Binocrit®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BINOCRIT®

Composición:

Principio activo: epoetina alfa;

1 ml de solución contiene 16,8 μg (2000 UI) o 84 μg (10000 UI) o 336 μg (40000 UI) de epoetina alfa; 1 mg de epoetina alfa equivale a 120000 UI;

Excipientes: fosfato monosódico dihidrato, fosfato disódico dihidrato, cloruro de sodio, glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico concentrado, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antianémicos. Eritropoyetina.

Código ATC B03X A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la eritropoyesis, activa la mitosis y la maduración de los eritrocitos a partir de las células precursoras de la serie eritroide. Los receptores para la eritropoyetina pueden estar presentes en la superficie de diversas células tumorales. La masa molecular de la eritropoyetina es aproximadamente de 32000-40000 daltons. La fracción proteica representa aproximadamente el 58 % de la masa molecular e incluye 165 aminoácidos. Cuatro cadenas de carbohidratos están unidas a la proteína mediante tres enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico. La epoetina alfa, obtenida mediante tecnología de ingeniería genética, es una glucoproteína purificada. En cuanto a su composición aminoacídica y de carbohidratos, es idéntica a la eritropoyetina humana aislada de la orina de pacientes con anemia.

Binocrit® presenta el grado de purificación más alto posible según las capacidades tecnológicas actuales. En particular, en el análisis cuantitativo de la sustancia activa del medicamento Binocrit®, ni siquiera se detecta una cantidad residual de las líneas celulares utilizadas en la producción del medicamento.

La actividad biológica de la epoetina alfa ha sido confirmada en experimentos in vivo (realizados en ratas sanas y ratas con anemia, así como en ratones con policitemia). Tras la administración de epoetina alfa, aumentan el número de eritrocitos y reticulocitos, la concentración de hemoglobina y la velocidad de captación de 59Fe.

En estudios in vitro, al incubar con epoetina alfa, se observó un aumento en la incorporación de timidina marcada con 3H en células nucleadas eritroides del bazo (en cultivo celular de bazo de ratón). Estudios en cultivo de células de médula ósea humana mostraron que la epoetina alfa estimula específicamente la eritropoyesis y no ejerce efecto sobre la leucopoyesis. No se ha detectado efecto citotóxico de la eritropoyetina sobre células de médula ósea humana.

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la formación de eritrocitos. Los receptores para la eritropoyetina pueden estar presentes en la superficie de diversas células tumorales.

La administración de epoetina alfa se asocia con un aumento de la hemoglobina, el hematocrito, el hierro sérico, favoreciendo la mejora de la perfusión tisular y la función cardíaca. El efecto más pronunciado de la epoetina alfa se observa en anemias provocadas por insuficiencia renal crónica, así como en aquellas que se desarrollan en pacientes con ciertos tumores malignos y enfermedades sistémicas.

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia

La tasa general de supervivencia en los estudios no puede explicarse adecuadamente por diferencias en la frecuencia de trombosis y complicaciones relacionadas entre pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y pacientes del grupo control.

Los metanálisis también indican de forma consistente un riesgo relativo significativamente mayor de eventos tromboembólicos en pacientes con enfermedades oncológicas que reciben eritropoyetina humana recombinante.

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no están en diálisis

En un estudio prospectivo aleatorizado se evaluaron 1432 pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal crónica que no estaban en diálisis. A los pacientes se les administró tratamiento con epoetina alfa dirigido a mantener niveles de hemoglobina en 13,5 g/dL (por encima del nivel recomendado de concentración de hemoglobina) o 11,3 g/dL. Un evento cardiovascular significativo (resultado letal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva) se registró en 125 (18 %) de 715 pacientes en el grupo con nivel más alto de hemoglobina, en comparación con 97 (14 %) de 717 pacientes en el grupo con nivel más bajo de hemoglobina (relación de riesgos [HR] 1,3, IC del 95 %: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Se realizaron análisis retrospectivos combinados de estudios clínicos con agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) en pacientes con insuficiencia renal crónica (ya fueran sometidos a diálisis o no, con o sin diabetes mellitus). Se observó una tendencia hacia un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas, complicaciones cardiovasculares y trastornos cerebrovasculares asociados con dosis acumulativas más altas de ESA, independientemente de la presencia de diabetes mellitus o de la realización de diálisis. En un estudio prospectivo aleatorizado doble ciego controlado con placebo que incluyó a 375 pacientes con anemia asociada a diferentes neoplasias no mieloides que recibían quimioterapia no basada en platino.

Los índices de supervivencia y progresión tumoral se evaluaron en cinco estudios controlados que incluyeron un total de 2833 pacientes, cuatro de ellos dobles ciegos controlados con placebo y uno abierto. Los estudios incluyeron pacientes tratados con quimioterapia (dos estudios), o poblaciones de pacientes que no recibieron ESA: pacientes con anemia asociada a enfermedad oncológica que no recibieron quimioterapia, así como pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron radioterapia. El objetivo deseado de concentración de hemoglobina en dos estudios fue > 13 g/dL (8,1 mmol/L); en los otros tres fue de 12 a 14 g/dL (7,5–8,7 mmol/L). En el estudio abierto no se observó diferencia en la tasa global de supervivencia entre pacientes que recibieron tratamiento con eritropoyetina humana recombinante y pacientes del grupo control. En los cuatro estudios controlados con placebo, la relación de riesgos para la supervivencia global osciló entre 1,25 y 2,47 a favor de los grupos control. Estos estudios demostraron de forma consistente un exceso estadísticamente significativo no explicado en la tasa de mortalidad en pacientes con anemia asociada a diversas neoplasias oncológicas comunes que recibieron eritropoyetina humana recombinante, en comparación con los grupos control. La tasa general de supervivencia en los estudios no puede explicarse adecuadamente por diferencias en la frecuencia de trombosis y complicaciones relacionadas entre pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y pacientes del grupo control.

Farmacocinética.

Administración intravenosa

El período de semivida (T1/2) de la epoetina alfa tras administración intravenosa múltiple es de aproximadamente 4 horas en voluntarios sanos y de aproximadamente 5 horas en pacientes con insuficiencia renal crónica. En niños, el T1/2 de la epoetina alfa es de aproximadamente 6 horas.

Administración subcutánea

Tras la administración subcutánea, la concentración de epoetina alfa en plasma es significativamente más baja que tras la administración intravenosa. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (T_Cmax) de epoetina alfa en plasma es de aproximadamente 12-18 horas tras la administración. La concentración máxima (C_max) de epoetina alfa tras administración subcutánea representa solo 1/20 de la concentración tras administración intravenosa.

