INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento bioferon (bioferon)

Composición:

Principio activo: interferón alfa-2b;

1 frasco contiene interferón alfa-2b recombinante humano 3 millones de UI o 5 millones de UI;

Excipientes: glicina, albúmina humana, fosfato de sodio monobásico anhidro, fosfato de sodio dibásico dodecahidrato.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo de color blanco o casi blanco, homogéneo y compacto.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunestimulantes. Interferones. Interferón alfa-2b.

Código ATC L03A B05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El interferón alfa-2b recombinante humano pertenece al grupo de proteínas endógenas de bajo peso molecular que poseen propiedades antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. El principio activo del medicamento Bioferon, el interferón alfa-2b recombinante humano, es una proteína altamente purificada compuesta por 165 aminoácidos con un peso molecular de 19000 daltons. El medicamento se obtiene a partir de un clon de E. coli mediante hibridación plasmídica con el gen de leucocitos humanos que codifica la síntesis del interferón.

La acción antiviral del medicamento se debe a la interacción con receptores membranosos específicos, inducción de la síntesis de ARNm y, finalmente, a la síntesis de proteínas que interfieren con la reproducción normal del virus o su liberación. La actividad inmunomoduladora del medicamento está relacionada con la activación del fagocitosis, lo que estimula la formación de anticuerpos y linfocinas. El medicamento también ejerce un efecto antiproliferativo sobre las células de tumores malignos.

Farmacocinética.

Absorción: al administrarse directamente en la zona patológica, la concentración de interferón en el plasma sanguíneo suele ser inferior al nivel de detección, aunque incluso con este método de administración, ocasionalmente se observan efectos sistémicos. Tras la administración intramuscular o subcutánea, más del 80 % de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica.

Biotransformación: la biotransformación completa se produce en los riñones. El interferón alfa es filtrado en los glomérulos y sometido a una rápida degradación proteolítica durante la reabsorción en los túbulos renales.

El tiempo de semivida es de 2–3 horas tras la administración intramuscular o subcutánea. Con administración intramuscular diaria, puede producirse acumulación (cumulación).

El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es de 3–12 horas tras una administración única intramuscular o subcutánea.

La eliminación se produce principalmente por vía renal; los metabolitos son prácticamente reabsorbidos en su totalidad en los túbulos renales. Solo una cantidad insignificante del interferón alfa administrado permanece en la circulación sistémica sin cambios.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hepatitis B crónica

Tratamiento de pacientes adultos y niños a partir de 1 año de edad con hepatitis B crónica asociada con replicación del virus de la hepatitis B (presencia de ADN del virus de la hepatitis B (HBV-DNA) y antígeno del virus de la hepatitis B (HBeAg), niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y evidencia histológica de inflamación hepática activa y/o fibrosis).

Hepatitis C crónica

En adultos: forma compensada de hepatitis C crónica en pacientes con aumento de la actividad de las transaminasas séricas y presencia de ARN del virus de la hepatitis C (HCV) o anticuerpos contra HCV en suero.

Habitualmente, para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes con enfermedad compensada que no hayan recibido previamente tratamiento con interferón alfa, debe administrarse Bioferón en combinación con ribavirina.

En niños: Bioferón en combinación con ribavirina está indicado para el tratamiento de niños a partir de 3 años con hepatitis C crónica siempre que la afectación hepática sea de carácter compensado, no se haya realizado previamente este tipo de terapia y se detecte ARN del HCV en suero. La decisión sobre el uso de esta terapia debe tomarse individualmente, considerando signos de progresión de la enfermedad, manifestada como inflamación hepática y fibrosis, así como factores pronósticos de respuesta al tratamiento, el genotipo del HCV y la carga viral.

Leucemia de células peludas

Leucemia de células peludas en pacientes a partir de 18 años, con o sin esplenectomía previa.

Leucemia mieloide crónica

Monoterapia: leucemia mieloide crónica en pacientes adultos con cromosoma Filadelfia o translocación bcr/abl.

Terapia combinada: la administración de Bioferón en combinación con citarabina (Ara-C) durante los primeros 12 meses conduce a un aumento significativo en la frecuencia de respuestas citogenéticas importantes y mejora sustancialmente la supervivencia a los tres años en comparación con la monoterapia con interferón alfa-2b.

Mieloma múltiple

Como agente de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple tras alcanzar una remisión objetiva (reducción del contenido de proteína de mieloma en más del 50 %) tras la quimioterapia de inducción.

Linfoma folicular

Linfoma folicular en pacientes a partir de 18 años con alta carga tumoral, como agente adyuvante en la quimioterapia combinada de inducción (por ejemplo, según el esquema CHOP).

Se entiende por alta carga tumoral la presencia en el paciente de al menos uno de los siguientes signos: masa tumoral masiva (mayor de 7 cm); afectación de al menos tres ganglios linfáticos (cada uno mayor de 3 cm); presencia de síntomas sistémicos (pérdida de peso superior al 10 %, fiebre superior a 38 °C durante más de 8 días, sudoración nocturna excesiva); esplenomegalia (borde del bazo por debajo del ombligo); compresión de órganos vitales; afectación de la región orbitaria o epidural; presencia de derrame seroso; leucemización del proceso.

Tumores carcinoides

Tumores carcinoides con metástasis en ganglios linfáticos o hígado y «síndrome carcinoides».

Melanoma maligno

Melanoma maligno en pacientes a partir de 18 años con alto riesgo de recidiva sistémica (dentro de los 56 días posteriores a la cirugía), es decir, con afectación primaria o recidivante de los ganglios linfáticos, como agente de terapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico.

Condilomas acuminados

Condilomas acuminados que afectan la superficie externa de los órganos genitales y la región perianal, en pacientes a partir de 18 años.

Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA en pacientes a partir de 18 años. La probabilidad de respuesta al tratamiento con Bioferón aumenta en pacientes sin síntomas sistémicos, con linfadenopatía limitada y sistema inmunitario relativamente intacto, considerando el recuento total de células CD4.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad individual al medicamento o a cualquiera de sus componentes indicados en la sección «Composición»;
• antecedentes de enfermedad cardíaca, como insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, infarto de miocardio reciente o arritmias graves;
• alteraciones graves de la función renal o hepática, incluyendo aquellas provocadas por metástasis tumoral;
• epilepsia y/o trastornos del sistema nervioso central (SNC), véase la sección «Precauciones de uso»;
• hepatitis crónica con cirrosis descompensada;
• hepatitis crónica en pacientes que reciben o han recibido recientemente inmunosupresores (excepto un curso corto de corticosteroides);
• hepatitis autoinmune o enfermedades autoinmunes en antecedentes; el medicamento está contraindicado en receptores de trasplantes que reciben inmunosupresores;
• enfermedad de la glándula tiroides, excepto cuando su función esté controlada mediante métodos convencionales;
• combinación de Bioferón con telbivudina;
• enfermedades psiquiátricas graves en antecedentes, especialmente depresión severa, ideas suicidas o intentos de suicidio.

No debe administrarse la terapia combinada interferón alfa-2b/ribavirina:

• cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 50 ml/min;
• a mujeres embarazadas ni a hombres cuyas parejas estén embarazadas, en caso de hepatitis autoinmune.

Debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad de la ribavirina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Durante el tratamiento con Bioferón, debe tenerse precaución al administrar analgésicos narcóticos, hipnóticos o sedantes. La interacción entre Bioferón y otros medicamentos no ha sido completamente evaluada. Asimismo, debe tenerse precaución al usar Bioferón en combinación con agentes mielosupresores.

Los interferones pueden afectar los procesos del metabolismo oxidativo, lo cual debe tenerse en cuenta al administrar simultáneamente Bioferón con medicamentos que se metabolizan por esta vía (por ejemplo, derivados de xantina: teofilina y aminofilina). Si es necesario combinar estos tratamientos con xantinas, debe monitorizarse la concentración sérica de teofilina para poder ajustar la dosis si fuera necesario.

