Bravadin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Bravadin® (Bravadin®)

Composizione:

Principio attivo: ivabradina;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di ivabradina, corrispondenti a 5,39 mg di ivabradina cloridrato, oppure 7,5 mg di ivabradina, corrispondenti a 8,085 mg di ivabradina cloridrato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, maltodestrina, biossido di silicio colloidale anidro, idrossipropilmetilcellulosa;

Rivestimento filmogeno: idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), talco, propilenglicole, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

5 mg: compresse di colore rosa-arancio chiaro, di forma rettangolare, leggermente biconvesse, rivestite con film e con una linea di rottura su un lato;

7,5 mg: compresse di colore rosa-arancio chiaro, di forma rotonda, leggermente biconvesse, rivestite con film e con bordo smussato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti cardiologici. Altri agenti cardiologici.
Codice ATC C01E B17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'ivabradina è una sostanza che riduce la frequenza cardiaca (FC) agendo sul nodo del seno attraverso l'inibizione selettiva e specifica della corrente If, che regola la depolarizzazione diastolica spontanea nel nodo del seno, controllando così la FC. L'ivabradina agisce esclusivamente sul nodo del seno e non influenza la conduzione intra-atriale, atrioventricolare e intraventricolare, la contrattilità miocardica né la ripolarizzazione ventricolare.

L'ivabradina può inoltre interagire con la corrente Ih della retina, strutturalmente simile alla corrente If del nodo del seno cardiaco. Questo meccanismo spiega lo sviluppo di disturbi temporanei della percezione luminosa dovuti alla ridotta risposta della retina a stimoli luminosi intensi. In presenza di fattori scatenanti (cambi improvvisi di illuminazione), l'inibizione parziale della corrente Ih da parte dell'ivabradina può causare l'insorgenza improvvisa di fenomeni visivi nei pazienti. Tali fenomeni visivi (fosfeni) si manifestano come un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti farmacodinamici

La principale proprietà farmacodinamica dell'ivabradina è la riduzione selettiva e dose-dipendente della FC. L'analisi della riduzione della FC con dosi di ivabradina < 20 mg due volte al giorno ha mostrato una tendenza all'effetto plateau, riducendo il rischio di bradicardia grave < 40 battiti/min (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con l'uso delle dosi terapeutiche raccomandate (5–7,5 mg due volte al giorno), l'ivabradina riduce la FC di circa 10 battiti/min a riposo e sotto sforzo. Ciò riduce il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno del miocardio. L'ivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità miocardica (assenza di effetto inotropo negativo) né la ripolarizzazione ventricolare:

• negli studi elettrofisiologici clinici, l'ivabradina non ha influenzato la conduzione atrioventricolare o intraventricolare né l'intervallo QT corretto;
• nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] tra il 30 e il 45%) l'ivabradina non ha mostrato alcun effetto negativo sui valori di FEVS.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi è stata dimostrata l'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina.

Queste proprietà sono state confermate anche nei pazienti di età superiore a 65 anni. L'efficacia dell'ivabradina alle dosi di 5 e 7,5 mg due volte al giorno si è dimostrata costante in tutti gli studi per quanto riguarda i test sotto sforzo (durata totale dello sforzo, tempo all'insorgenza di angina limitante, tempo all'insorgenza dell'attacco anginoso, tempo alla depressione del segmento ST di 1 mm) ed è stata accompagnata da una riduzione di circa il 70% degli episodi di angina. Lo schema di somministrazione dell'ivabradina due volte al giorno garantisce un'azione efficace e stabile per 24 ore.

Negli studi in cui l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta ad atenololo 50 mg al giorno, è stata osservata un'efficacia additiva su tutti i parametri dei test sotto sforzo dopo 12 ore dall'assunzione.