El medicamento no presenta capacidad de acumulación: la concentración de epoetina alfa en plasma a las 24 horas tras la primera inyección es similar a la concentración a las 24 horas tras la última inyección. Tras la administración subcutánea, es difícil determinar el T1/2 de la epoetina alfa, pero se estima en aproximadamente 24 horas. La biodisponibilidad de la epoetina alfa tras administración subcutánea es significativamente más baja que tras administración intravenosa y es aproximadamente del 20 %.

Datos preclínicos de seguridad

No se han realizado estudios a largo plazo sobre carcinogenicidad. Existen informes contradictorios en la literatura, basados en análisis in vitro en muestras de tumores humanos, que sugieren que las eritropoyetinas podrían actuar como proliferadores tumorales. El significado de esta hipótesis en situaciones clínicas no está aclarado.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la anemia sintomática debida a insuficiencia renal crónica:
  • tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en adultos y niños sometidos a hemodiálisis, y en pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal;
  • tratamiento de anemia grave de origen renal con síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no han comenzado hemodiálisis.
• Tratamiento de la anemia y reducción del volumen de transfusiones sanguíneas necesarias en pacientes adultos que reciben quimioterapia por tumores no mielomatosos, linfomas malignos o mieloma múltiple, y que presentan un riesgo elevado de transfusiones, evaluado según el estado general del paciente (estado cardiovascular, anemia existente al inicio de la quimioterapia).
• Para aumentar la cantidad de sangre autóloga dentro de un programa de depósito previo a intervenciones quirúrgicas importantes. Debe considerarse el uso del medicamento en relación con el riesgo de complicaciones tromboembólicas. El tratamiento debe aplicarse únicamente a pacientes con manifestaciones moderadas de anemia (nivel de hemoglobina 10-13 g/dL (6,2-8,1 mmol/L), ausencia de déficit de hierro), cuando la recolección de sangre autóloga no sea posible o sea insuficiente, o cuando la necesidad prevista de transfusión sanguínea sea muy alta (4 o más dosis para mujeres y 5 o más para hombres).
• En pacientes adultos con anemia leve o moderada (hemoglobina entre 10-13 g/dL, o 6,2-8,1 mmol/L, sin déficit de hierro) antes de someterse a grandes intervenciones ortopédicas con pérdida sanguínea media esperada (900 a 1800 ml), para reducir la necesidad de transfusiones alogénicas y facilitar la recuperación del sistema eritropoyético.
• Tratamiento de anemia sintomática (nivel de hemoglobina ≤ 10 g/dL) en adultos con riesgo bajo o intermedio-1 de síndrome mielodisplásico primario y niveles bajos de eritropoyetina en suero (< 200 mU/mL).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Aplasia eritroide verdadera que se haya desarrollado tras el tratamiento con eritropoyetina.
• Hipertensión arterial no controlada.
• Todas las contraindicaciones asociadas con los programas de selección de sangre autóloga en pacientes tratados con epoetina alfa.
• Está contraindicado el uso de epoetina alfa en pacientes sometidos a cirugía ortopédica electiva que no hayan participado en un programa de selección de sangre autóloga, cuando presenten enfermedades graves coronarias, periféricas arteriales, carotídeas o cerebrovasculares, así como tras un infarto de miocardio reciente o un accidente cerebrovascular.
• En pacientes quirúrgicos a quienes no se pueda aplicar una profilaxis antitrombótica adecuada por cualquier motivo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No existen datos que indiquen que el tratamiento con epoetina alfa influya en el metabolismo de otros fármacos.

Los medicamentos que reducen la eritropoyesis pueden disminuir la respuesta a la epoetina alfa. Debido a que la ciclosporina se une a los eritrocitos, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa.

Al administrar epoetina alfa y ciclosporina simultáneamente, se debe controlar la concentración sanguínea de ciclosporina y, si es necesario, ajustar la dosis de ciclosporina, ya que el hematocrito aumenta.

No existen datos sobre interacciones entre la epoetina alfa y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) respecto a la diferenciación hematológica o proliferación de células tumorales en muestras de biopsia in vitro.

En mujeres adultas con cáncer de mama metastásico, la administración subcutánea de 40000 UI/ml de epoetina alfa simultáneamente con trastuzumab a una dosis de 6 mg/kg no afectó la farmacocinética de trastuzumab.

Características de uso.

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente.

Aspectos generales

En todos los pacientes que toman epoetina alfa se debe realizar un seguimiento constante de la presión arterial y, si es necesario, controlarla. La epoetina alfa debe administrarse con precaución a pacientes con hipertensión no tratada, mal tratada o difícil de controlar. Durante el tratamiento puede surgir la necesidad de iniciar o intensificar la terapia antihipertensiva. Si no se logra controlar la presión arterial, debe suspenderse el uso de epoetina alfa.

Además, durante el tratamiento con epoetina alfa en pacientes con presión previamente normal o baja, se han observado crisis hipertensivas con encefalopatía y convulsiones, que requieren atención médica inmediata y tratamiento intensivo. Debe prestarse especial atención a los dolores de cabeza agudos y súbitos, similares a migrañas, como posible señal de advertencia.

La epoetina alfa debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o condiciones médicas asociadas con predisposición a actividad convulsiva (infecciones del sistema nervioso central y metástasis cerebral).

La epoetina alfa debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática crónica. No se ha establecido la seguridad de la epoetina alfa en pacientes con alteración de la función hepática.

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves asociadas con el uso de epoetina alfa, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o fatales. La mayoría de los casos graves se han observado con el uso de epoetinas de acción prolongada.

Antes de la administración, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas y deben vigilarse cuidadosamente. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, la epoetina alfa debe suspenderse inmediatamente y debe considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción cutánea grave, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica, como consecuencia del uso de epoetina alfa, no debe reiniciarse el tratamiento con epoetina alfa.

Se ha observado un aumento en la frecuencia de complicaciones trombóticas/vasculares en pacientes que reciben medicamentos que estimulan la eritropoyesis. Estas incluyen trombosis venosa y arterial, embolias (incluyendo fatales), como trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, trombosis de venas retinianas e infarto de miocardio. Además, se han notificado casos de accidente cerebrovascular (incluyendo infarto cerebral, hemorragia cerebral y ataques isquémicos transitorios).

