Arisole

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento ARISOL

Composición:

Principio activo: hidrobromuro de darifenacina (darifenacin hydrobromide);

1 tableta de liberación prolongada contiene 8,923 mg o 17,846 mg de hidrobromuro de darifenacina (equivalente a 7,5 mg o 15 mg de darifenacina, respectivamente);

Excipientes: fosfato de calcio hidratado, hipromelosa, estearato de magnesio;

Composición del recubrimiento:

tableta de 7,5 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco;

tableta de 15 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro (III) rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales:

7,5 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión «7.5» en un lado;

15 mg: tabletas de color melocotón claro, redondas, biconvexas, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en urología. Preparaciones para el tratamiento de la micción frecuente y la incontinencia urinaria. Código ATC G04B D10.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Darifenacina es un antagonista selectivo de los receptores muscarínicos M3 (SRA M3) in vitro. El receptor M3 es el subtipo principal que controla la contracción del músculo de la vejiga urinaria. No se conoce si esta selectividad frente al receptor M3 proporciona alguna ventaja clínica en el tratamiento de los síntomas del síndrome de vejiga hiperactiva.

Estudios cistométricos realizados con darifenacina en pacientes con contracciones involuntarias de la vejiga urinaria mostraron un aumento de la capacidad de la vejiga, un incremento del umbral volumétrico para contracciones inestables y una reducción de la frecuencia de contracciones inestables del detrusor.

Las dosis de darifenacina de 7,5 mg y 15 mg redujeron significativamente tanto la gravedad como la frecuencia de episodios de urgencia miccional, así como el número de micciones, aumentando al mismo tiempo significativamente el volumen miccional medio respecto al valor basal.

Las dosis de darifenacina de 7,5 mg y 15 mg se asociaron con una mejora estadísticamente significativa respecto al placebo en algunos aspectos de la calidad de vida, evaluados mediante el cuestionario Kings Health, incluyendo el impacto del escape urinario, la limitación del funcionamiento social, las restricciones sociales y el grado de gravedad.

La reducción media porcentual en el número de episodios de incontinencia por semana respecto al valor inicial fue similar en hombres y mujeres con las dosis de 7,5 mg y 15 mg. Las diferencias observadas respecto al placebo en hombres, tanto en términos porcentuales como absolutos en la reducción de episodios de incontinencia urinaria, fueron menores que en mujeres.

El efecto del tratamiento con 15 mg y 75 mg de darifenacina sobre el intervalo QT/QTc fue evaluado en un estudio con 179 adultos sanos (44 % hombres y 56 % mujeres) de 18 a 65 años durante 6 días (hasta estado de equilibrio). Las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de darifenacina no provocaron un alargamiento del intervalo QT/QTc respecto al valor basal comparado con placebo en el momento de máximo efecto de darifenacina.

Farmacocinética.

Darifenacina es metabolizada por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Debido a diferencias genéticas, aproximadamente el 7 % de las personas de raza caucásica carecen de la enzima CYP2D6 y se consideran individuos con metabolismo lento. En un pequeño porcentaje de la población se observa un nivel elevado de la enzima CYP2D6 (individuos con metabolismo ultrarrápido). La información que se presenta a continuación se refiere a individuos con actividad normal de la enzima CYP2D6 (individuos con metabolismo rápido), salvo que se indique lo contrario.

Absorción. Debido al intenso metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad de darifenacina es aproximadamente del 15 % y del 19 % tras la administración de dosis diarias de 7,5 mg y 15 mg en estado de equilibrio. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 7 horas tras la ingestión de comprimidos de liberación prolongada, y la concentración en estado de equilibrio se alcanza al sexto día de tratamiento. En estado de equilibrio, las fluctuaciones de la concentración de darifenacina de pico a meseta son mínimas (relación pico-meseta: 0,87 para la dosis de 7,5 mg y 0,76 para la dosis de 15 mg), lo que permite mantener un nivel terapéutico en plasma durante el intervalo entre dosis. La comida no influye en la farmacocinética de darifenacina durante la administración múltiple de comprimidos de liberación prolongada.