En pacientes que recibieron interferón alfa, se han observado raramente infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, a veces con desenlace fatal. La etiología es desconocida, pero los efectos adversos han sido más frecuentes en pacientes que recibieron simultáneamente interferón alfa y Sho-saiko-to (un preparado chino a base de plantas). La administración de Bioferón junto con otros agentes quimioterapéuticos puede aumentar el riesgo de toxicidad. Debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad de la ribavirina cuando Bioferón se administre en combinación con ribavirina. Los ensayos clínicos que investigan la combinación de telbivudina con interferón alfa-2a pegilado indican que esta combinación se asocia con un mayor riesgo de neuropatía periférica. El mecanismo no es conocido. Además, dado que la seguridad y eficacia de esta combinación para el tratamiento de la hepatitis B crónica no han sido establecidas, el uso de Bioferón en combinación con telbivudina está contraindicado.

Información adicional sobre la administración simultánea de interferón alfa-2b y ribavirina se encuentra en el prospecto de la ribavirina.

Características de uso.

El interferón alfa-2b puede provocar o agravar enfermedades neuropsiquiátricas, autoinmunes, isquémicas e infecciosas, que en algunos casos pueden poner en peligro la vida del paciente. Por ello, durante la terapia con interferón es necesario un seguimiento clínico y de laboratorio cuidadoso del paciente. En caso de estados graves o progresión de la sintomatología, debe suspenderse el uso del medicamento. En muchos casos, aunque no siempre, los síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

La administración de interferón alfa-2b puede provocar supresión de la hematopoyesis en la médula ósea y citopenia grave, y rara vez puede desarrollarse anemia aplásica. Por ello, antes de iniciar y durante la terapia, se recomienda realizar análisis del contenido de elementos formados en la sangre. Debe suspenderse el uso del medicamento si el recuento de neutrófilos es inferior a 0,5 × 10⁹/l o si el recuento de plaquetas es inferior a 25 × 10⁹/l.

Efectos adversos del sistema nervioso central (SNC)

La administración de interferón alfa-2b puede provocar complicaciones graves del sistema nervioso central, incluyendo estados depresivos y suicidas. Estos efectos pueden persistir tras la finalización del tratamiento, principalmente durante un período de observación de 6 meses. En niños que recibieron interferón alfa-2b en combinación con ribavirina, estas complicaciones fueron más frecuentes que en adultos (incluso durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento). Al igual que en adultos, en niños se observaron otros efectos adversos psíquicos (depresión, labilidad emocional y somnolencia), así como otras reacciones del sistema nervioso central, incluyendo comportamiento agresivo (a menudo dirigido hacia otras personas), trastornos bipolares, manía, confusión mental y cambios en el estado psíquico. Es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar oportunamente estos efectos adversos. Ante la aparición de tales síntomas, debe evaluarse su gravedad y la necesidad de tratamiento específico. Si empeora la sintomatología psíquica o se detectan signos suicidas, debe suspenderse el uso del medicamento y administrarse tratamiento psiquiátrico adecuado.

Uso del medicamento en pacientes con enfermedades psíquicas o antecedentes de trastornos mentales

Si el tratamiento con interferón alfa-2b se considera necesario en pacientes adultos con enfermedades psíquicas o antecedentes de las mismas, debe realizarse una observación cuidadosa para detectar cualquier síntoma de trastornos mentales. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar su posible gravedad y evaluar la necesidad de tratamiento adecuado (véase la sección «Contraindicaciones»). El uso de interferón alfa-2b está contraindicado en niños con enfermedades psíquicas graves o antecedentes de las mismas.

Pacientes con dependencia de sustancias

Durante el tratamiento con interferón alfa en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C que abusan de alcohol, cannabis, etc., aumenta el riesgo de desarrollar trastornos psíquicos o empeorar condiciones preexistentes. Si un paciente con estas características requiere tratamiento con interferón alfa-2b, debe considerarse un enfoque multidisciplinario, incluyendo la consulta con un especialista en salud mental o un toxicólogo, para evaluar el estado del paciente, su tratamiento y seguimiento posterior. El paciente debe ser vigilado estrictamente tanto durante como después del tratamiento.

Uso del medicamento en pacientes con hepatitis C y B crónicas

El interferón alfa-2b no debe usarse en enfermedades hepáticas descompensadas, hepatitis autoinmune o antecedentes de enfermedades autoinmunes. No debe administrarse a pacientes que reciben terapia inmunosupresora tras un trasplante. Existen datos que indican que el uso de interferón alfa-2b puede empeorar el curso de las enfermedades hepáticas, provocar ictericia, encefalopatía hepática, insuficiencia hepática y tener consecuencias fatales. Debe suspenderse el uso del medicamento ante signos de insuficiencia hepática.

En pacientes con hepatitis B crónica y alteraciones en los procesos sintéticos hepáticos, existe un mayor riesgo de desarrollar estados clínicamente descompensados. En estos pacientes, debe vigilarse el aumento de la actividad de la ALT sérica, así como controlar el tiempo de protrombina, la fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina. Al prescribir interferón a estos pacientes, debe evaluarse el riesgo potencial y compararse con el beneficio potencial para cada individuo. La terapia combinada con interferón alfa-2b y ribavirina está contraindicada en casos graves de disfunción renal debido al posible desarrollo de anemia hemolítica, y en casos de alteraciones moderadas se requiere un seguimiento cuidadoso.

Niños: crecimiento y desarrollo (hepatitis C crónica)

Durante el curso de tratamiento con interferón (estándar y pegilado) o terapia combinada con ribavirina de hasta 48 semanas en pacientes de 3 a 17 años, fue común la pérdida de peso y retraso del crecimiento. Los datos sobre tratamiento más prolongado en niños que recibieron terapia combinada con interferón estándar/ribavirina también indican retrasos significativos en el crecimiento (disminución del percentil de altura > 15 percentiles respecto a los valores iniciales) en el 21 % de los niños, a pesar de no haber recibido tratamiento durante más de 5 años.

La información sobre la altura final de 14 adultos procedentes de estos niños, 10-12 años después de finalizar el tratamiento con interferón alfa 2b, indicó que 12 de ellos aún presentaban déficit de crecimiento respecto a percentiles < 15.

Evaluación individual de la relación beneficio/riesgo en niños

Debe considerarse cuidadosamente el beneficio esperado del tratamiento frente a los datos obtenidos en estudios clínicos sobre la seguridad del uso en niños.

El riesgo de reducción de la altura final en la edad adulta debe evaluarse considerando las características de la enfermedad del niño y el pronóstico de respuesta al tratamiento:

• Debe tenerse en cuenta que la terapia combinada provoca supresión del crecimiento, y la reversibilidad de este proceso es dudosa.
• El grado de riesgo debe evaluarse en función de los síntomas de progresión de la enfermedad (especialmente fibrosis), enfermedades concomitantes que puedan afectar negativamente la evolución (por ejemplo, infección por VIH) y factores pronósticos de respuesta (genotipo y carga viral).

Tan pronto como sea posible, el tratamiento debe administrarse al niño tras el estirón puberal para reducir el riesgo de supresión del crecimiento. No hay datos sobre efectos a largo plazo sobre la maduración sexual.

Reacciones de hipersensibilidad

Las manifestaciones agudas de reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) con interferón alfa-2b son raras. Ante tales reacciones, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y tomar las medidas médicas necesarias. Una erupción fugaz no es motivo para interrumpir el tratamiento.

Si durante el tratamiento con Bioferon se desarrollan alteraciones de la función hepática, debe vigilarse al paciente y suspenderse el medicamento si los síntomas progresan.

Alteraciones de la función hepática

En algunos casos, con el uso de interferón alfa-2b, se han observado signos de hepatotoxicidad.

A todo paciente que desarrolle alteraciones de la función hepática durante el tratamiento con Bioferon debe vigilarse cuidadosamente, y el tratamiento debe suspenderse si los signos y síntomas persisten o empeoran. Bioferon aumenta el riesgo de descompensación hepática y consecuencias fatales en pacientes con cirrosis hepática. Los pacientes con hepatitis crónica que presenten tiempo de protrombina prolongado u otros trastornos de la coagulación deben suspender el tratamiento con Bioferon. Se han reportado casos fatales por hepatotoxicidad en pacientes que recibieron interferón alfa. Las reacciones adversas de grado moderado a grave pueden requerir ajuste de la dosis. En algunos casos, puede ser necesario suspender el tratamiento con Bioferon. Aunque estos casos se han reportado más frecuentemente en pacientes con hepatitis C crónica que recibieron interferón alfa, también se han observado en pacientes con cáncer que recibieron interferón alfa.