El riesgo declarado de estas complicaciones trombóticas/vasculares debe sopesarse cuidadosamente frente al beneficio del tratamiento con epoetina alfa, especialmente en pacientes con factores de riesgo existentes de complicaciones trombóticas/vasculares, incluyendo obesidad y antecedentes de complicaciones trombóticas/vasculares (por ejemplo, trombosis de venas profundas, embolias pulmonares y accidente cerebrovascular).

En todos los pacientes, el nivel de hemoglobina debe controlarse cuidadosamente debido al posible aumento del riesgo de eventos tromboembólicos y consecuencias fatales si los pacientes reciben tratamiento con niveles de hemoglobina superiores al intervalo de concentración indicado.

Durante el tratamiento con epoetina alfa puede ocurrir un aumento moderado dependiente de la dosis en el número de plaquetas dentro del rango normal. Este parámetro disminuye durante el curso posterior del tratamiento. Además, se han notificado casos de trombocitemia por encima del rango normal. Se recomienda controlar regularmente el número de plaquetas durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infecciones concomitantes o procesos inflamatorios, pérdida de sangre, hemólisis y fibrosis de médula ósea de cualquier etiología) deben identificarse y tratarse antes de iniciar la terapia con epoetina alfa y al considerar un aumento de dosis. En la mayoría de los casos, los niveles séricos de ferritina disminuyen simultáneamente con el aumento del hematocrito. Para garantizar una respuesta óptima a la epoetina alfa, debe asegurarse una ingesta adecuada de hierro y, si es necesario, debe realizarse un enriquecimiento con hierro:

• para pacientes con insuficiencia renal crónica, el enriquecimiento con hierro (hierro elemental 200-300 mg/día por vía oral en adultos y 100-200 mg/día por vía oral en niños) se recomienda si el nivel sérico de ferritina es inferior a 100 ng/ml;
• para pacientes oncológicos, el enriquecimiento con hierro (hierro elemental 200-300 mg/día por vía oral) se recomienda si la saturación de transferrina es inferior al 20 %;
• para pacientes que participan en un programa de recolección de sangre autóloga, el enriquecimiento con hierro (hierro elemental 200 mg/día por vía oral) debe realizarse varias semanas antes del inicio del programa de recolección de sangre autóloga para lograr un alto enriquecimiento con hierro antes del inicio del tratamiento con epoetina alfa y durante el curso del tratamiento con epoetina alfa;
• para pacientes que van a someterse a cirugías ortopédicas electivas extensas planificadas, el enriquecimiento con hierro (hierro elemental 200 mg/día por vía oral) debe realizarse durante el curso del tratamiento con epoetina alfa. Si es posible, el enriquecimiento con hierro debe iniciarse antes del inicio del tratamiento con epoetina alfa para lograr un enriquecimiento adecuado con hierro.

Muy raramente, en pacientes tratados con epoetina alfa se ha observado el desarrollo o empeoramiento de una porfiria preexistente. La epoetina alfa debe usarse con precaución en pacientes con porfiria.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos que estimulan la eritropoyesis, el nombre comercial del medicamento administrado debe registrarse claramente en la historia clínica del paciente.

Los pacientes solo deben cambiarse de un medicamento que estimule la eritropoyesis a otro bajo supervisión médica.

Aplasia eritroide verdadera

Se han notificado casos de aplasia eritroide verdadera mediada por anticuerpos tras varios meses o años de administración subcutánea de epoetina alfa, principalmente en pacientes con insuficiencia renal crónica. También se han observado casos aislados de aplasia eritroide verdadera en pacientes con hepatitis C que recibieron interferón y ribavirina simultáneamente con medicamentos que estimulan la eritropoyesis. No se ha demostrado la eficacia de la epoetina alfa para el tratamiento de la anemia asociada con la hepatitis C.

Los pacientes que presenten una pérdida repentina de eficacia del tratamiento, manifestada por una disminución del nivel de hemoglobina (1-2 g/dL o 0,62-1,25 mmol/L por mes) con aumento de la necesidad de transfusiones, deben derivarse para evaluación del recuento de reticulocitos y para descartar causas típicas de disminución de la respuesta clínica (por ejemplo, deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infecciones concomitantes o procesos inflamatorios, pérdida de sangre, hemólisis y fibrosis de médula ósea de cualquier etiología).

Ante una disminución paradójica de la hemoglobina y el desarrollo de anemia grave asociada con un bajo recuento de reticulocitos, debe suspenderse el tratamiento con epoetina alfa y debe investigarse la presencia de anticuerpos contra la eritropoyetina. Debe realizarse un estudio de médula ósea para confirmar el diagnóstico de aplasia eritroide verdadera.

No se debe administrar tratamiento con otros medicamentos que estimulen la eritropoyesis, ya que existe posibilidad de reacción cruzada.

Tratamiento de anemia sintomática en adultos y niños con insuficiencia renal crónica

Los datos sobre la inmunogenicidad de la administración subcutánea de epoetina alfa en pacientes con riesgo de desarrollar aplasia eritroide verdadera dependiente de anticuerpos, específicamente en pacientes con anemia renal, son insuficientes. Por lo tanto, en pacientes con anemia renal, el medicamento debe administrarse por vía intravenosa.

En pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben epoetina alfa, debe medirse regularmente el nivel de hemoglobina hasta alcanzar un nivel estable y periódicamente después de ello.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, la velocidad de aumento del nivel de hemoglobina debe ser aproximadamente 1 g/dL (0,62 mmol/L) por mes y no debe exceder los 2 g/dL (1,25 mmol/L) por mes para minimizar el riesgo de hipertensión arterial.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, el nivel de hemoglobina de mantenimiento no debe exceder el límite superior de la concentración deseada de hemoglobina en sangre. En estudios clínicos se observó un mayor riesgo de muerte y reacciones adversas cardiovasculares graves con el uso de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis cuando se alcanzaron niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Debe tenerse precaución al aumentar las dosis de epoetina alfa en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que dosis acumulativas altas de epoetina pueden asociarse con un mayor riesgo de mortalidad y trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento con epoetinas y niveles bajos de hemoglobina, deben considerarse explicaciones alternativas para la respuesta inadecuada.

Estudios clínicos controlados no han demostrado ventajas significativas atribuibles al uso de epoetinas cuando se eleva la concentración de hemoglobina por encima del nivel necesario para controlar los síntomas de anemia o para evitar transfusiones sanguíneas.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben Binokrit® por vía subcutánea deben controlarse regularmente por pérdida de eficacia, definida como ausencia o disminución de respuesta al tratamiento con Binokrit® en pacientes que previamente respondieron a esta terapia. Esto se caracteriza por una disminución sostenida del nivel de hemoglobina, a pesar del aumento de la dosis de epoetina alfa.