Gli studi sull'efficacia hanno dimostrato che l'efficacia dell'ivabradina si mantiene pienamente per 3-4 mesi di trattamento. Durante questi studi non sono stati osservati casi di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) né effetti di rimbalzo dopo sospensione improvvisa della terapia. L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è correlata alla riduzione dose-dipendente della FC e alla significativa riduzione del doppio prodotto (DP), che riflette il fabbisogno miocardico di ossigeno a riposo e sotto sforzo (DP = FC × pressione arteriosa sistolica). L'effetto dell'ivabradina sulla pressione arteriosa (PA) e sulla resistenza vascolare periferica è minimo e clinicamente irrilevante.

Uno studio a lungo termine ha confermato l'effetto sostenuto dell'ivabradina sulla riduzione della FC e ha dimostrato l'assenza di effetti sul metabolismo di glucosio e lipidi.

Sono state confermate l'efficacia antiischemica e antianginosa e la sicurezza dell'ivabradina nei pazienti con diabete mellito.

In un ampio studio sulla morbilità e mortalità di pazienti con cardiopatia ischemica e disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS < 40%), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia di base ottimale (86,9% dei pazienti assumevano beta-bloccanti). Il criterio principale di efficacia (endpoint primario combinato) è stato il numero totale di eventi di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazioni per infarto miocardico e ospedalizzazioni per insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco (SC). Lo studio non ha mostrato una differenza statisticamente significativa nella riduzione dell'endpoint primario combinato tra i gruppi ivabradina e placebo.

In un altro ampio studio sulla morbilità e mortalità di pazienti con cardiopatia ischemica senza segni clinici di scompenso cardiaco (FEVS > 40%), l'ivabradina è stata somministrata in aggiunta alla terapia di base ottimale. In questo studio è stato utilizzato uno schema terapeutico con dosi superiori a quelle approvate (dose iniziale: 7,5 mg due volte al giorno [5 mg due volte al giorno per pazienti di età ≥ 75 anni], con titolazione fino a 10 mg due volte al giorno). L'endpoint primario combinato comprendeva il numero totale di eventi di mortalità cardiovascolare o infarto miocardico non fatale. Lo studio non ha evidenziato differenze nella frequenza dell'endpoint primario combinato tra il gruppo ivabradina e il gruppo placebo. La bradicardia è stata osservata nel 17,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina (2,1% nel gruppo placebo). Durante lo studio, il 7,1% dei pazienti ha assunto verapamil, diltiazem o inibitori del CYP3A4 di potenza elevata.

È stato osservato un lieve aumento statisticamente significativo della frequenza dell'endpoint primario combinato in una sottogruppo predefinito di pazienti con angina di classe II o superiore secondo la classificazione della Canadian Cardiovascular Society (CCS) (3,4% all'anno contro 2,9%); tuttavia, in un sottogruppo della popolazione generale con angina di classe CCS ≥ I non è stato osservato alcun effetto. L'uso di dosi superiori a quelle approvate nello studio spiega parzialmente i risultati ottenuti.

Uno studio sulla morbilità e mortalità ha coinvolto pazienti con scompenso cardiaco cronico sistolico di classe funzionale II–IV [secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA)], con durata ≥ 4 settimane, disfunzione del ventricolo sinistro (FEVS ≤ 35%) e FC ≥ 70 battiti/min a riposo.

I pazienti assumevano terapia standard, compresi beta-bloccanti (89%), inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e/o antagonisti dell'angiotensina II (91%), diuretici (83%) e antagonisti dell'aldosterone (60%). Nel gruppo ivabradina, il 67% dei pazienti assumeva il farmaco alla dose di 7,5 mg due volte al giorno. Il trattamento con ivabradina è stato associato a una riduzione media della FC di 15 battiti/min rispetto al valore iniziale di 80 battiti/min.

Questo studio ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di mortalità cardiovascolare e di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco già nei primi 3 mesi di terapia.