Pirexia

El aumento de temperatura puede estar relacionado con el síndrome tipo gripal, pero debe descartarse cualquier otra causa posible de fiebre si esta persiste.

Pacientes con psoriasis y sarcoidosis

Dado que el uso de interferón alfa-2b puede empeorar el curso de la psoriasis y la sarcoidosis preexistente, la administración de Bioferon a estos pacientes solo se recomienda si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Pacientes con trastornos cardíacos preexistentes

Bioferon debe administrarse con precaución en presencia de antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Se requiere vigilancia continua en adultos con antecedentes clínicos o datos de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o arritmia (véase la sección «Contraindicaciones»). Con el uso de interferón alfa-2b pueden presentarse efectos cardiovasculares, incluyendo hipotensión, arritmia o taquicardia (más de 150 latidos/min). Rara vez se han reportado casos de miocardiopatía e infarto de miocardio. En algunos casos, estos efectos ocurren incluso en pacientes sin antecedentes cardiovasculares. Se han descrito casos de miocardiopatía durante el tratamiento de sarcoma de Kaposi asociado al SIDA en pacientes que recibieron interferón alfa-2b recombinante. En los 2 días posteriores a la administración de interferón alfa-2b puede desarrollarse hipotensión, que puede requerir terapia de soporte adecuada, incluyendo terapia de infusión para mantener el volumen sanguíneo. Rara vez se han observado arritmias supraventriculares, probablemente relacionadas con patología preexistente y uso previo de agentes cardiotóxicos. Ante estos efectos, puede ser necesario ajustar la dosis, aplicar terapia específica o suspender el tratamiento.

Hipotensión

Durante el tratamiento con Bioferon puede desarrollarse hipotensión, que puede requerir terapia de soporte, incluyendo terapia de infusión para mantener el volumen intravascular.

Necesidad de adecuada hidratación

En algunos pacientes que recibieron interferón alfa 2b se observó hipotensión por deshidratación. Debe mantenerse una adecuada hidratación. En caso de hipotensión, se requiere terapia de infusión.

Pacientes con enfermedades graves

Bioferon debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades graves, como enfermedades pulmonares preexistentes (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), así como diabetes mellitus con riesgo de cetoacidosis. Debe tenerse precaución al administrar interferón alfa-2b a pacientes con trastornos de la coagulación (tromboflebitis, embolia pulmonar) y en estados mielodepresivos evidentes.

Patologías pulmonares

Rara vez, el uso de interferón alfa-2b se asocia con aparición de infiltrados pulmonares, desarrollo de neumonitis y neumonía, a veces con consecuencias fatales. Las causas de estas complicaciones permanecen sin esclarecer. Sin embargo, estos efectos se observaron con mayor frecuencia en pacientes con hepatitis C crónica, enfermedades oncológicas y en aquellos que tomaron Sho-saiko-to (un preparado chino a base de plantas) simultáneamente con interferón alfa (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Ante tos, alteraciones respiratorias, fiebre o cualquier otro síntoma de alteración respiratoria, debe realizarse una radiografía de tórax. Debe establecerse un seguimiento cuidadoso en pacientes con infiltrados pulmonares u otras alteraciones funcionales pulmonares. Si es necesario, debe suspenderse el interferón alfa-2b.

La suspensión rápida del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides probablemente condujeron a la rápida resolución de los efectos adversos pulmonares.

Autoanticuerpos y cambios autoinmunes

Con el tratamiento con interferón alfa-2b puede desarrollarse estados autoinmunes. Los pacientes predispuestos a cambios autoinmunes pueden tener un mayor riesgo; sin embargo, en estos casos no se ha reportado disminución de la actividad biológica del interferón. En tales casos, es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente y una evaluación del balance riesgo/beneficio para continuar el tratamiento con interferón.

Se han reportado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis C crónica que recibieron interferón alfa. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta ojos, órganos auditivos, meninges y piel. Ante sospecha de VKH, debe suspenderse el tratamiento antiviral y evaluarse la necesidad de terapia con corticosteroides.

Alteraciones del metabolismo de carbohidratos

Rara vez, en pacientes que recibieron inyecciones de interferón alfa 2b recombinante, se observó diabetes mellitus e hiperglucemia. A los pacientes con síntomas se les debe controlar el nivel de glucosa en sangre y realizar seguimiento adecuado. A los pacientes con diabetes mellitus puede ser necesario ajustar la dieta antidiabética.

Hipertrigliceridemia

En pacientes que recibieron interferón se observó un alto nivel de triglicéridos, que debe tratarse en condiciones clínicas. En algunos casos, con el uso de interferones puede aumentar el contenido de triglicéridos, lo que a su vez puede provocar pancreatitis. Si el nivel de triglicéridos permanece > 1000 mg/dl durante un período prolongado y hay síntomas de pancreatitis (dolor abdominal, náuseas, vómitos), debe suspenderse el uso de Bioferon.

Enfermedades de la glándula tiroides

Rara vez, con el uso de interferón alfa-2b puede desarrollarse anomalías de la glándula tiroides (hipo- o hipertiroidismo), cuyo mecanismo permanece desconocido. Si existen alteraciones de la función tiroidea que no pueden controlarse con medicamentos, no está indicado el uso de Bioferon. Antes de prescribir el medicamento debe comprobarse el nivel de TSH en sangre. Ante alteraciones de la función tiroidea durante la terapia, deben realizarse estudios adecuados y administrarse tratamiento. Si no puede normalizarse la función tiroidea, debe suspenderse el uso del medicamento. En algunos casos, estas alteraciones no desaparecen tras la suspensión de Bioferon.

Mielosupresión

El tratamiento con interferón alfa 2b provoca mielosupresión, que conduce a citopenia grave, incluyendo casos menos frecuentes de anemia aplásica. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar un análisis completo de sangre y controles regulares durante la terapia. Debe suspenderse el tratamiento con Bioferon en pacientes con recuento de neutrófilos disminuido (< 0,5 × 10⁹/l) o plaquetas (< 25 × 10⁹/l).

Trastornos visuales

El tratamiento con interferón alfa 2b u otro interferón alfa puede provocar aparición o agravamiento de fenómenos como empeoramiento o pérdida de la visión, retinopatía (incluyendo edema macular), trombosis venosa o arterial de la retina, hemorragias retinianas, aparición de «manchas algodonosas» en la retina, neuritis óptica, edema del disco óptico. Antes de prescribir interferón alfa-2b debe realizarse un examen oftalmológico. En presencia de patología (por ejemplo, retinopatía diabética o hipertensiva), deben realizarse exámenes oftalmológicos periódicos durante la terapia, y debe suspenderse el uso del medicamento ante aparición de sintomatología oftalmológica o empeoramiento de condiciones preexistentes.

Alteraciones de la conciencia y encefalopatía

En algunos pacientes se observó rigidez mental, confusión significativa y coma, incluyendo casos de encefalopatía, especialmente en pacientes de edad avanzada que recibieron dosis altas. En general, estos efectos son reversibles, aunque en algunos casos puede requerirse hasta tres semanas para la recuperación. Muy raramente, el uso de interferón alfa-2b puede asociarse con convulsiones.

Rechazo de órganos trasplantados (riñón y hígado)

Datos previos indican que la terapia con interferón alfa puede asociarse con un aumento en la frecuencia de rechazo del injerto renal. También se han reportado casos de rechazo del hígado trasplantado.

Hepatitis C crónica.

Tratamiento en combinación con ribavirina.

Para determinar si se requiere biopsia hepática confirmatoria, antes de iniciar el tratamiento con interferón alfa y ribavirina debe acordarse con los protocolos de tratamiento vigentes. Algunos pacientes con genotipos 2 y 3 pueden iniciar el tratamiento sin confirmación histológica.

Monoterapia.

En adultos que recibieron interferón alfa-2b, se han detectado casos raros de alteraciones tiroideas, como hipotiroidismo e hipertiroidismo. En estudios clínicos sobre interferón alfa-2b, el 2,8 % de los pacientes desarrollaron alteraciones de la función tiroidea (véase «Enfermedades de la glándula tiroides» en la sección «Características de uso»).