En algunos pacientes a los que se administra epoetina alfa con intervalos prolongados entre dosis (menos de una vez por semana), no se logra un nivel adecuado de hemoglobina. Estos pacientes podrían requerir un aumento de dosis. Debe controlarse regularmente el nivel de hemoglobina.

En pacientes en hemodiálisis se han observado trombosis del shunt, especialmente en aquellos con predisposición a hipotensión o complicaciones de fístulas arteriovenosas (por ejemplo, estenosis, aneurismas). Para estos pacientes se recomienda la evaluación del shunt y la prevención de trombosis mediante, por ejemplo, el uso de ácido acetilsalicílico.

Existen informes aislados de casos de hipercaliemia, aunque la causalidad no ha sido establecida. En pacientes con insuficiencia renal crónica debe controlarse el nivel de electrolitos en suero. Si se detecta un aumento del nivel de potasio en suero, además del tratamiento adecuado para la hipercaliemia, debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente la epoetina alfa hasta la completa corrección del nivel de potasio en suero.

Debido al aumento del nivel de hematocrito, los pacientes en hemodiálisis que reciben epoetina alfa a menudo requieren un aumento de la dosis de heparina durante la diálisis. En caso de heparinización inadecuada, puede desarrollarse oclusión del sistema de diálisis.

Con base en la información disponible hasta ahora, puede concluirse que la corrección de la anemia con epoetina alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que no están en hemodiálisis no acelera el grado de progresión de la insuficiencia renal.

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia

En pacientes oncológicos que reciben epoetina alfa, debe medirse regularmente el nivel de hemoglobina hasta alcanzar un nivel estable y periódicamente después de ello.

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden encontrarse en la superficie de varias células tumorales. Como con todos los factores de crecimiento, existe la hipótesis de que las epoetinas podrían estimular el crecimiento tumoral. En varios estudios controlados no se ha demostrado que las epoetinas mejoren la supervivencia general o reduzcan el riesgo de progresión tumoral en pacientes con anemia asociada con cáncer.

Los resultados de estudios clínicos controlados con epoetina alfa y otros medicamentos estimulantes de la eritropoyesis mostraron:

• disminución del control locorregional en pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello que reciben radioterapia cuando estos medicamentos se usan para alcanzar niveles de hemoglobina superiores a 14 g/dL (8,7 mmol/L),
• reducción de la supervivencia general y aumento de muertes relacionadas con la progresión de la enfermedad durante 4 meses en pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia cuando estos medicamentos se usan para alcanzar niveles de hemoglobina entre 12 y 14 g/dL (7,5-8,7 mmol/L),
• mayor riesgo de muerte cuando estos medicamentos se usan para alcanzar niveles de hemoglobina de 12 g/dL (7,5 mmol/L) en pacientes con enfermedad maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis están contraindicados en este grupo de pacientes,
• un aumento del 9 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el análisis primario y un aumento del 15 % en el riesgo en pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia al usar Binokrit® para alcanzar niveles de hemoglobina entre 10 y 12 g/dL (6,2 y 7,5 mmol/L).

Debido a lo anterior, en algunas situaciones clínicas puede ser preferible la transfusión sanguínea para tratar la anemia en pacientes con cáncer. La decisión sobre el uso de eritropoyetinas recombinantes debe basarse en una evaluación del beneficio-riesgo que incluya al paciente individual, considerando también el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación incluyen el tipo y estadio del tumor; el grado de anemia; la esperanza de vida esperada; las condiciones en las que se trata al paciente y los deseos del propio paciente.

En pacientes oncológicos que reciben quimioterapia, generalmente hay un retraso de 2-3 semanas entre la administración de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis y la aparición de glóbulos rojos inducidos por eritropoyetina. Esta característica debe tenerse en cuenta al evaluar la adecuación del tratamiento (especialmente en pacientes con necesidad de transfusiones).

Pacientes quirúrgicos que participan en un programa de recolección de sangre autóloga

Debe considerarse todas las advertencias y precauciones especiales asociadas con un programa de recolección de sangre autóloga, especialmente con respecto al reemplazo planificado del volumen de líquidos.

Pacientes que van a someterse a cirugías ortopédicas electivas extensas planificadas

Debe seguirse siempre la práctica adecuada en el manejo del sistema de transfusión sanguínea durante el período perioperatorio.

Los pacientes que van a someterse a cirugías ortopédicas electivas extensas planificadas deben recibir profilaxis antitrombótica adecuada, ya que las complicaciones trombóticas y vasculares pueden ocurrir en pacientes quirúrgicos, especialmente con enfermedades cardiovasculares concomitantes. Además, debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes con predisposición a trombosis venosa profunda. Asimismo, en pacientes con niveles estables de hemoglobina >13 g/dL no debe descartarse la posibilidad de que el tratamiento con epoetina alfa pueda asociarse con un mayor riesgo de complicaciones trombóticas o vasculares postoperatorias. Por lo tanto, la epoetina alfa no debe administrarse a pacientes con niveles estables de hemoglobina >13 g/dL. Este medicamento contiene menos de 1 mmol/l de sodio (23 mg) por dosis (libre de sodio).

Antes de la administración, el medicamento Binokrit® puede sacarse del refrigerador y almacenarse a una temperatura no superior a 25 °C durante un período no superior a 3 días. ¡No agitar!

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios controlados adecuados sobre el uso de epoetina alfa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Por lo tanto:

• a mujeres con insuficiencia renal crónica solo se les puede administrar Binokrit® durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera significativamente el riesgo para el feto.
• no se recomienda el uso de epoetina alfa durante el embarazo o la lactancia en pacientes que participan en un programa de recolección de sangre autóloga antes de una cirugía.

No se sabe si la epoetina alfa exógena pasa a la leche materna. La epoetina alfa debe usarse con precaución en mujeres que amamantan. La decisión sobre continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender el uso de epoetina alfa debe tomarse considerando el beneficio para el niño de la lactancia materna y el beneficio del tratamiento con epoetina alfa para la mujer.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Binokrit® debe realizarse bajo supervisión médica por profesionales con experiencia en el tratamiento de pacientes con las indicaciones mencionadas anteriormente.

Binokrit® puede administrarse mediante inyecciones subcutáneas e intravenosas. Como con cualquier medicamento administrado por vía parenteral, el producto Binokrit® debe examinarse antes de su uso para descartar la presencia de partículas extrañas visibles o cambios en el color de la solución.

Administración intravenosa.