La riduzione del rischio di mortalità è stata osservata indipendentemente dal sesso, dalla classe NYHA, dall'eziologia ischemica o non ischemica dello scompenso cardiaco e dalla presenza di comorbilità (diabete mellito o ipertensione arteriosa) nella storia clinica del paziente.

Lo studio ha dimostrato una riduzione significativa del rischio di mortalità nell'intera popolazione di pazienti trattati con beta-bloccanti. In un sottogruppo di pazienti con FC ≥ 75 battiti/min che assumevano beta-bloccanti alle dosi raccomandate, non è stato osservato un effetto statisticamente significativo sull'endpoint primario combinato né su altri endpoint secondari, inclusi ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco o esito fatale per scompenso cardiaco.

Il 28% dei pazienti del gruppo ivabradina ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della classe funzionale (secondo la classificazione NYHA) rispetto al 24% nel gruppo placebo.

Studi oftalmologici controllati sul sistema fotoricettoriale e sulle vie visive (elettroretinogramma, campi visivi statici e dinamici, percezione del colore e attività visiva) effettuati su 97 pazienti trattati con ivabradina per angina cronica stabile per 3 anni non hanno evidenziato alcuna tossicità dell'ivabradina sulla retina.

Farmacocinetica.

In condizioni fisiologiche, l'ivabradina si libera rapidamente ed è altamente solubile in acqua (> 10 mg/ml). L'ivabradina è l'enantiomero S, che non mostra biotrasformazione in vivo. Il principale metabolita attivo dell'ivabradina è il derivato N-desmetilato.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, l'ivabradina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. Quando assunta a digiuno, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta in circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta dell'ivabradina è di circa il 40%, a causa dell'effetto di primo passaggio intestinale ed epatico. L'assunzione del farmaco contemporaneamente al cibo ritarda l'assorbimento di circa 1 ora e aumenta la concentrazione plasmatica del 20–30%. Per evitare fluttuazioni della concentrazione plasmatica di ivabradina, si raccomanda di assumerla durante i pasti (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Distribuzione

Circa il 70% dell'ivabradina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 l. Con l'uso prolungato della dose iniziale raccomandata di 5 mg due volte al giorno, la Cmax nel plasma è di circa 22 ng/ml (CV = 29%). La concentrazione media nel plasma allo stato stazionario è di 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotrasformazione

L'ivabradina è ampiamente metabolizzata nel fegato e nell'intestino attraverso l'ossidazione mediata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo dell'ivabradina è il suo derivato N-desmetilato (S18982), la cui concentrazione è pari al 40% di quella dell'ivabradina cloridrato. Il principale metabolita attivo è a sua volta metabolizzato dal citocromo CYP3A4. L'ivabradina ha una bassa affinità per CYP3A4, non lo attiva né lo inibisce e quindi probabilmente non altera il metabolismo o la concentrazione plasmatica di CYP3A4. Tuttavia, inibitori e induttori del CYP3A4 possono influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica di ivabradina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Eliminazione

Il periodo di emivita principale dell'ivabradina è di 2 ore (70−75% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo [AUC]), mentre l'emivita efficace è di 11 ore. L'clearance totale dell'ivabradina è di 400 ml/min e il clearance renale è di 70 ml/min. L'escrezione dei metaboliti avviene in misura uguale attraverso urina e feci. Circa il 4% della sostanza attiva viene escreto inalterato nelle urine.

Linearità/non linearità

La cinetica dell'ivabradina nelle dosi da 0,5 a 24 mg è lineare.