Reparto. Darifenacina es una base lipofílica y se une en un 98 % a las proteínas plasmáticas (principalmente a la glicoproteína ácida alfa-1). El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) se estima en 163 litros.

Metabolismo. Tras la administración oral, darifenacina se metaboliza intensamente en el hígado.

Darifenacina sufre un metabolismo significativo mediado por los citocromos CYP3A4 y CYP2D6 en el hígado y por CYP3A4 en la pared intestinal. Las principales vías de metabolismo son: monohidroxilación en el anillo dibenzofurano; apertura del anillo dibenzofurano y N-dealquilación del nitrógeno pirrolidínico.

Los productos iniciales de las vías de hidroxilación y N-dealquilación son los principales metabolitos circulantes, pero ninguno de ellos contribuye de forma significativa al efecto clínico total de darifenacina.

Excreción. Tras la administración oral de una dosis de solución de darifenacina marcada con 14C a voluntarios sanos, aproximadamente el 60 % de la radiactividad se recuperó en orina y el 40 % en heces. Solo un pequeño porcentaje de la dosis excretada correspondió a darifenacina sin cambios (3 %). El aclaramiento calculado de darifenacina es de 40 l/h. La semivida de eliminación de darifenacina tras la administración crónica es de aproximadamente 13-19 horas.

Dependencia de la dosis. La farmacocinética de darifenacina en estado de equilibrio depende de la dosis debido a la saturación de la enzima CYP2D6.

El doblaje de la dosis de darifenacina de 7,5 mg a 15 mg provoca un aumento del 150 % en su exposición en estado de equilibrio. Esta dependencia de la dosis probablemente se debe a la saturación del metabolismo mediado por CYP2D6, posiblemente junto con cierta saturación del metabolismo mediado por CYP3A4 en la pared intestinal.

Características farmacocinéticas en poblaciones especiales de pacientes.

Sexo. Un análisis farmacocinético poblacional de datos de pacientes mostró que la exposición a darifenacina fue un 23 % menor en hombres que en mujeres.

Edad. Un análisis farmacocinético poblacional de datos de pacientes mostró una tendencia al descenso del aclaramiento con la edad (19 % por cada 10 años, basado en análisis farmacocinéticos poblacionales de fase III en pacientes de 60 a 89 años).

Individuos con metabolismo lento de CYP2D6. En individuos con metabolismo lento de CYP2D6, el metabolismo de darifenacina está principalmente mediado por CYP3A4. En un estudio farmacocinético, la exposición en estado de equilibrio en individuos con metabolismo lento fue un 164 % y un 99 % mayor durante el tratamiento con dosis de 7,5 mg y 15 mg una vez al día, respectivamente. Sin embargo, el análisis farmacocinético poblacional de datos de fase III mostró que, en promedio, la exposición en estado de equilibrio fue un 66 % mayor en individuos con metabolismo lento que en individuos con metabolismo rápido. Se observó una amplia superposición de los rangos de exposición entre ambas poblaciones.

Insuficiencia renal. Un pequeño estudio en individuos (n = 24) con diversos grados de alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 10 ml/min y 136 ml/min), que recibieron darifenacina 15 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, demostró ausencia de relación entre la función renal y el aclaramiento de darifenacina.

Insuficiencia hepática. La farmacocinética de darifenacina fue estudiada en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), que recibieron darifenacina 15 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio.

La alteración hepática leve no influyó en la farmacocinética de darifenacina. Sin embargo, la alteración hepática moderada afectó a la unión de darifenacina a las proteínas. Se estimó que la exposición de darifenacina no unida fue 4,7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada que en pacientes con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria de urgencia (imperiosa) y/o micción frecuente, así como de los deseos imperiosos de orinar, característicos de pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva.