Binokrit® debe administrarse mediante inyección con una duración de entre 1 y 5 minutos, dependiendo de la dosis del medicamento. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la inyección en bolo puede administrarse directamente durante el procedimiento a través del puerto venoso adecuado en la línea de diálisis. Alternativamente, el medicamento puede administrarse tras finalizar la sesión de hemodiálisis a través de la fístula o catéter, seguido de una perfusión de 10 ml de solución isotónica de cloruro de sodio para lavar el sistema y asegurar una adecuada distribución del medicamento en la circulación. La administración lenta se recomienda especialmente en pacientes que presentan síntomas de resfriado. Binokrit® no debe administrarse mediante infusión intravenosa ni mezclarse con otros medicamentos.

Administración subcutánea.

El volumen máximo para administración subcutánea en un solo sitio es de 1 ml. Si se requiere una dosis mayor, la administración subcutánea debe realizarse en varios sitios. El medicamento debe administrarse subcutáneamente en las extremidades o en la pared anterior del abdomen. Si el médico considera que el paciente o el cuidador puede administrar de forma segura y eficaz Binokrit® subcutáneamente, se les debe proporcionar instrucciones adecuadas sobre la dosificación y el uso correcto del medicamento.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y niños con insuficiencia renal crónica.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, cuando sea posible utilizar la vía intravenosa (pacientes en hemodiálisis), esta vía se considera preferible. En caso de dificultades para utilizar la vía intravenosa (pacientes que aún no requieren hemodiálisis o pacientes en diálisis peritoneal), la epoetina alfa puede administrarse por vía subcutánea.

Los síntomas de anemia y las complicaciones pueden variar según la edad, el sexo y las condiciones asociadas a la enfermedad; por ello, es necesario que el médico evalúe individualmente el curso clínico y el estado del paciente.

Binokrit® debe administrarse con el objetivo de aumentar los niveles de hemoglobina hasta un máximo de 12 g/dL (7,5 mmol/L). Debe evitarse un aumento de los niveles de hemoglobina superior a 2 g/dL (1,25 mmol/L) durante un período de cuatro semanas. En tal caso, debe reducirse la dosis según se indica más adelante.

Debido a la variabilidad individual, los niveles periódicos de hemoglobina en cada paciente pueden observarse por encima o por debajo del nivel deseado.

El nivel de hemoglobina debe controlarse mediante ajuste de la dosis, manteniéndolo entre 10 g/dL (6,2 mmol/L) y 12 g/dL (7,5 mmol/L). En niños, el nivel óptimo recomendado de hemoglobina se encuentra entre 9,5 y 11 g/dL (5,9-6,8 mmol/L).

Debe evitarse un nivel sostenido de hemoglobina superior a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Si la concentración de hemoglobina aumenta al menos 2 g/dL (1,25 mmol/L) por mes o si el nivel sostenido de hemoglobina supera los 12 g/dL (7,5 mmol/L), la dosis de epoetina puede reducirse en un 25 %. Si el nivel de hemoglobina supera los 13 g/dL (8,1 mmol/L), el tratamiento debe suspenderse hasta que el nivel de hemoglobina disminuya a 12 g/dL (7,5 mmol/L), momento en el cual se reinicia el tratamiento con epoetina alfa a una dosis un 25 % inferior a la dosis previa.

Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente para asegurar que la dosis más baja aprobada de agentes estimulantes de la eritropoyesis proporcione un control adecuado de los síntomas de anemia.

El nivel de ferritina (o la concentración de hierro en suero) debe determinarse en todos los pacientes antes del inicio y durante el tratamiento con Binokrit®. Si es necesario, deben administrarse suplementos de hierro. Otros tipos de anemia (como la deficiencia de vitamina B12 o de ácido fólico) deben descartarse antes de iniciar el tratamiento con Binokrit®. La falta de respuesta clínica al tratamiento con Binokrit® requiere investigar posibles factores subyacentes, tales como deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infecciones concurrentes, procesos inflamatorios o traumáticos, hemólisis o fibrosis de médula ósea de cualquier etiología.

Pacientes adultos en hemodiálisis.

En pacientes en hemodiálisis, cuando sea posible, la vía intravenosa es preferible.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección.

50 UI/kg, tres veces por semana.

Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente (no más frecuente que una vez cada cuatro semanas) en 25 UI/kg tres veces por semana, hasta alcanzar la concentración óptima de hemoglobina de 10-12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L).

Fase de mantenimiento.

Ajuste de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina entre 10 y 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L).

La dosis semanal recomendada oscila entre 75 y 300 UI/kg.

Los datos disponibles indican que los pacientes con niveles iniciales de hemoglobina muy bajos (< 6 g/dL o < 3,75 mmol/L) pueden requerir dosis más altas para mantener la concentración deseada, en comparación con pacientes con anemia menos grave (hemoglobina > 8 g/dL o > 5 mmol/L).

Niños en hemodiálisis.

En pacientes pediátricos en hemodiálisis, cuando sea posible, la vía intravenosa es preferible.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección.

50 UI/kg, tres veces por semana.

Si es necesario, puede realizarse un aumento progresivo de la dosis (no más frecuente que una vez cada cuatro semanas) en 25 UI/kg tres veces por semana, hasta alcanzar la concentración óptima de hemoglobina de 9,5-11 g/dL (5,9-6,8 mmol/L).

Fase de mantenimiento.

Ajuste de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina entre 9,5 y 11 g/dL (5,9-6,8 mmol/L).

Los niños con un peso corporal inferior a 30 kg requieren una dosis de mantenimiento mayor que los adultos y los niños con un peso corporal superior a 30 kg. Se han establecido las siguientes dosis de mantenimiento de epoetina alfa:

Los datos disponibles indican que los pacientes con niveles iniciales de hemoglobina muy bajos (< 6,8 g/dL o < 4,25 mmol/L) podrían requerir dosis más altas para mantener la concentración en comparación con los pacientes con anemia menos grave (Hb > 6,8 g/dL o > 4,25 mmol/L).

Anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica antes del inicio de la diálisis o en diálisis peritoneal

La seguridad y eficacia de Binokrit® en pacientes con insuficiencia renal crónica y anemia antes del inicio de la diálisis o en diálisis peritoneal no han sido establecidas.

Pacientes adultos con insuficiencia renal en período posdiálisis

En pacientes con insuficiencia renal en período posdiálisis, si no existe acceso para la administración intravenosa, el medicamento puede administrarse por vía subcutánea.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección

50 UI/kg, 3 veces por semana.

Si fuera necesario, la dosis puede ajustarse incrementando 25 UI/kg cada 3 veces por semana, con intervalos entre ajustes de al menos 4 semanas, hasta alcanzar niveles de hemoglobina entre 10 y 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L).