Gruppi speciali di pazienti

• Pazienti anziani (65–75 anni): i parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) in questa fascia d'età non differiscono da quelli della popolazione generale (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).
• Insufficienza renale: l'effetto dell'insufficienza renale (clearance della creatinina 15–60 ml/min) sulla farmacocinetica dell'ivabradina è minimo, considerando la ridotta quota di clearance renale (circa il 20%) rispetto al clearance totale dell'ivabradina e del suo principale metabolita S18982 (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).
• Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤ 7), l'AUC non legata dell'ivabradina e del suo principale metabolita attivo era del 20% superiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. I dati sulla farmacocinetica dell'ivabradina nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono limitati; non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità e posologia di somministrazione»).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

L'analisi del rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica ha dimostrato una relazione lineare tra la riduzione della FC e l'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina e del suo metabolita attivo con dosi di 15–20 mg due volte al giorno. Con dosi superiori, la riduzione della FC diventa sproporzionata rispetto alla concentrazione plasmatica di ivabradina e tende a raggiungere un plateau. Un'elevata concentrazione plasmatica di ivabradina può verificarsi quando l'ivabradina viene somministrata in combinazione con inibitori forti del CYP3A4, il che può portare a una riduzione significativa della FC; tuttavia, il rischio si riduce con l'uso di inibitori del CYP3A4 di intensità moderata (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile.

L'ivabradina è indicata per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile in pazienti adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 battiti al minuto (bpm).

Il medicinale deve essere prescritto:

• a pazienti con controindicazioni o limitazioni all'uso di beta-bloccanti;
• in associazione ai beta-bloccanti, nei pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la dose ottimale di beta-bloccanti.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

L'ivabradina è indicata nell'insufficienza cardiaca cronica di classe II-IV (secondo la classificazione NYHA) con disfunzione sistolica, in pazienti adulti con ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 75 bpm, in associazione alla terapia standard, compresi i beta-bloccanti, oppure in caso di controindicazione o scarsa tollerabilità ai beta-bloccanti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima dell'inizio del trattamento.
• Shock cardiogeno.
• Infarto miocardico acuto.
• Grave ipotensione arteriosa (PA < 90/50 mmHg).
• Grave insufficienza epatica.
• Sindrome del nodo del seno.
• Blocco sino-atriale.
• Insufficienza cardiaca instabile o acuta.
• Presenza di pacemaker (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente dal pacemaker).
• Angina instabile.
• Blocco AV di III grado.
• Combinazione con inibitori forti del CYP3A4: antifungini derivati dell'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con verapamil o diltiazem, appartenenti agli inibitori moderati del CYP3A4 con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza, periodo di allattamento. È controindicato anche nelle donne in età fertile che non adottano adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Combinazioni non raccomandate

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

• Cardiovascolari: chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone.
• Non cardiovascolari: pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina per via endovenosa.

Si deve evitare l'uso concomitante di ivabradina con farmaci cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT, poiché la riduzione della frequenza cardiaca può accentuare la prolungazione dell'intervallo QT. In caso di necessità di tale combinazione, è necessario un attento monitoraggio della funzione cardiaca (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Combinazioni che richiedono cautela nell'uso

Diuretici (tiazidici e diuretici dell'ansa)

L'ipokaliemia aumenta il rischio di aritmie. L'ivabradina può indurre bradicardia, che in presenza di ipokaliemia può provocare aritmie gravi, specialmente nei pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT, sia congenita che indotta da farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

L'ivabradina è metabolizzata esclusivamente dal citocromo CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo enzima. È stato dimostrato che l'ivabradina non influenza il metabolismo e la concentrazione plasmatica di altri substrati del CYP3A4 (deboli, moderati e forti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l'ivabradina, con effetti clinicamente rilevanti sul suo metabolismo e farmacocinetica. Studi sull'interazione tra farmaci hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori del CYP3A4 la riducono. L'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina aumenta il rischio di bradicardia eccessiva (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Combinazioni controindicate

Inibitori forti del CYP3A4

È controindicato l'uso concomitante di ivabradina con inibitori forti del CYP3A4 come antifungini derivati dell'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Tali inibitori forti del CYP3A4, come il ketoconazolo (200 mg al giorno) e la josamicina (1 g due volte al giorno), aumentano la concentrazione media plasmatica di ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori moderati del CYP3A4

Studi specifici in pazienti hanno dimostrato che la combinazione di ivabradina con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem e verapamil, determina un aumento della concentrazione di ivabradina (da 2 a 3 volte per l'AUC) e una riduzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L'uso concomitante di ivabradina con questi medicinali è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate

L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e ivabradina raddoppia la concentrazione plasmatica di quest'ultima. Pertanto, si deve evitare il consumo di succo di pompelmo.