Contraindicaciones.

El darifenacín está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
• Retención urinaria;
• Atrésia gástrica;
• Megacolon tóxico;
• Colitis ulcerosa grave;
• Miastenia grave;
• Glaucoma de ángulo cerrado no controlado;
• Insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh);
• Insuficiencia renal grave;
• Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del citocromo CYP3A4.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacológicas

El metabolismo del darifenacín está mediado principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, los inhibidores de estas enzimas pueden aumentar el efecto del darifenacín.

Inhibidores del CYP2D6

En pacientes que reciben sustancias que son inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, terbinafina, cimetidina y quinidina), se recomienda una dosis inicial de 7,5 mg al día. La dosis puede ajustarse hasta 15 mg al día para mejorar la respuesta clínica, siempre que la dosis sea bien tolerada. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 provoca un aumento del efecto del medicamento (por ejemplo, un 33 % con 20 mg de paroxetina cuando se administra una dosis de darifenacín de 30 mg).

Inhibidores del CYP3A4

El darifenacín no debe administrarse junto con inhibidores potentes del CYP3A4, tales como inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir), ketoconazol e itraconazol. También debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de la glucoproteína P, como la ciclosporina y el verapamilo. La administración concomitante de darifenacín 7,5 mg con ketoconazol 400 mg (inhibidor potente del CYP3A4) provocó un aumento cinco veces mayor del AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) del darifenacín en estado de equilibrio. En individuos metabolizadores lentos, el efecto del darifenacín aumentó aproximadamente 10 veces. Debido al mayor impacto del CYP3A4 tras dosis más altas de darifenacín, se espera que el efecto sea aún más pronunciado cuando se combina ketoconazol con darifenacín 15 mg.

Cuando se administra junto con inhibidores moderados del CYP3A4, como eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazol y zumo de pomelo, se recomienda una dosis inicial de darifenacín de 7,5 mg al día. La dosis puede ajustarse hasta 15 mg al día para mejorar la respuesta clínica, siempre que la dosis sea bien tolerada. El AUC24 y la Cmáx del darifenacín tras la administración de 30 mg una vez al día en individuos metabolizadores extensivos fueron un 95 % y un 128 % más altos, respectivamente, cuando se administró concomitantemente eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A4) en comparación con la administración de darifenacín solo.

Inductores enzimáticos

Las sustancias que son inductores del CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, los barbitúricos y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), probablemente reduzcan la concentración plasmática del darifenacín.

Sustratos del CYP2D6

El darifenacín es un inhibidor moderado de la enzima CYP2D6. Se debe tener precaución al administrar darifenacín concomitantemente con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2D6 y que tienen una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, flecainida, tiotixeno o antidepresivos tricíclicos como la imipramina). El efecto del darifenacín sobre el metabolismo de los sustratos del CYP2D6 es principalmente clínicamente relevante para aquellos sustratos cuya dosis se ajusta individualmente.

Sustratos del CYP3A4

El tratamiento con darifenacín provocó un aumento moderado del efecto del sustrato del CYP3A4 midazolam. Sin embargo, los datos disponibles no indican que el darifenacín altere el aclaramiento o la biodisponibilidad del midazolam. Por lo tanto, puede concluirse que la administración de darifenacín no modifica la farmacocinética de los sustratos del CYP3A4 in vivo. La interacción con midazolam no tiene relevancia clínica, por lo que no es necesaria la corrección de la dosis de los sustratos del CYP3A4.

Warfarina

Debe continuarse el monitoreo terapéutico estándar del tiempo de protrombina cuando se administre warfarina. El efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina no se modificó con la administración concomitante de darifenacín.