Supervisión adicional de la glándula tiroides, especialmente en niños

Aproximadamente en el 12 % de los niños que recibieron la combinación de interferón alfa 2b y ribavirina se observó un aumento del nivel de TSH. En otro 4 % se demostró una disminución temporal a niveles normales. Antes de iniciar el tratamiento con Bioferon debe evaluarse y, si es necesario, tratarse el nivel de TSH, así como cualquier alteración tiroidea. El tratamiento puede iniciarse si el nivel de TSH puede mantenerse dentro de lo normal con medicamentos. Los pacientes pediátricos deben examinarse cada 3 meses si se detectan signos de disfunción tiroidea.

Pacientes con coinfección por virus de la hepatitis C/hepatitis B ( VHC/VHB)

Durante el uso de interferón alfa se han reportado casos de reactivación de hepatitis B (algunos con consecuencias graves) en pacientes coinfectados con VHC y VHB. La frecuencia de este fenómeno de reactivación es probablemente baja. Antes de iniciar el tratamiento de la hepatitis C con Bioferon, todos los pacientes deben realizarse un cribado para detectar hepatitis B. Debe suspenderse el tratamiento en pacientes que presenten signos o síntomas de insuficiencia hepática. Los pacientes con hepatitis B crónica y signos de disminución de la función hepática pueden presentar un alto riesgo de descompensación clínica si aumenta el nivel de aminotransferasa durante el tratamiento con Bioferon. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de estos pacientes, incluyendo monitoreo estricto de síntomas clínicos y análisis de función hepática (ALT, tiempo de protrombina, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina). Antes de iniciar el tratamiento con Bioferon en estos pacientes debe evaluarse el riesgo potencial frente al beneficio esperado. La terapia combinada con Bioferon y ribavirina se ha asociado con anemia hemolítica. La terapia combinada con Bioferon y ribavirina no se recomienda en pacientes con lesiones renales graves y debe administrarse con precaución en pacientes con lesión renal moderada.

Uso del medicamento en pacientes con SIDA

En pacientes coinfectados con VIH y hepatitis que reciben terapia antirretroviral altamente activa (TARV), existe un alto riesgo de acidosis láctica. Por ello, debe administrarse interferón alfa-2b con ribavirina con precaución (considérese la información sobre seguridad de ribavirina). En pacientes coinfectados con cirrosis hepática que reciben TARV, existe un alto riesgo de insuficiencia hepática y consecuencias fatales. La administración simultánea de interferón alfa-2b y zidovudina puede tener un efecto sinérgico en el desarrollo de neutropenia. Al prescribir Bioferon se recomienda vigilancia cuidadosa del hemograma en pacientes con mielosupresión y en aquellos que reciben mielodepresores.

Quimioterapia concomitante

El uso de interferón alfa-2b con agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, Ara-C, ciclofosfamida, doxorrubicina, tenipósido) puede aumentar la toxicidad total, con casos graves e incluso fatales. Se intensifican efectos adversos graves que amenazan la vida o son fatales, como mucositis, diarrea, neutropenia, insuficiencia renal y alteraciones del equilibrio electrolítico. Durante la terapia combinada debe ajustarse la dosis de Bioferon y de los agentes quimioterapéuticos concomitantes debido al riesgo de aumento de toxicidad. El uso de interferón alfa-2b con hidroxiurea puede aumentar la frecuencia y gravedad de vasculitis cutánea.

Enfermedades dentales y periodontales

Existen datos que indican que en pacientes que reciben terapia simultánea con interferón alfa-2b y ribavirina se presentan enfermedades estomatológicas y periodontales, que pueden provocar pérdida dental. La sequedad bucal que ocurre con el uso prolongado de Bioferon y ribavirina afecta negativamente la salud dental y la mucosa oral. Se recomienda cepillarse los dientes cuidadosamente dos veces al día y acudir regularmente al dentista. En algunos casos, el vómito es un efecto adverso del tratamiento con interferón y ribavirina. Tras episodios de vómito, debe enjuagarse cuidadosamente la boca.

Reacciones tipo gripal y otros efectos sistémicos

Estos efectos adversos ocurren con mayor frecuencia (en el 90 % de los pacientes), generalmente tras las primeras dosis. La pirexia suele asociarse con el síndrome tipo gripal; sin embargo, si la fiebre persiste, deben descartarse otras causas. La pérdida de peso también se observó tras las primeras dosis de interferón. Los calambres musculares y problemas del aparato locomotor se observan aproximadamente en el 45 % de los pacientes.

Trastornos neurosensoriales

Se han reportado alteraciones del gusto, visión, audición y olfato, que no requirieron interrupción del tratamiento.

Efecto del medicamento sobre parámetros de laboratorio

Antes de prescribir Bioferon y periódicamente durante la terapia, deben controlarse parámetros hematológicos estándar, así como parámetros bioquímicos sanguíneos, incluyendo equilibrio electrolítico, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina y creatinina en suero.

En el tratamiento de pacientes con hepatitis B y C, se recomienda realizar análisis en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16 de tratamiento, y posteriormente cada dos meses. Si la actividad de la alanina aminotransferasa sérica aumenta al doble del nivel inicial, el tratamiento con Bioferon puede continuar si no hay síntomas de alteración hepática. En tal caso, deben realizarse otros estudios, incluyendo tiempo de protrombina, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina (cada dos semanas). En pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes o enfermedades oncológicas graves, debe realizarse un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento y durante la terapia.

Tras la administración directa de interferón alfa-2b en la zona afectada, pueden presentarse leucopenia moderada y aumento de la actividad de enzimas hepáticas, por lo que se recomienda monitorear estos parámetros. Si hay indicaciones clínicas, debe realizarse una radiografía de tórax. En el tratamiento de pacientes con melanoma maligno, debe vigilarse el hemograma y la actividad de enzimas hepáticas (semanalmente durante la fase de inducción y mensualmente durante la terapia de mantenimiento). Si aumentan los niveles de ALT, deben controlarse las funciones hepáticas: ALT, tiempo de protrombina, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina cada dos semanas.

Carcinogenicidad, mutagenicidad, efecto sobre la fertilidad

No se han detectado propiedades carcinogénicas en Bioferon. Se sabe que el interferón puede reducir la fertilidad. Así, el interferón alfa afecta el ciclo menstrual. En mujeres que recibieron interferón leucocitario, se observó disminución de estradiol y progesterona en suero. Por ello, se recomienda a las mujeres que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Bioferon. Bioferon debe usarse con precaución en hombres fértiles.

En estudios sobre interferón alfa-2b no se detectaron propiedades mutagénicas.

Uso en pacientes de 65 años o más

Bioferon debe usarse con precaución en estos pacientes debido a la disminución de la función hepática y renal, reducción de la eficacia de la hematopoyesis, presencia de enfermedades concomitantes y terapia asociada. El riesgo de reacciones adversas es especialmente alto si hay alteración de la función renal, ya que Bioferon se elimina principalmente por los riñones. El uso de Bioferon en pacientes de 65 años o más requiere control de la función renal y, si es necesario, ajuste de la dosis según la sintomatología y resultados de laboratorio.

Albúmina humana

El medicamento contiene albúmina humana en su composición. Dado que durante la producción se realiza un cribado cuidadoso de la sangre donada, el riesgo de transmisión de enfermedades virales es extremadamente bajo. El riesgo de transmisión del agente causal de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob también se considera extremadamente bajo. No se han registrado casos de transmisión de infecciones virales con el uso de Bioferon.

Información para pacientes

Debe advertirse a los pacientes sobre lo siguiente:

• ante la aparición de síntomas que indiquen reacciones adversas graves, deben buscar atención médica inmediata. Las reacciones adversas graves incluyen estado depresivo (intentos de suicidio), efectos cardiovasculares, empeoramiento o pérdida de la visión (indicativo de toxicidad oftalmológica), pancreatitis o colitis (acompañadas de fuerte dolor abdominal), citopenia (con fiebre persistente, hemorragias, alteraciones respiratorias);
• algunos efectos adversos (fatiga, disminución de concentración) pueden afectar la capacidad para realizar ciertas actividades;
• el uso de Bioferon en combinación con ribavirina conlleva un riesgo aumentado de malformaciones fetales; por ello, hombres y mujeres deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo;
• al inicio del tratamiento no debe permitirse la deshidratación. Ante síntomas tipo gripal, deben usarse antipiréticos.