Combinazioni che richiedono cautela nell'uso

Inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo)
L'associazione di ivabradina con altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo) può essere iniziata con una dose di 2,5 mg due volte al giorno, se la frequenza cardiaca a riposo è > 70 bpm. È necessario monitorare la frequenza cardiaca.

Induttori del CYP3A4

• Induttori del CYP3A4 (rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum])

L'uso concomitante di questi medicinali con ivabradina può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di quest'ultima e a una diminuzione della sua efficacia, con conseguente necessità di aggiustamento della dose di ivabradina. L'associazione di ivabradina (10 mg due volte al giorno) con erba di San Giovanni riduce la concentrazione di ivabradina della metà. Pertanto, si deve evitare l'uso di erba di San Giovanni durante il trattamento con ivabradina.

Altre combinazioni

È stato riportato l'assenza di effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica e farmacodinamica di ivabradina da parte di medicinali come: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (simvastatina), bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. È stato dimostrato che ivabradina non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica della digossina e warfarin, né sulla farmacodinamica dell'acido acetilsalicilico.

È stata confermata la possibilità di utilizzare ivabradina in associazione con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II, beta-bloccanti, diuretici, antagonisti dell'aldosterone, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, acido acetilsalicilico e altri agenti antitrombotici.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Avvertenze particolari

Insufficiente effetto benefico sui risultati clinici della malattia nei pazienti con angina cronica stabile sintomatica

L'ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile, poiché la terapia con ivabradina non ha dimostrato di ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari, come infarto miocardico o esito fatale per complicanze cardiovascolari (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Misurazione della frequenza cardiaca (FC)

Considerando la possibile variabilità della FC, è necessario misurare la FC a riposo prima dell'inizio del trattamento e, se necessario, effettuare misurazioni seriali della FC, ECG o monitoraggio ambulatoriale continuo durante la titolazione della dose di ivabradina. Ciò vale anche per i pazienti con FC bassa, specialmente se la FC scende al di sotto di 50 battiti/min, o dopo una riduzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Aritmie

L'ivabradina non deve essere prescritta per la prevenzione e il trattamento delle aritmie. Se durante la terapia con ivabradina insorge una tachiaritmia (ventricolare o sopraventricolare), la somministrazione di ivabradina non è più appropriata. Per questo motivo, l'ivabradina non è raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale e altre forme di aritmie che influenzano la funzione del nodo del seno.

Nei pazienti che assumono ivabradina aumenta il rischio di sviluppare fibrillazione atriale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La fibrillazione atriale si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o antiaritmici di classe I ad alto potere. Durante il trattamento con ivabradina si raccomanda un monitoraggio clinico regolare dei pazienti al fine di diagnosticare tempestivamente l'insorgenza di aritmia fibrillatoria (parossistica o persistente), con esecuzione di ECG se clinicamente indicato (peggioramento dei sintomi anginosi, palpitazioni, polso irregolare). I pazienti devono essere informati sui sintomi della fibrillazione atriale e sull'importanza di informare il proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi. Se durante il trattamento insorge fibrillazione atriale, si deve attentamente valutare la convenienza di continuare la terapia con ivabradina, considerando il rapporto rischio/beneficio.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC), alterazioni della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistra del fascio di His, blocco di branca destra del fascio di His) e desincronizzazione ventricolare devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con blocco AV di secondo grado

L'ivabradina non è raccomandata in questi pazienti.