Fase de mantenimiento

Durante la fase de mantenimiento, Binokrit® puede administrarse 3 veces por semana o, en caso de administración subcutánea, 1 vez por semana o 1 vez cada 2 semanas. Las dosis y los intervalos entre administraciones deben ajustarse con el fin de mantener el nivel deseado de hemoglobina entre 10 y 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L). El alargamiento de los intervalos entre administraciones puede requerir un aumento de la dosis. La dosis máxima no debe exceder los 150 UI/kg 3 veces por semana, 240 UI/kg (máximo hasta 20000 UI) una vez por semana o 480 UI/kg (máximo hasta 40000 UI) una vez cada 2 semanas.

Pacientes adultos en diálisis peritoneal

En pacientes en diálisis peritoneal, si no existe acceso para la administración intravenosa, el medicamento puede administrarse por vía subcutánea.

El tratamiento se divide en dos fases.

Fase de corrección

50 UI/kg, 2 veces por semana.

Fase de mantenimiento

Generalmente, la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina entre 10 y 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L) oscila entre 25 y 50 UI/kg, administrada 2 veces por semana mediante dos inyecciones equivalentes.

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia

En pacientes con anemia (por ejemplo, concentración de hemoglobina ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)), Binokrit® debe administrarse por vía subcutánea. Los síntomas de anemia y las complicaciones pueden variar según la edad, el sexo y las condiciones asociadas a la enfermedad; por ello, es necesario que el médico evalúe el curso clínico individual y el estado del paciente.

Debido a la variabilidad individual, los valores periódicos de hemoglobina en cada paciente pueden ser superiores o inferiores al nivel deseado. El nivel de hemoglobina debe controlarse mediante ajuste de la dosis, teniendo en cuenta que debe mantenerse entre 10 g/dL (6,2 mmol/L) y 12 g/dL (7,5 mmol/L). Debe evitarse mantener niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dL (7,5 mmol/L). Las indicaciones para el ajuste de la dosis cuando los niveles de hemoglobina superan 12 g/dL (7,5 mmol/L) se describen más adelante.

El tratamiento con epoetina alfa debe continuar durante 1 mes tras la finalización de la quimioterapia. La dosis inicial para el tratamiento de la anemia en este grupo de pacientes es de 150 UI/kg, 3 veces por semana. Como alternativa, la epoetina alfa puede administrarse a una dosis inicial de 450 UI/kg subcutáneamente, 1 vez por semana.

Si tras 4 semanas de tratamiento con la dosis inicial el nivel de hemoglobina aumenta al menos en 1 g/dL (0,6 mmol/L) (o el nivel de reticulocitos aumenta a ≥ 40.000 células/mL), la dosis debe mantenerse en 150 UI/kg 3 veces por semana o 450 UI/kg subcutáneamente 1 vez por semana.

Si tras 4 semanas de tratamiento con la dosis inicial el nivel de hemoglobina aumenta en 1 g/dL (0,62 mmol/L) o el nivel de reticulocitos aumenta a < 40.000 células/mL, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg, tres veces por semana. Si tras 4 semanas de tratamiento con la dosis aumentada de 300 UI/kg tres veces por semana el nivel de hemoglobina aumenta en ≥ 1 g/dL (≥ 0,62 mmol/L) o el nivel de reticulocitos aumenta a ≥ 40.000 células/mL, no se debe modificar la dosis.

Sin embargo, si el nivel de hemoglobina aumenta en < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) o el nivel de reticulocitos aumenta en < 40.000 células/mL, la respuesta clínica se considera negativa y el tratamiento debe interrumpirse.

Esquema recomendado de dosificación:

150 UI/kg 3 veces por semana

o 450 UI/kg subcutáneamente 1 vez por semana

4 semanas

El estado de los pacientes debe controlarse cuidadosamente para asegurar que la dosis más baja aprobada del medicamento estimulante de la eritropoyesis proporcione un control adecuado de los síntomas de anemia.

Ajuste de la dosis para mantener un nivel objetivo de hemoglobina entre 10 y 12 g/dL.

Si la velocidad de aumento de la hemoglobina supera los 2 g/dL (1,25 mmol/L) en un mes y el nivel total de hemoglobina se aproxima a 12 g/dL (7,5 mmol/L), la dosis de Binocrit® debe reducirse entre un 25 y un 50 %, según la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si el nivel de hemoglobina supera los 13 g/dL (8,1 mmol/L), el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que el nivel descienda a 12 g/dL (7,5 mmol/L), momento en el cual debe reiniciarse con una dosis un 25 % menor que la anterior.

Pacientes adultos incluidos en un programa de donación autóloga de sangre antes de intervenciones quirúrgicas.

Debe emplearse la vía de administración intravenosa. El epoetin alfa debe administrarse tras cada sesión de extracción de sangre.

En pacientes con anemia moderada (hematocrito entre 33 y 39 %) que requieran ≥ 4 unidades de sangre, el tratamiento con epoetin alfa debe realizarse a una dosis de 600 UI/kg dos veces por semana durante las 3 semanas previas a la intervención quirúrgica. Con este régimen, se puede obtener ≥ 4 unidades de sangre en el 81 % de los pacientes tratados con epoetin alfa, frente al 37 % de los pacientes tratados con placebo. El tratamiento con epoetin alfa reduce en un 50 % el riesgo de transfusión de sangre homóloga en comparación con los pacientes que no reciben epoetin alfa.

Todos los pacientes tratados con epoetin alfa deben recibir un aporte adecuado de hierro (200 mg por vía oral al día) durante todo el tratamiento. Para asegurar niveles adecuados de hierro en el organismo, la administración de preparados de hierro debe iniciarse lo antes posible, incluso varias semanas antes del inicio del programa de recolección de sangre autóloga.

Pacientes adultos sometidos a cirugía ortopédica electiva.

Debe emplearse la vía de administración subcutánea.

El régimen posológico recomendado es de 600 UI/kg por semana durante 3 semanas previas a la cirugía (días 21, 14 y 7 antes de la intervención) y el día de la cirugía.

Cuando por indicaciones médicas sea necesario acortar el período preoperatorio a menos de 3 semanas, Binocrit® debe administrarse diariamente a una dosis de 300 UI/kg durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía y durante 4 días posteriores a la misma. Si durante los análisis hematológicos del período preoperatorio el nivel de hemoglobina alcanza o supera los 15 g/dL, el uso de epoetin alfa debe suspenderse completamente.