Información sobre compuestos de sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Se ha reportado disminución de estradiol y progesterona en suero en mujeres que recibieron interferón leucocitario humano. Bioferon debe usarse con precaución en hombres fértiles. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces en hombres en tratamiento con interferón alfa y en sus parejas (mujeres en edad fértil).

Uso durante el embarazo. Categoría C (según recomendaciones de la FDA: estudios en animales mostraron efecto teratogénico o embriotóxico del medicamento sobre el feto, pero no se han realizado estudios controlados en humanos)

En estudios experimentales en animales se demostró que el interferón alfa-2b recombinante, al administrarse, induce abortos en monos preñados a dosis de 18 y 30 millones de UI/kg (equivalente a 5 y 10 millones de UI/kg en humanos, basado en la superficie corporal de un adulto de 60 kg). No se han realizado estudios adecuados en condiciones controladas con mujeres embarazadas. Sin embargo, Bioferon puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Uso durante el embarazo. Categoría X (según recomendaciones de la FDA: estudios en animales y humanos revelaron peligro evidente para el feto, asociado con alto riesgo de malformaciones congénitas o lesiones fetales permanentes)

Este punto se aplica únicamente a la terapia combinada con ribavirina (considérese la información sobre seguridad de ribavirina). Ribavirina tiene efecto teratogénico; por ello, la terapia combinada con interferón alfa-2b y ribavirina no está permitida durante el embarazo.

Uso en mujeres que amamantan

No se sabe si el medicamento pasa a la leche materna. En estudios con ratones se demostró la presencia de interferón alfa-2b en la leche tras administración inyectable. Por ello, si el uso de interferón en mujeres que amamantan es absolutamente necesario, debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Con el uso de Bioferon puede desarrollarse fatiga y somnolencia. Por ello, las personas que tomen este medicamento deben abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria de alto riesgo.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse por vía subcutánea, intramuscular e intravenosa. El disolvente es agua para inyección. Al disolver el polvo, se debe mezclar con agua agitando suavemente el frasco, sin sacudirlo.

Después de la disolución, el frasco con la solución de Bioferón debe utilizarse dentro de las dos horas si se conserva a temperatura ambiente, o dentro de las 24 horas si se conserva en refrigerador. El medicamento no contiene estabilizantes, por lo que no debe extraerse del frasco más de una dosis para evitar la contaminación del producto. ¡Desechar cualquier solución no utilizada!

Administración intramuscular, subcutánea y en la zona afectada

El contenido del frasco se disuelve en 1 ml de agua para inyección. Se debe aspirar en la jeringa la dosis necesaria del medicamento. La solución no debe contener partículas de material no disuelto.

Infusión intravenosa

La solución para infusión se prepara inmediatamente antes de su uso. El contenido del frasco se disuelve en 1 ml de agua para inyección, agitando suavemente el frasco hasta la completa disolución del polvo. La cantidad necesaria de la solución se añade a 100 ml de solución isotónica de cloruro de sodio para infusión. La concentración final de interferón alfa-2b en la solución para administración no debe ser inferior a 10 millones de UI/100 ml.

Hepatitis crónica B

Para adultos: la dosis recomendada de interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica B es de 30-35 millones de UI por semana mediante administración subcutánea o intramuscular (ya sea 5 millones de UI diarios, o 10 millones de UI tres veces por semana) durante 4 meses.

Para niños a partir de 1 año de edad: la dosis recomendada de interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica B es de 3 millones de UI/m² tres veces por semana durante la primera semana, aumentando a 6 millones de UI/m² tres veces por semana (máximo 10 millones de UI tres veces por semana) mediante administración subcutánea durante 16-24 semanas.

Ajuste de la dosis. Ante la aparición de reacciones adversas evidentes o alteraciones en los parámetros de laboratorio durante el tratamiento con Bioferón, la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 % o suspender temporalmente su uso hasta la desaparición de los efectos adversos. Si la intolerancia al medicamento persiste incluso tras la reducción de la dosis, su uso debe interrumpirse.

En caso de trastornos hematológicos, la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 % en las siguientes situaciones: recuento total de leucocitos inferior a 1,5 × 10⁹/l, recuento de granulocitos inferior a 0,75 × 10⁹/l o recuento de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l. El uso del medicamento debe suspenderse si el recuento total de leucocitos es inferior a 1,0 × 10⁹/l, el recuento de granulocitos es inferior a 0,5 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas es inferior a 25 × 10⁹/l. Tras la normalización de los parámetros hematológicos, el tratamiento con Bioferón puede continuar con la misma dosis que al inicio del tratamiento. Si tras 3-4 meses de tratamiento con la dosis máxima tolerada por el paciente no se observa mejoría (según la determinación de ADN del VHB en suero), el tratamiento con Bioferón debe interrumpirse.

El uso de Bioferón conduce a la remisión viral (ausencia de AgHBe en suero) y a la normalización del nivel sérico de ALT.

Antes de iniciar el tratamiento con Bioferón se recomienda realizar una biopsia hepática para determinar el grado de afectación del hígado. También debe evaluarse la presencia o ausencia de enfermedad hepática compensada. Los signos clínicos de compensación son:

• ausencia de encefalopatía, hemorragias varicosas, ascitis u otras manifestaciones clínicas de descompensación;
• nivel normal de bilirrubina;
• nivel estable de albúmina dentro de los límites normales;
• tiempo de protrombina prolongado no más de 3 segundos en adultos, no más de 2 segundos en niños;
• recuento de leucocitos no inferior a 4000/mm³;
• recuento de plaquetas no inferior a 100 000/mm³ en adultos y no inferior a 150 000/mm³ en niños.

El interferón alfa-2b no debe usarse en hepatitis crónica que no sea causada por el virus B o C.

Antes de iniciar el tratamiento con Bioferón debe realizarse un análisis completo de sangre con determinación del nivel de plaquetas para poder monitorear la toxicidad del medicamento durante el tratamiento. Posteriormente, estos análisis se repiten a las 1, 2, 4, 8, 12 y 16 semanas. En esos mismos momentos se realizan pruebas funcionales hepáticas (ALT sérica, albúmina y bilirrubina). El AgHBe, el AgHBs y la ALT deben determinarse tras finalizar la terapia y a los 3 y 6 meses, ya que la respuesta virológica en los pacientes puede observarse hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Hepatitis crónica C

A adultos se administra Bioferón por vía subcutánea o intramuscular con una dosis de 3 millones de UI tres veces por semana como monoterapia o en combinación con ribavirina. Si el medicamento es bien tolerado y se normaliza la ALT a las 16 semanas desde el inicio del tratamiento, la terapia debe continuar con el mismo esquema durante 18-24 meses.

Si a las 16 semanas desde el inicio del tratamiento no se normaliza la ALT, la probabilidad de obtener una respuesta positiva con la continuación del tratamiento es muy baja. En tales casos, continuar el uso de Bioferón no es recomendable.

A niños a partir de 3 años de edad, Bioferón se administra por vía subcutánea en dosis de 3 millones de UI/m² tres veces por semana en combinación con ribavirina en cápsulas o en solución para uso oral (la dosis diaria de ribavirina se divide en dos partes, administrándose por la mañana y por la noche con las comidas).

A adultos con recaída, Bioferón se utiliza en combinación con ribavirina durante 6 meses.

Pacientes que no han recibido tratamiento previo:

En adultos, la eficacia de Bioferón aumenta cuando se administra simultáneamente con ribavirina. La monoterapia con Bioferón debe usarse en caso de intolerancia a la ribavirina o contraindicaciones para su uso. Se recomienda la terapia combinada (Bioferón y ribavirina) durante al menos 6 meses. Para pacientes con genotipo 1 y alta carga viral antes del tratamiento, si a los 6 meses de tratamiento el ARN del VHC es negativo, el tratamiento debe continuar otros 6 meses (es decir, la duración total del tratamiento será de 1 año). Al decidir si prolongar la terapia hasta 12 meses, también deben considerarse otros factores pronósticos negativos (edad superior a 40 años, sexo masculino, presencia de fibrosis).

Cuando se utiliza Bioferón como monoterapia, la duración óptima no está completamente definida; se recomienda realizar el tratamiento durante 12-18 meses. A los 3-4 meses desde el inicio del tratamiento se recomienda determinar el ARN del VHC, y si el resultado es negativo, continuar el tratamiento.