Pazienti con FC bassa

L'ivabradina non deve essere prescritta ai pazienti la cui FC a riposo prima dell'inizio del trattamento è inferiore a 70 battiti/min (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se durante la terapia la FC a riposo scende al di sotto di 50 battiti/min o se il paziente sviluppa sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere gradualmente ridotta o la somministrazione del farmaco deve essere interrotta se la FC rimane inferiore a 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Associazione con bloccanti dei canali del calcio

L'associazione di ivabradina con bloccanti dei canali del calcio che riducono la FC, come verapamil o diltiazem, è controindicata (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non sono stati riportati casi di pericolo nell'uso concomitante di ivabradina con nitrati a breve e lunga durata d'azione o con bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (amlodipina). L'efficacia aggiuntiva dell'ivabradina in associazione con bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici non è stata studiata (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Insufficienza cardiaca cronica

Nella decisione di iniziare la terapia con ivabradina nell'insufficienza cardiaca, è necessario valutare lo stato del paziente. Il trattamento è possibile solo se l'insufficienza cardiaca è stabile. L'ivabradina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale IV (secondo la classificazione NYHA) a causa della limitata disponibilità di dati in questo gruppo di pazienti.

Ictus

L'ivabradina non è raccomandata per la somministrazione immediata dopo un ictus, poiché studi su questo gruppo di pazienti non sono stati condotti.

Effetto sugli organi della vista

Esistono dati che indicano che l'ivabradina può influenzare la funzione della retina. Non ci sono evidenze di tossicità retinica con l'uso prolungato di ivabradina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). In caso di comparsa di qualsiasi disturbo visivo imprevisto, il trattamento deve essere interrotto. L'ivabradina deve essere prescritta con cautela nei pazienti con retinite pigmentosa.

Pazienti con ipotensione arteriosa

A causa della mancanza di dati sufficienti sull'uso di ivabradina nei pazienti con ipotensione arteriosa di grado lieve e moderato, il farmaco deve essere usato con cautela in questi pazienti. L'ivabradina è controindicata nei pazienti con ipotensione arteriosa grave (PA < 90/50 mmHg) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fibrillazione atriale - cardioversione aritmica

Non ci sono evidenze di rischio di bradicardia grave nel caso di ripristino del ritmo sinusale durante cardioversione farmacologica in pazienti trattati con ivabradina. Tuttavia, a causa della mancanza di dati sufficienti, si raccomanda di effettuare la cardioversione DC (non di emergenza) non prima di 24 ore dopo l'ultima dose di ivabradina.

Pazienti con sindrome del QT lungo congenito o che assumono farmaci che allungano l'intervallo QT

In questi pazienti l'uso di ivabradina deve essere evitato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'uso di ivabradina è necessario in questi pazienti, si raccomanda un attento monitoraggio cardiologico. La riduzione della FC indotta da ivabradina può accentuare l'allungamento dell'intervallo QT, associato al rischio di aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Pazienti con ipertensione arteriosa che richiedono modifiche terapeutiche

Nei pazienti che assumevano ivabradina si sono verificati più episodi di aumento della PA (7,1%) rispetto ai pazienti che assumevano placebo (6,1%). Tali episodi si sono verificati più spesso poco dopo modifiche nella terapia per ipertensione arteriosa, sono stati temporanei e non hanno influenzato l'effetto terapeutico di ivabradina. Quando si introducono modifiche nella terapia di pazienti con ICC durante il trattamento con ivabradina, la PA deve essere controllata a intervalli regolari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con galattosemia congenita, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

< u>Gravidanza

I dati sull'uso di ivabradina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un effetto tossico dell'ivabradina sulla riproduzione, nonché effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Pertanto, l'uso di ivabradina durante la gravidanza è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Allattamento

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'ivabradina penetra nel latte materno. Pertanto, l'uso di ivabradina durante l'allattamento è controindicato.