Todos los pacientes tratados con epoetin alfa deben recibir un aporte adecuado de hierro (200 mg por vía oral al día) durante todo el tratamiento. La administración de preparados de hierro debe iniciarse lo antes posible, incluso varias semanas antes del inicio del programa de donación de sangre autóloga.

Tratamiento de anemia sintomática (nivel de hemoglobina ≤ 10 g/dL) en adultos con síndrome mielodisplásico de riesgo bajo o intermedio-1 y niveles séricos bajos de eritropoyetina (< 200 mU/mL).

El medicamento debe administrarse por vía subcutánea.

El epoetin alfa debe administrarse a pacientes con anemia sintomática (por ejemplo, nivel de hemoglobina ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)). La dosis inicial recomendada de epoetin alfa es de 450 UI/kg (dosis total máxima 40 000 UI), administrada por vía subcutánea una vez por semana, con un intervalo no inferior a 5 días.

Para mantener el nivel de hemoglobina dentro del rango objetivo de 10 g/dL a 12 g/dL (de 6,2 a 7,5 mmol/L), la dosis debe ajustarse. Se recomienda evaluar la respuesta eritroide basal a las 8-12 semanas tras el inicio del tratamiento. Los aumentos y reducciones de dosis deben realizarse de un nivel a la vez (ver tabla inferior). Debe evitarse alcanzar concentraciones de hemoglobina superiores a 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Aumento de la dosis

No debe superarse la dosis máxima: 1050 UI/kg (dosis total 80 000 UI) por semana. Si el paciente pierde respuesta al tratamiento o el nivel de hemoglobina disminuye en ≥1 g/dL tras una reducción de dosis, la dosis debe aumentarse un nivel. Entre cada aumento de dosis debe transcurrir un mínimo de 4 semanas.

Mantenimiento y reducción de la dosis

El epoetin alfa debe suspenderse temporalmente cuando el nivel de hemoglobina supere los 12 g/dL (7,5 mmol/L). Si el nivel de hemoglobina es <11 g/dL, puede reanudarse la misma dosis o reducirse un nivel, según criterio médico. Debe considerarse la reducción de la dosis en un nivel si el nivel de hemoglobina aumenta rápidamente (> 2 g/dL en 4 semanas).

Niveles de ajuste de dosis: aumento y reducción

Aumento de la dosis

Reducción de la dosis

Los síntomas y consecuencias de la anemia pueden variar según la edad, el sexo y las enfermedades concomitantes; por ello, es necesario que el médico evalúe el curso clínico y el estado individual de cada paciente.

Instrucciones para la autoadministración de inyecciones (solo para pacientes adultos con anemia sintomática causada por insuficiencia renal, pacientes adultos que reciben tratamiento con quimioterapia o que van a someterse a cirugía ortopédica, y pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos).

En esta sección se proporciona información sobre cómo administrarse una inyección de Binokrit por cuenta propia. No intente administrarse la inyección por sí mismo si no ha recibido la formación adecuada por parte de un médico o una enfermera. Binokrit en jeringa precargada puede suministrarse con o sin funda protectora de la aguja. Su médico o enfermera le mostrarán cómo utilizarla. Si tiene dudas sobre cómo administrar la inyección u otras preguntas, consulte a su médico o enfermera.

1. Lávese las manos.
2. Saque una jeringa del envase y retire la capucha protectora de la aguja. Las jeringas están equipadas con una escala con marcas circulares. Esto permite administrar el medicamento parcialmente, si es necesario. Cada marca corresponde a un volumen de 0,1 ml. Si debe administrar un volumen parcial del medicamento, elimine el exceso del contenido de la jeringa antes de la inyección.
3. Limpie la piel en el lugar de la inyección con alcohol.
4. Píquese la piel entre el pulgar y el índice, formando un pliegue.
5. Introduzca la aguja en el pliegue de la piel con un movimiento rápido y seguro. Inyecte la solución de Binokrit siguiendo las indicaciones de su médico. Si no está seguro de cuál debe ser la dosis del medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.

Niños.

La epoetina alfa está indicada para el tratamiento de la anemia asociada con insuficiencia renal crónica en niños de 1 a 18 años de edad que se encuentran en diálisis. No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso del medicamento en niños menores de 1 año de edad.

Sobredosis.

El medicamento tiene un amplio margen terapéutico. En caso de sobredosis de epoetina alfa, pueden presentarse efectos que reflejan el grado máximo de la acción farmacológica de la hormona. En caso de niveles excepcionalmente altos de hemoglobina, puede realizarse una flebotomía. Si es necesario, aplicar tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

La reacción adversa no deseada más frecuente durante el tratamiento con epoetina alfa fue el aumento dependiente de la dosis de la presión arterial o el empeoramiento de la hipertensión arterial preexistente. Es necesario realizar un control de la presión arterial desde el inicio del tratamiento. Otras reacciones adversas frecuentes observadas en estudios clínicos incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, convulsiones, diarrea, náuseas, cefalea, estado similar a la gripe, pirexia, erupción cutánea y vómitos.

Al comienzo del tratamiento pueden aparecer síntomas similares a los del resfriado, tales como cefalea, dolor articular y muscular, y escalofríos. La frecuencia puede variar según la indicación.

Durante estudios con intervalos prolongados entre aplicaciones del medicamento en pacientes adultos con insuficiencia renal aún no sometidos a hemodiálisis, se observó un deterioro de la permeabilidad de las vías respiratorias, incluyendo casos de congestión nasal y nasofaringitis.

Se ha observado un aumento en la frecuencia de complicaciones trombóticas/vasculares en pacientes que recibieron medicamentos estimulantes de la eritropoyesis. Las reacciones adversas graves más frecuentes incluyeron trombosis venosa y arterial, embolias (incluyendo casos con desenlace letal), tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis arterial (incluyendo infarto de miocardio e isquemia miocárdica), trombosis de la retina y trombosis del shunt (incluyendo oclusión del sistema de diálisis). Asimismo, durante estudios clínicos con epoetina alfa se observaron complicaciones cerebrovasculares (incluyendo accidente cerebrovascular e hemorragias cerebrales) y ataques isquémicos transitorios.

Se han descrito aneurismas y casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, reacciones anafilácticas y angioedema.

Durante el tratamiento con epoetina alfa en pacientes con presión previamente normal o baja, se han observado crisis hipertensivas con encefalopatía y convulsiones, que requieren atención médica inmediata y tratamiento intensivo. Debe prestarse especial atención al dolor de cabeza agudo y semejante a migraña como posible señal de advertencia.