En niños, para aquellos que no han recibido previamente Bioferón para el tratamiento de la hepatitis crónica C, se recomienda el siguiente esquema (en combinación con ribavirina):

• genotipo 1: duración recomendada del tratamiento – 1 año. Si no hay respuesta virológica a los tres meses desde el inicio de la terapia, continuar este tratamiento no es recomendable (el pronóstico negativo es del 96 %). La respuesta virológica se define como la ausencia de ARN del VHC a los 3 meses desde el inicio de la terapia;
• genotipo 2/3: duración recomendada del tratamiento – 6 meses.

El porcentaje de pacientes en los que no se detecta ARN viral un año después del tratamiento y seis meses de seguimiento es del 36 % en el caso del genotipo 1 y del 81 % en el caso de los genotipos 2/3/4.

Ajuste de la dosis. Ante la aparición de reacciones adversas evidentes durante el tratamiento con Bioferón, la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 % o suspender temporalmente su uso hasta la desaparición de los efectos adversos. Si la intolerancia al medicamento persiste incluso tras la reducción de la dosis, su uso debe interrumpirse.

Para confirmar el diagnóstico de hepatitis crónica, debe realizarse una biopsia hepática y pruebas para detectar anticuerpos anti-VHC. El interferón alfa-2b no debe usarse en hepatitis crónica de etiología no viral, por ejemplo, en hepatitis autoinmune. Antes de iniciar el tratamiento debe confirmarse que la afectación hepática está compensada. Para iniciar el tratamiento con Bioferón, el paciente con hepatitis crónica C debe cumplir los siguientes criterios:

• ausencia de encefalopatía, hemorragias varicosas, ascitis u otras manifestaciones clínicas de descompensación;
• nivel de bilirrubina no superior a 2 mg/dl;
• nivel estable de albúmina dentro de los límites normales;
• tiempo de protrombina prolongado no más de 3 segundos;
• recuento de leucocitos no inferior a 3000/mm³;
• recuento de plaquetas no inferior a 70 000/mm³;
• nivel sérico de creatinina normal o cercano a lo normal.

Antes de iniciar el tratamiento con Bioferón debe realizarse un análisis completo de sangre con determinación del recuento de plaquetas para poder monitorear la toxicidad del medicamento durante el tratamiento. Estos análisis deben repetirse a la 1 y 2 semanas tras el inicio de la terapia, y posteriormente una vez al mes. Aproximadamente cada tres meses debe evaluarse la actividad de la ALT sérica para valorar la respuesta a la terapia.

El medicamento Bioferón puede administrarse en caso de anomalías tiroideas si el tratamiento combinado permite mantener los niveles de TSH dentro de lo normal. El nivel de TSH debe estar dentro de lo normal antes de iniciar la terapia, y debe repetirse la prueba de TSH a los 3 y 6 meses.

Leucemia de células peludas

Dosis recomendada: 2 millones de UI/m² tres veces por semana por vía intramuscular o subcutánea durante 6 meses, en pacientes con o sin esplenectomía. No debe administrarse el medicamento por vía intramuscular si el recuento de plaquetas es inferior a 50 × 10⁹/l. En la mayoría de los pacientes, la normalización de uno o varios parámetros hematológicos se logra a los 1-2 meses tras iniciar el tratamiento. Para lograr la normalización de los tres parámetros hematológicos (granulocitos, plaquetas y hemoglobina) pueden requerirse seis meses o más.

Ajuste de la dosis. Ante la aparición de reacciones adversas evidentes durante el tratamiento con Bioferón, la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 % o suspender temporalmente su uso hasta la disminución de los efectos adversos. Posteriormente, la administración del medicamento puede continuar con una dosis que sea el 50 % (1 millón de UI/m²) de la dosis inicial. Si la intolerancia al medicamento persiste incluso tras la reducción de la dosis, su uso debe interrumpirse. El tratamiento con Bioferón se suspende si tras 6 meses de uso no se observa ninguna respuesta al medicamento.

Leucemia mieloide crónica

Dosis recomendada: 4-5 millones de UI/m² por vía subcutánea diariamente. En algunos casos, la eficacia del tratamiento aumenta con la terapia combinada de Bioferón (dosis de 5 millones de UI/m² una vez al día por vía subcutánea) y citarabina (Ara-C) en dosis de 20 mg/m² por vía subcutánea durante 10 días al mes, con una dosis diaria máxima de 40 mg. Tras la normalización del recuento de leucocitos, para mantener el estado de remisión hematológica, debe administrarse la dosis máxima tolerada de Bioferón (4-5 millones de UI/m² una vez al día por vía subcutánea). Si tras 8-12 semanas no se logra al menos una remisión hematológica parcial, el uso del medicamento debe interrumpirse.

En la mayoría de los pacientes se observa una respuesta hematológica y citogenética evidente tras este tratamiento. La respuesta se considera significativa si la cantidad de células Ph+ en la médula ósea disminuye por debajo del 34 %. Se considera respuesta leve si la cantidad de células Ph+ está entre el 34 % y el 90 %.

Mieloma múltiple

En pacientes que han alcanzado la fase de meseta (reducción superior al 50 % del nivel de proteína mielomatosa), tras la quimioterapia inductora inicial, se realiza terapia de mantenimiento con Bioferón en dosis de 3 millones de UI/m² tres veces por semana por vía subcutánea.

Linfoma folicular

Dosis recomendada: 5 millones de UI por vía subcutánea tres veces por semana durante 18 meses, en combinación con ciclos de quimioterapia con agentes antraciclínicos.

Ajuste de la dosis:

• al añadir interferón alfa al esquema de terapia combinada, la dosis de los agentes mielosupresores se reduce en un 25 % respecto a la dosis completa prevista en el esquema CHOP, y la duración del ciclo terapéutico se prolonga en un 33 % (por ejemplo, de 21 a 28 días);
• si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1500/mm³ o el recuento de plaquetas por debajo de 75 000/mm³, se pospone el siguiente ciclo de quimioterapia;
• si la actividad de la AST sérica supera cinco veces el límite superior normal o si el nivel sérico de creatinina aumenta por encima de 2,0 mg/dl, debe suspenderse el uso de Bioferón;
• debe suspenderse el uso de Bioferón si el recuento de neutrófilos es inferior a 1000/mm³ o el recuento de plaquetas es inferior a 50 000/mm³;
• si el recuento de neutrófilos está por encima de 1000/mm³ pero por debajo de 1,5 × 10⁹/l, la dosis de Bioferón debe reducirse en un 50 % (2,5 millones de UI tres veces por semana). La dosis de Bioferón puede aumentarse nuevamente a la inicial (5 millones de UI tres veces por semana) solo cuando el recuento de neutrófilos supere 1,5 × 10⁹/l.

Tumores carcinoides

Dosis inicial: 5 millones de UI (de 3 a 9 millones de UI) tres veces por semana por vía subcutánea. En caso de enfermedad progresiva, la dosis puede aumentarse hasta 5 millones de UI/día. El uso de Bioferón debe suspenderse durante la cirugía y el período postoperatorio. El tratamiento puede continuar mientras persista la respuesta clínica al interferón alfa-2b.

Melanoma maligno

Para la terapia de inducción, el medicamento Bioferón se utiliza en dosis de 20 millones de UI/m² cinco veces por semana por vía intravenosa durante 4 semanas. El medicamento se administra mediante infusión tras disolverse en solución isotónica de cloruro de sodio durante 20 minutos.

Para la terapia de mantenimiento, la dosis recomendada es de 10 millones de UI/m² por vía subcutánea tres veces por semana durante 48 semanas.

Ante el desarrollo de efectos adversos graves, especialmente si el recuento de granulocitos disminuye (< 500/mm³) o si la actividad de la alaninaminotransferasa sérica aumenta por encima de cinco veces el límite superior normal, debe suspenderse temporalmente el uso del medicamento hasta la desaparición de los efectos adversos. Posteriormente, el medicamento se administra con una dosis reducida en un 50 %. Si la intolerancia al medicamento persiste incluso tras esta reducción de la dosis, o si el recuento de granulocitos disminuye por debajo de 250/mm³ o el nivel sérico de ALT/AST supera diez veces el límite superior normal, el medicamento debe interrumpirse.