Digoxina

Debe realizarse el monitoreo del efecto de la digoxina al inicio y al final del tratamiento con darifenacín, así como cuando se modifique la dosis de darifenacín. El darifenacín en una dosis de 30 mg una vez al día (el doble de la dosis diaria recomendada) administrado concomitantemente con digoxina en estado de equilibrio provocó un ligero aumento del efecto de la digoxina (AUC: 16 %; Cmáx: 20 %). El aumento del efecto de la digoxina podría deberse a la competencia entre el darifenacín y la digoxina por la glucoproteína P. No pueden descartarse otras interacciones relacionadas con el transporte.

Medicamentos antimuscarínicos

La administración concomitante de medicamentos con propiedades antimuscarínicas, como la oxibutinina, tolterodina y flavoxato, puede provocar efectos terapéuticos y adversos más pronunciados. También puede observarse una potenciación de los efectos anti-colinérgicos de los fármacos antiparkinsonianos y de los antidepresivos tricíclicos cuando se administran conjuntamente con agentes antimuscarínicos. Sin embargo, no se han realizado estudios sobre interacciones con fármacos antiparkinsonianos ni con antidepresivos tricíclicos.

Características de uso.

Arisol debe administrarse con precaución en pacientes con neuropatía autonómica, hernia de hiato, obstrucción clínicamente significativa del flujo urinario, riesgo de retención urinaria, estreñimiento severo o trastornos obstructivos gastrointestinales, tales como estenosis pilórica.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes tratados por glaucoma de ángulo cerrado.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, deben evaluarse otras causas de micción frecuente (insuficiencia cardíaca o enfermedades renales). En caso de infección del tracto urinario, debe iniciarse la terapia antibacteriana adecuada.

Arisol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal, reflujo gastroesofágico y/o en aquellos que toman simultáneamente medicamentos (por ejemplo, bifosfonatos orales) que puedan causar o agravar esofagitis.

La seguridad y eficacia del medicamento aún no han sido establecidas en pacientes con hiperactividad del detrusor de origen neurológico.

Debe tenerse precaución al administrar fármacos antimuscarínicos a pacientes con enfermedades cardíacas.

Como con otros agentes antimuscarínicos, los pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de interrumpir el uso de Arisol y buscar atención médica inmediatamente si presentan hinchazón de lengua, laringe o faringe, o dificultad respiratoria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La cantidad de datos sobre el uso de darifenacina en mujeres embarazadas es limitada. Los estudios en animales mostraron toxicidad para el parto. Arisol no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia. Darifenacina se excreta en la leche de las ratas. No se sabe si darifenacina se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La decisión sobre si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento durante la lactancia debe basarse en la evaluación del beneficio y el riesgo.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de darifenacina en la fertilidad humana. Darifenacina no afecta la fertilidad en ratas macho ni hembra, ni tiene ningún efecto sobre los órganos reproductivos de ratas y perros. A las mujeres en edad fértil se les debe informar sobre la falta de datos sobre fertilidad, y el medicamento debe administrarse tras evaluar los riesgos y beneficios individuales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Como con otros agentes antimuscarínicos, Arisol puede provocar efectos como mareo, visión borrosa, insomnio y somnolencia. Los pacientes que experimenten estos efectos adversos no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Se ha informado que tales efectos adversos de darifenacina son infrecuentes.

Vía de administración y dosis.

Arisol está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse una vez al día, con líquido, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras (no masticar, no partir ni triturar).

Adultos

La dosis recomendada inicial es de 7,5 mg una vez al día. Transcurridas 2 semanas desde el inicio del tratamiento, se debe realizar una nueva evaluación del paciente. En los pacientes que requieran un alivio más marcado de los síntomas, la dosis puede aumentarse hasta 15 mg al día en función de la respuesta individual.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La dosis inicial recomendada en pacientes ancianos es de 7,5 mg al día. Transcurridas 2 semanas desde el inicio del tratamiento, se debe realizar una evaluación adicional de la eficacia y seguridad. En los pacientes con un perfil de tolerabilidad aceptable, pero que requieran un alivio más pronunciado de los síntomas, la dosis puede aumentarse hasta 15 mg al día en función de la respuesta individual.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Sin embargo, se debe tener precaución al tratar a este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de dosis.