Muy raramente, menos de 1 caso por cada 10.000 pacientes al año, se ha observado una aplasia eritroide verdadera dependiente de anticuerpos tras varios meses o años de tratamiento con epoetina alfa (detectado durante el período poscomercialización; la frecuencia se basa en la estimación de informes espontáneos).

De acuerdo con el sistema orgánico y de clases

Del sistema sanguíneo y linfático

Trombocitemia (en pacientes con neoplasias malignas), aplasia eritroide verdadera dependiente de anticuerpos, trombocitemia (en pacientes con IRC).

Del sistema inmunológico

Reacción anafiláctica, hipersensibilidad.

Del sistema nervioso

Cefalea (en pacientes con neoplasias malignas e IRC), convulsiones (en pacientes con IRC), accidente cerebrovascular hemorrágico\textsuperscript{1}, convulsiones (en pacientes con neoplasias malignas), accidente cerebrovascular isquémico\textsuperscript{1}, encefalopatía hipertensiva, trastornos isquémicos transitorios.

Órganos de la vista

Trombosis venosa de la retina.

Del sistema cardiovascular

Trombosis venosa profunda en extremidades inferiores\textsuperscript{1} (en pacientes con neoplasias malignas e IRC), aumento de la presión arterial, trombosis arterial, crisis hipertensiva, infarto de miocardio.

Del sistema respiratorio

Embolia pulmonar\textsuperscript{1} (en pacientes con neoplasias malignas e IRC), tos, deterioro de la permeabilidad de las vías respiratorias.

Del tracto gastrointestinal

Náuseas, vómitos, diarrea (en pacientes con neoplasias malignas e IRC).

De la piel y sus anexos

Erupción cutánea, angioedema, urticaria.

Del sistema osteomuscular

Artalgia (en pacientes con neoplasias malignas e IRC), mialgia (en pacientes con neoplasias malignas e IRC), dolor óseo y en las extremidades.

Anomalías congénitas, hereditarias o genéticas

Porfiria.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración

Estado similar a la gripe (en pacientes con neoplasias malignas e IRC), pirexia (en pacientes con neoplasias malignas e IRC), edemas periféricos, reacciones en el lugar de inyección, falta de respuesta al tratamiento.

Hallazgos de laboratorio

Anticuerpos contra la eritropoyetina, hipercaliemia.

Otros

Trombosis del shunt, incluyendo el equipo de diálisis (en pacientes con IRC).

\textsuperscript{1} Incluye casos con desenlace letal.

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dL pueden asociarse con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, incluyendo muerte. En algunos pacientes sometidos a hemodiálisis, especialmente en aquellos con predisposición a hipotensión arterial o con complicaciones en la fístula arteriovenosa (estenosis, aneurismas, etc.), se han descrito casos de trombosis del shunt.

Pacientes con enfermedades oncológicas.

Se ha observado el desarrollo de complicaciones trombóticas en pacientes que recibieron terapia con medicamentos estimulantes de la eritropoyesis, incluyendo la epoetina alfa.

Pacientes quirúrgicos adultos.

En pacientes con niveles estables de hemoglobina entre 10 y 13 g/dL sometidos a cirugía ortopédica electiva, la frecuencia de complicaciones trombóticas/vasculares (la mayoría de las cuales fueron trombosis venosa profunda) fue similar en el grupo general de pacientes que recibieron epoetina alfa en distintas dosis y en los grupos placebo, a pesar de que la experiencia clínica es limitada. Además, en pacientes con niveles estables de hemoglobina >13 g/dL, no puede descartarse la posibilidad de que el tratamiento con epoetina alfa esté asociado con un mayor riesgo de eventos trombóticos/vasculares postoperatorios.

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis.

La experiencia en niños con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, observada en estudios clínicos y en el período poscomercialización, es limitada. En este grupo de pacientes no se han descrito reacciones adversas adicionales distintas de las indicadas en la tabla anterior ni que no sean coherentes con la enfermedad subyacente.

Se han notificado reacciones cutáneas graves asociadas con el uso de epoetina alfa, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o fatales.

Pacientes adultos con riesgo bajo o intermedio de desarrollar síndrome mielodisplásico.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, se observaron complicaciones trombóticas/vasculares en 4 pacientes (4,7%). Todos los eventos ocurrieron en el grupo que recibió epoetina alfa durante las primeras 24 semanas del estudio. Tres casos fueron confirmados como complicaciones trombóticas/vasculares, mientras que en los casos restantes (muerte súbita) no se confirmaron complicaciones tromboembólicas. Dos pacientes presentaban factores de riesgo significativos (fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y tromboflebitis).

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura de 2-8 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Dosis de 16,8 mcg/ml: Solución inyectable de 0,5 ml (1000 UI) o 1 ml (2000 UI) en jeringas precargadas y graduadas de vidrio incoloro, equipadas con émbolo con sellado de goma gris, aguja de inyección, tapón de goma gris, tapón externo de polipropileno y dispositivo protector para prevenir lesiones por la aguja después de su uso, con o sin este dispositivo.

Caja de cartón que contiene 2 envases blíster con 3 jeringas cada uno.

Dosis de 84 mcg/ml: Solución inyectable de 0,4 ml (4000 UI), 0,6 ml (6000 UI), 0,8 ml (8000 UI) o 1 ml (10000 UI) en jeringas precargadas y graduadas de vidrio incoloro, equipadas con émbolo con sellado de goma gris, aguja de inyección, tapón de goma gris, tapón externo de polipropileno y dispositivo protector para prevenir lesiones por la aguja después de su uso, con o sin este dispositivo.

Caja de cartón que contiene 1 envase blíster con 1 jeringa (0,8 ml o 1 ml), o 2 envases blíster con 3 jeringas cada uno (0,4 ml, 0,6 ml, 0,8 ml o 1 ml).

Dosis de 336 mcg/ml: Solución inyectable de 0,5 ml (20000 UI), 0,75 ml (30000 UI) o 1 ml (40000 UI) en jeringas precargadas y graduadas de vidrio incoloro, equipadas con émbolo con sellado de goma gris, aguja de inyección, tapón de goma gris, tapón externo de polipropileno y dispositivo protector para prevenir lesiones por la aguja después de su uso, con o sin este dispositivo.

Caja de cartón que contiene 1 envase blíster con 1 jeringa o 2 envases blíster con 3 jeringas cada uno.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Lote de fabricación

Sandoz GmbH – BP Schaftlach.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Biochemiestrasse, 10, 6336 Langkampfen, Austria.