Alle donne che necessitano di trattamento con ivabradina deve essere consigliato di interrompere l'allattamento e di scegliere un'altra modalità di alimentazione del bambino.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dell'ivabradina sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Uno studio specifico condotto su volontari sani per valutare l'eventuale effetto di ivabradina sulla capacità di guidare non ha evidenziato alterazioni. Tuttavia, nell'esperienza post-marketing sono stati riportati casi di alterazione della capacità di guida dovuti all'insorgenza di fenomeni visivi. L'uso di ivabradina può causare l'insorgenza temporanea di fenomeni visivi, prevalentemente sotto forma di fosfeni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibile comparsa di tali fenomeni luminosi durante la guida di automezzi o il lavoro con macchinari in situazioni in cui possono verificarsi bruschi cambiamenti di intensità luminosa, specialmente durante la guida notturna.

L'ivabradina non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale Bravadin® è indicato per gli adulti.

Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno: al mattino e alla sera, durante i pasti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

La compressa di Bravadin® 5 mg può essere divisa in dosi uguali.

La compressa di Bravadin® 7,5 mg non deve essere frazionata.

Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile

La decisione di iniziare il trattamento o di titolare il dosaggio deve essere presa sulla base dei risultati di misurazioni seriali della frequenza cardiaca (FC), dell’ECG o del monitoraggio ambulatoriale continuo.

Nei pazienti di età inferiore a 75 anni, la dose iniziale di ivabradina non deve superare i 5 mg due volte al giorno. Se nei pazienti trattati con ivabradina 2,5 mg o 5 mg due volte al giorno i sintomi di cardiopatia coronarica stabile persistono dopo 3-4 settimane di terapia, la dose di ivabradina può essere aumentata, a condizione che la dose iniziale sia stata ben tollerata e che la frequenza cardiaca a riposo rimanga > 60 battiti/min. La dose di mantenimento non deve superare i 7,5 mg due volte al giorno.

Se entro 3 mesi dall’inizio del trattamento non si osserva una riduzione dei sintomi della cardiopatia coronarica, l’assunzione di ivabradina deve essere interrotta.

Inoltre, si deve considerare l’opportunità di proseguire la terapia se la risposta al trattamento sintomatico è scarsa e non si verifica una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50 battiti/min a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere ridotta gradualmente, prevedendo anche l’uso della dose minima di 2,5 mg due volte al giorno (½ compressa di Bravadin® 5 mg due volte al giorno). Dopo la riduzione della dose, la frequenza cardiaca deve essere monitorata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica

L’inizio del trattamento può essere effettuato solo in pazienti con insufficienza cardiaca stabile, sotto prescrizione di un medico esperto nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale raccomandata di ivabradina è di 5 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno se, durante il trattamento con ivabradina, la frequenza cardiaca a riposo rimane > 60 battiti/min; oppure la dose deve essere ridotta a 2,5 mg due volte al giorno (½ compressa di Bravadin® 5 mg due volte al giorno) se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa). Se la frequenza cardiaca si mantiene nell’intervallo 50-60 battiti/min, la dose di ivabradina di 5 mg due volte al giorno deve rimanere invariata.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende < 50 battiti/min a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia durante l’assunzione di ivabradina 7,5 mg o 5 mg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose immediatamente inferiore. Se la frequenza cardiaca a riposo rimane costantemente > 60 battiti/min, nei pazienti che assumono ivabradina 2,5 mg o 5 mg due volte al giorno si deve considerare un aumento graduale della dose alla dose successiva più alta.

Il trattamento deve essere interrotto se durante la terapia la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato con una dose iniziale più bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioè ½ compressa di Bravadin® 5 mg due volte al giorno). Se necessario, per ulteriormente ridurre la frequenza cardiaca, la dose può essere aumentata gradualmente.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con clearance della creatinina > 15 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). A causa della mancanza di dati sufficienti, ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione e del possibile aumento significativo della concentrazione plasmatica del farmaco (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di ivabradina nei bambini (< 18 anni) non sono state stabilite.