Condiloma acuminado (Condiloma acuminatum)

El medicamento se administra localmente en la zona afectada. La dosis recomendada es de 1 millón de UI por cada condiloma (no más de 5 condilomas por ciclo de tratamiento). La administración se realiza en la zona del condiloma tres veces por semana, en días alternos, durante 3 semanas. Un ciclo adicional puede realizarse entre las semanas 12 y 16.

No es necesario ajustar la dosis.

Técnica de administración. Para la inyección debe usarse una jeringa tuberculínica con aguja de calibre 25-30. El medicamento se inyecta en dirección al centro de la base del condiloma y casi paralelo al plano de la piel (de forma similar a la prueba tuberculínica). De esta manera, el interferón penetra en el centro de la zona afectada e infiltra el tejido, provocando una reacción local. Debe vigilarse que el medicamento no se inyecte demasiado profundo. No debe inyectarse el medicamento por vía subcutánea por debajo de la base del condiloma. Sin embargo, una inyección insuficientemente profunda provocará que solo se infiltre la capa queratinizada, y no el centro del condiloma en la capa dérmica.

Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

Dosis recomendada de Bioferón: 30 millones de UI/m² tres veces por semana por vía subcutánea o intravenosa hasta alcanzar la respuesta máxima durante 16 semanas. Con frecuencia, durante el tratamiento es necesario reducir la dosis.

Ajuste de la dosis:

• ante el desarrollo de reacciones adversas graves, suspender temporalmente el tratamiento o reducir la dosis de Bioferón en un 50 %;
• tras la desaparición de las reacciones adversas, puede continuar el uso del medicamento con la dosis reducida;
• si reaparecen las reacciones adversas con la dosis reducida, el medicamento debe interrumpirse.

Niños.

La seguridad y eficacia del interferón alfa-2b en niños no han sido establecidas, excepto en los siguientes casos:

• en hepatitis crónica B, la seguridad y eficacia han sido establecidas para el tratamiento de pacientes de 1 a 17 años (véanse las secciones «Indicaciones» y «Vía de administración y dosis»). La seguridad y eficacia del interferón alfa-2b en niños con hepatitis crónica B menores de 1 año no han sido establecidas;
• Bioferón en combinación con ribavirina está indicado para el tratamiento de niños a partir de 3 años con hepatitis crónica C, siempre que la afectación hepática sea compensada, no se haya realizado previamente este tratamiento y se detecte ARN del VHC en suero.

Sobredosis.

La información disponible sobre casos de sobredosis con interferón alfa-2b es limitada. Por lo general, los efectos primarios de la sobredosis son similares a los observados con dosis terapéuticas. Se han descrito síntomas como alteraciones en las enzimas hepáticas, insuficiencia renal, hemorragias y infarto de miocardio. No se observan efectos tóxicos tras la ingestión de interferón alfa-2b, ya que este prácticamente no entra en la circulación sistémica por vía oral.

No existe antídoto específico para la sobredosis de interferón alfa-2b. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal son poco eficaces en caso de sobredosis de interferón alfa-2b.

El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

La mayoría de las reacciones adversas, excepto el síndrome tipo gripe (que se manifiesta como fiebre, fatiga, dolor de cabeza, mialgia), son dependientes de la dosis. Habitualmente, son de carácter leve o moderado cuando las dosis son inferiores a 10 millones de UI por día.

La disminución de la presión arterial suele ocurrir con la administración sistémica, pero rara vez se acompaña de síntomas subjetivos; la hipotensión arterial puede presentarse durante la administración del medicamento o dentro de los dos días posteriores al tratamiento, lo que a veces requiere terapia de soporte, incluida terapia por infusión, para mantener el volumen sanguíneo circulante. Ocasionalmente puede ocurrir hipertensión, que generalmente es leve y transitoria.

Durante el tratamiento con interferón alfa-2b pueden desarrollarse anticuerpos neutralizantes (considérese la información sobre la seguridad del ribavirin respecto a efectos imprevisibles cuando se administra en combinación con Bioferon).

Muy raramente, durante la administración del interferón alfa-2b (monoterapia o en combinación con ribavirin), puede desarrollarse anemia aplásica.

Las reacciones adversas cardiovasculares, principalmente arritmias, ocurren con mayor frecuencia en presencia de patología cardiovascular concomitante, así como tras el uso previo de fármacos cardiotoxicos. Muy raramente puede desarrollarse cardiomiopatía, que es reversible en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardíaca si se suspende temporalmente el interferón alfa.

Se han notificado una amplia variedad de trastornos autoinmunes y cambios mediados por el sistema inmune durante el tratamiento con alfa-interferones, tales como alteraciones de la función tiroidea, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (nuevo o inicio de exacerbación), púrpura trombocitopénica inmunológica e idiopática, vasculitis y neuropatías, incluyendo mononeuropatías.

Las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria, angioedema, broncoespasmo y anafilaxia, se observan raramente con la administración de interferón alfa-2b.

Los cambios en los parámetros de laboratorio que pueden tener relevancia clínica son más probables con dosis de interferón alfa-2b superiores a 10 millones de UI por día. Estos pueden incluir leucopenia, eritropenia, trombocitopenia, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa (LDH), creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre. El aumento de los niveles de ALT/AST puede observarse en algunos pacientes sin hepatitis, así como en pacientes con hepatitis crónica B, coincidiendo con la depuración del ADN viral.

Las reacciones adversas que se indican a continuación incluyen aquellas notificadas durante los ensayos clínicos y en el período poscomercialización. La frecuencia de aparición de reacciones adversas es: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas con el uso del medicamento Bioferon

Muy frecuente

Infecciones e infestaciones: infecciones virales*, faringitis*;

Alteraciones del metabolismo y nutrición: anorexia;

Trastornos psiquiátricos: depresión, insomnio, estados de ansiedad, alteración de la orientación psíquica, agitación, labilidad emocional*;

Del sistema nervioso: mareo, dolor de cabeza, dificultad de concentración, sequedad bucal;

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: alteración de la respiración, disnea*, tos*;

Del ojo: visión borrosa;

Del aparato gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, estomatitis, dispepsia;

De la piel y tejido subcutáneo: alopecia, picor, sequedad de la piel, erupción cutánea;

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: mialgia, artralgia, dolor muscular y óseo;

Reacciones generales y en el sitio de administración: inflamación en el sitio de inyección, reacción en el área del sitio de inyección, irritabilidad, dolor en el pecho, síntomas tipo gripe, astenia, debilidad, fiebre, escalofríos;

Del sistema hematopoyético y linfático: leucopenia;

Exámenes complementarios: pérdida de peso.

Frecuente

Infecciones e infestaciones: infección persistente causada por el virus del herpes;

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hiperuricemia, hipocalcemia, sed, deshidratación;

Trastornos psiquiátricos: excitación, nerviosismo, alteración del sueño, disminución del deseo sexual;

Del sistema nervioso: sudoración excesiva, hipostesia, confusión, parestesia, temblor, migraña, alteración de la secreción lagrimal, enrojecimiento de la piel, somnolencia, alteración del gusto;

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: bronquitis, tos no productiva, epistaxis, congestión nasal, rinitis, rinorrea, sinusitis, alteración de la respiración;

Del aparato gastrointestinal: estreñimiento, deshidratación, gingivitis, glossitis, evacuaciones líquidas, estomatitis ulcerosa, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen;

De la piel y tejido subcutáneo: eccema, psoriasis (recurrencia o exacerbación de un estado preexistente), erupción eritematosa, erupción maculopapular, eritema;

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: artritis;

Reacciones generales y en el sitio de administración: empeoramiento general del estado de salud, dolor en el sitio de inyección, reacciones en el sitio de inyección;

Del sistema cardiovascular: palpitaciones, taquicardia, hipertensión;

Del sistema hematopoyético y linfático: trombocitopenia, neutropenia, linfadenopatía, linfopenia, anemia;

Del sistema endocrino: hipertiroidismo§, hipotiroidismo§;

Del ojo: visión borrosa, conjuntivitis, dolor ocular, alteración de la visión;

Del oído y laberinto: vértigo, acúfenos;

Del hígado y vesícula biliar: hepatomegalia;

Del sistema urinario: micción frecuente;

De los órganos reproductores y glándulas mamarias: amenorrea, dolor en las mamas, alteración del ciclo menstrual, dismenorrea, menorragia, trastornos vaginales, patología vaginal.

Poco frecuente

Infecciones e infestaciones: infecciones bacterianas;

Del sistema nervioso: neuropatía periférica;

Del sistema cardiovascular: pericarditis.