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) solo deben ser tratados si los beneficios superan los riesgos, y la dosis debe limitarse a 7,5 mg al día. Arisol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Pacientes que reciben tratamiento concomitante con sustancias que son inhibidores potentes de CYP2D6 o inhibidores moderados de CYP3A4

En pacientes que reciben sustancias que son inhibidores potentes de CYP2D6, como paroxetina, terbinafina, quinidina y cimetidina, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 7,5 mg. La dosis puede ajustarse hasta 15 mg al día para mejorar la respuesta clínica, siempre que la dosis sea bien tolerada.

En pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, zumo de pomelo y eritromicina, la dosis inicial recomendada es de 7,5 mg al día. La dosis puede ajustarse hasta 15 mg al día para mejorar la respuesta clínica, siempre que la dosis sea bien tolerada.

Niños

Arisol no se recomienda en niños (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Síntomas.

En estudios clínicos, se ha administrado darifenacina en dosis de hasta 75 mg (cinco veces la dosis terapéutica máxima). Las reacciones adversas más frecuentes fueron sequedad de boca, estreñimiento, cefalea, dispepsia y sequedad nasal. Sin embargo, una sobredosis de darifenacina podría provocar efectos anticolinérgicos graves, por lo que debe tratarse adecuadamente.

Tratamiento.

El tratamiento debe estar dirigido a aliviar los síntomas anticolinérgicos bajo estricta supervisión médica. El uso de agentes como la fisostigmina puede ayudar a aliviar estos síntomas.

Reacciones adversas

De acuerdo con el perfil farmacológico, las reacciones adversas más frecuentes fueron sequedad de boca (20,2 % y 35 % con las dosis de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente, 18,7 % tras la titulación flexible de la dosis y 8-9 % en el grupo placebo) y estreñimiento (14,8 % y 21 % con las dosis de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente, 20,9 % tras la titulación flexible de la dosis y 5,4-7,9 % en el grupo placebo). Los efectos anticolinérgicos suelen ser dependientes de la dosis.

Sin embargo, la frecuencia de interrupción del tratamiento por estos efectos adversos fue baja (sequedad de boca: 0-0,9 %, estreñimiento: 0,6-2,2 % con darifenacina, según la dosis, en comparación con 0 % y 0,3 %, respectivamente, en el grupo placebo).

En la tabla inferior se muestran otros efectos adversos registrados durante los estudios clínicos y en el periodo poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas individuales.

En los estudios clínicos básicos con dosis de darifenacina de 7,5 mg y 15 mg se informaron las reacciones adversas indicadas en la tabla. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada y no condujeron a la interrupción del tratamiento en la mayoría de los pacientes. El tratamiento con darifenacina puede enmascarar los síntomas de enfermedades de la vesícula biliar. Sin embargo, no se ha encontrado relación entre la aparición de efectos adversos relacionados con el sistema biliar en pacientes que recibieron darifenacina y el aumento de la edad. La frecuencia de reacciones adversas con las dosis de 7,5 mg y 15 mg disminuyó durante el período de tratamiento de hasta 6 meses. Una tendencia similar también se observa en pacientes que interrumpieron el tratamiento.

Experiencia poscomercialización.

En la experiencia poscomercialización mundial se han notificado los siguientes eventos relacionados con el uso de darifenacina: reacciones de hipersensibilidad generalizadas, incluyendo angioedema, estado depresivo/cambios del estado de ánimo, alucinaciones. Dado que estos eventos se notificaron espontáneamente y provienen de la experiencia poscomercialización mundial, no es posible estimar la frecuencia de estos eventos con los datos disponibles.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 4 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Laboratorios Medicamentos Internacionales, S. A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Calle Solana, 26, Torrejón de Ardoz, 28850, Madrid, España.