I dati relativi al trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica, descritti nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio. Non sono disponibili dati riguardo al trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica cronica stabile.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio di ivabradina può causare bradicardia grave e prolungata (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Le forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in strutture specializzate. In caso di bradicardia con alterazioni emodinamiche, si raccomanda l’uso di farmaci beta-stimolanti per via endovenosa, come l’isoprenalina. In casi estremamente gravi, si può prendere in considerazione l’uso temporaneo di un pacemaker elettrico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni dell'ivabradina sono i fenomeni visivi (fosfeni) (14,5%) e la bradicardia (3,3%): entrambi sono dipendenti dalla dose e correlati al meccanismo d'azione farmacologico del principio attivo.

Durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi gli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati secondo la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base delle informazioni disponibili).

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico. Non comune: eosinofilia.

Dal punto di vista del metabolismo e nutrizione. Non comune: aumento dei livelli di acido urico nel plasma.

Disturbi del sistema nervoso. Comune: cefalea, generalmente durante il primo mese di trattamento; vertigini, probabilmente correlate alla bradicardia. Non comune*: perdita di coscienza, probabilmente correlata alla bradicardia.

Disturbi della vista. Molto comune: fenomeni visivi (fosfeni). Comune: visione offuscata. Non comune*: diplopia, disturbi visivi.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini.

Disturbi cardiaci. Comune: bradicardia; blocco atrioventricolare di I grado (all’ECG: prolungamento dell’intervallo PQ); extrasistolia ventricolare; fibrillazione atriale. Non comune: palpitazioni, extrasistolia sopraventricolare. Molto raro: blocco atrioventricolare di II e III grado; sindrome da insufficienza del nodo del seno.

Dal punto di vista vascolare. Comune: pressione arteriosa non controllata. Non comune*: ipotensione arteriosa, probabilmente correlata alla bradicardia.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio, torace e mediastino. Non comune: dispnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale. Non comune: nausea, stitichezza, diarrea, dolore addominale*.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune*: angioedema; eruzioni cutanee. Raro*: eritema, prurito, orticaria.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: crampi muscolari.

Disturbi renali e urinari. Non comune: aumento dei livelli di creatinina nel plasma.

Disturbi generali. Non comune*: astenia, probabilmente correlata alla bradicardia; affaticamento, probabilmente correlato alla bradicardia. Raro*: malessere, probabilmente correlato alla bradicardia.

Esami diagnostici. Non comune: prolungamento dell’intervallo QT all’ECG.

*La frequenza degli effetti indesiderati riportati attraverso segnalazioni spontanee è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

I fenomeni visivi (fosfeni) si sono manifestati nel 14,5% dei pazienti come un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo. Di solito, la loro comparsa è determinata da un brusco cambiamento nell’intensità della luce. I fosfeni sono stati descritti anche come aloni, decomposizione dell’immagine (effetti stroboscopici e caleidoscopici), lampi luminosi colorati o immagini multiple (persistenza retinica). I fosfeni si verificano principalmente nei primi due mesi di trattamento e possono ripresentarsi successivamente. Nella maggior parte dei casi sono stati riportati come di intensità lieve o moderata. Tutti i fosfeni sono scomparsi durante il trattamento o dopo la sua interruzione, nella maggioranza dei casi (77,5%) durante la terapia. Meno dell’1% dei pazienti ha richiesto modifiche alle proprie attività abituali o l’interruzione del trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia si è verificata nel 3,3% dei pazienti, in particolare nei primi 2-3 mesi dall’inizio del trattamento. Una forma grave di bradicardia con frequenza cardiaca ≤ 40 bpm si è verificata nello 0,5% dei pazienti.

La fibrillazione atriale si è verificata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% dei pazienti del gruppo placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

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Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 2, 4 o 6 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo e sede del produttore.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.