Rara

Infecciones e infestaciones: sepsis;

Trastornos psiquiátricos: pensamientos suicidas;

Del ojo: hemorragia retiniana§, retinopatías (incluyendo edema macular), obstrucción de arterias o venas de la retina§, alteración de la agudeza visual o del campo visual, neuritis óptica, edema papilar, manchas blancas;

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: neumonía.

Del sistema cardiovascular: cardiomiopatía.

Muy rara

Del sistema inmune: desarrollo o exacerbación de sarcoidosis;

Del sistema endocrino: desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus;

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hiperglucemia, hipertigliceridemia §, aumento del apetito;

Trastornos psiquiátricos: suicidio, intento de suicidio, comportamiento agresivo (a veces hacia otras personas), psicosis incluyendo alucinaciones, ideas homicidas, alteración del estado mental, manía, trastornos bipolares;

Del sistema nervioso: alteración de la conciencia, neuropatía, polineuropatía, convulsiones, encefalopatía, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, crisis;

Del oído y laberinto: alteración o pérdida de la audición;

Del sistema cardiovascular: isquemia cardíaca, infarto de miocardio, hipotensión§, isquemia periférica;

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: infiltración pulmonar§, neumonitis§;

Del aparato gastrointestinal: pancreatitis, aumento del apetito, hemorragia de encías, colitis, principalmente ulcerosa e isquémica;

Del hígado y vesícula biliar: hepatotoxicidad, que puede conducir a consecuencias fatales;

De la piel y tejido subcutáneo: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica;

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: rabdomiólisis, a veces grave, calambres en las piernas, dolor de espalda, miositis;

Del sistema urinario: síndrome nefrótico, insuficiencia renal;

Del sistema hematopoyético y linfático: anemia aplásica;

Reacciones generales y en el sitio de administración: necrosis en el sitio de inyección, edema facial.

Frecuencia desconocida

Infecciones e infestaciones: reactivación de la hepatitis B en pacientes con coinfección por virus de la hepatitis C/virus de la hepatitis B (VHC/VHB);

Del sistema hematopoyético y linfático: aplasia eritroide pura de médula ósea, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica;

Del sistema inmune: lupus eritematoso sistémico, vasculitis, artritis reumatoide (nuevo o inicio de exacerbación), síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, reacciones agudas de hipersensibilidad, incluyendo urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia§;

Del sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pericárdico, arritmias;

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar #;

Del aparato gastrointestinal: trastorno periodontal no especificado, trastorno dental no especificado §, pigmentación de la lengua;

Del sistema nervioso: mononeuropatía, coma§;

Del ojo: desprendimiento seroso de retina.

* Estas reacciones se observaron únicamente con monoterapia de interferón alfa.

§ Véase la sección «Precauciones de uso».

Basado en las instrucciones de uso médico de productos que contienen interferón.

Alteraciones de laboratorio clínicamente significativas, que ocurren con mayor frecuencia con dosis superiores a 10 millones de UI por día, incluyen disminución del número de granulocitos y leucocitos; disminución del nivel de hemoglobina y del número de plaquetas; aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa (LDH), creatinina sérica y nitrógeno ureico sérico. El aumento del nivel sérico de ALT/AST (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]/transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) se ha observado en algunos pacientes sin hepatitis, así como en algunos pacientes con hepatitis crónica B durante la reducción de la carga viral de ADN.

Reacciones adversas en niños

En general, el espectro de reacciones adversas en niños es similar al de los adultos. Existen algunas reacciones específicas: retraso del crecimiento y pérdida de peso. Asimismo, los pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento y el período de seis meses posterior al tratamiento ocurren con mayor frecuencia en niños que en adultos. Al igual que en los adultos, en los niños pueden desarrollarse depresión, labilidad emocional y somnolencia. En los niños, la fiebre, anorexia, vómitos y reacciones en el sitio de inyección se observan con mayor frecuencia que en los adultos. En caso de anemia y neutropenia en niños, con mayor frecuencia se requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Reacciones adversas observadas en niños

Muy frecuente

Infecciones e infestaciones: infecciones virales, faringitis;

Del sistema hematopoyético y linfático: anemia, neutropenia;

Del sistema endocrino: hipotiroidismo§;

Trastornos psiquiátricos: depresión, labilidad emocional, insomnio;

Del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareo;

Del metabolismo y nutrición: anorexia;

Del aparato gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos;

De la piel y tejido subcutáneo: alopecia, erupción cutánea;

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: artralgia, mialgia, dolor muscular y óseo;

Reacciones generales y en el sitio de administración: inflamación en el sitio de inyección, reacción alérgica en el sitio de inyección, reacciones en el sitio de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre, síntomas tipo gripe, malestar general, irritabilidad.

Exámenes complementarios: disminución del índice de crecimiento (reducción del crecimiento y/o peso en relación con la edad)§.

Frecuente

Infecciones e infestaciones: infecciones fúngicas, infecciones bacterianas, absceso dental, herpes simple, otitis media, infección pulmonar, infecciones del tracto urinario, vaginitis, gastroenteritis;

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasias (inespecíficas);

Del sistema hematopoyético y linfático: trombocitopenia, linfadenopatía, equimosis;

Del sistema endocrino: hipertiroidismo§, virilización;

Del metabolismo y nutrición: hipertrigliceridemia§, hiperuricemia, hipotiroidismo§, aumento del apetito§;

Trastornos psiquiátricos: excitación, somnolencia, comportamiento agresivo, nerviosismo, apatía, trastornos del comportamiento, dificultad de concentración, alteraciones del sueño, alteraciones de los sueños, sensación de ansiedad, sonambulismo, pensamientos suicidas;

Del sistema nervioso: temblor, confusión, hiperquinesia, disfonía, parestesias, hiperalgesia, hipostesia, alteración de la concentración, somnolencia;

Del ojo: conjuntivitis, dolor ocular, alteración de la visión, disfunción de las glándulas lagrimales;

Del sistema vascular: enfermedad de Raynaud, enrojecimiento, palidez;

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: tos, dificultad para respirar, congestión nasal, irritación de la mucosa nasal, infección pulmonar, rinitis, estornudos, taquipnea;

Del aparato gastrointestinal: estreñimiento, dispepsia, reflujo gastroesofágico, trastornos gastrointestinales, glossitis, diarrea, úlceras bucales, trastornos rectales, estomatitis, incluyendo ulcerosas y ulcerosas-gangrenosas, dolor dental, trastornos dentales, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen;

Del hígado y vesícula biliar: alteración de la función hepática;

De la piel y tejido subcutáneo: picor, acné, eccema, lesiones cutáneas, lesiones ungueales, sequedad de la piel, reacciones de fotosensibilidad, erupción maculopapular, alteración de la pigmentación, acné, enfermedades cutáneas, trastornos ungueales, cambio de color de la piel, eritema, sudoración excesiva, hematoma;

De los riñones y vías urinarias: enuresis, alteración de la micción, incontinencia urinaria;

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: mujeres: amenorrea, menorragia, alteración del ciclo menstrual, trastornos vaginales/patologías; hombres: dolor testicular;

Reacciones generales y en el sitio de administración: dolor en el pecho, dolor en el sitio de inyección, astenia, enrojecimiento, edemas;

Traumatismos e intoxicaciones: ruptura de la piel.

Los estudios clínicos realizados durante todo el período de uso de Bioferon mostraron un perfil de seguridad adecuado, acorde con otros medicamentos de interferón alfa-2b tanto en adultos como en pacientes pediátricos.

Si Bioferon debe administrarse en combinación con ribavirin a pacientes con hepatitis C crónica, debe considerarse la información sobre la seguridad del ribavirin respecto a las reacciones adversas asociadas con su uso.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

Es importante proporcionar información sobre reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos locales.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura entre 2 y 8 °C, sin congelar.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos.

Debe tenerse especial precaución con la administración concomitante de medicamentos descritos en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Bioferon para inyecciones debe reconstituirse únicamente con agua estéril para inyecciones.

Envase. 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante. Biosidus S.A. /
Biosidus S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Constitución 4234 (código postal C1254ABX), ciudad de Buenos Aires, República Argentina /
Constitucion 4234 (zip code C1254ABX), of the City of Buenos Aires, Argentine Republic.