Aliter

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ALITER (ALITER)

Composición:

Principio activo: perindopril (perindopril);

1 tableta contiene 4 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 3,338 mg de perindopril,

o 8 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 6,676 mg de perindopril;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), formulaciones monocómponentes.

Perindopril. Código ATC C09A A04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que permite la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también provoca la degradación del vasodilatador bradiquinina hasta un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que aumenta la actividad de la renina en plasma (debido a la supresión de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (y por tanto también activa el sistema de prostaglandinas). Este mecanismo de acción explica la reducción de la presión arterial por los inhibidores de la ECA y es parcialmente responsable de la aparición de ciertos efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril terbutilamina actúa a través de su metabolito activo: el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA en condiciones experimentales.

Hipertensión arterial.

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie.

El perindopril reduce la resistencia periférica vascular, lo que conduce a una disminución de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.

Normalmente, aumenta también el flujo sanguíneo renal, mientras que la tasa de filtración glomerular (TFG) generalmente no cambia.

El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene al menos durante 24 horas: la relación C/M (valle/pico – eficacia mínima/máxima durante 24 horas) del perindopril es del 87–100 %.

La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se alcanza dentro de un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

Al interrumpir el tratamiento con perindopril, no se produce efecto rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el lumen en las arterias pequeñas.

La terapia adicional con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico también reduce el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Insuficiencia cardíaca.

El perindopril terbutilamina reduce la carga de trabajo del corazón mediante la disminución de la precarga y postcarga.

Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado:

• disminución de la presión de llenado del ventrículo derecho e izquierdo;
• reducción de la resistencia periférica sistémica;
• aumento del índice cardíaco y mejoría del gasto cardíaco.

En estudios comparativos, la primera administración de 2 mg de perindopril a pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a moderada no se asoció con una reducción significativa de la presión arterial en comparación con placebo.

Pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

El estudio PROGRESS, un ensayo multicéntrico internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, evaluó las ventajas del tratamiento con perindopril durante 4 años (como monoterapia o en combinación con indapamida) para prevenir el ictus recurrente en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

El punto final primario fue el ictus.

Después de un período de 2 semanas (run-in) de tratamiento con perindopril terbutilamina a una dosis de 2 mg una vez al día, seguido de otras 2 semanas con 4 mg una vez al día, 6105 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: uno recibió placebo (n=3054) y el otro perindopril terbutilamina 4 mg como monoterapia o en combinación con indapamida (n=3051). Se añadió indapamida a los pacientes con indicación para un diurético y sin contraindicaciones para su uso.

Este tratamiento se administró además del tratamiento convencional para ictus y/o hipertensión arterial, o cualquier otra condición patológica.

Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían antecedentes de enfermedad cerebrovascular (ictus o ataque isquémico transitorio) durante los últimos 5 años. La presión arterial no fue criterio de inclusión: 2916 pacientes tenían hipertensión arterial y 3189 tenían presión arterial normal.

Después de un seguimiento medio de 3,9 años, la presión arterial (sistólica/diastólica) disminuyó en promedio 9,0/4,0 mm Hg, y el riesgo de ictus recurrente (tanto isquémico como hemorrágico) disminuyó significativamente en un 28 % (IC 95 % [17;38], p<0,0001) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (10,1 % frente a 13,8 %).

Se observó también una reducción significativa del riesgo de:

• ictus letal o discapacitante (4 % frente a 5,9 %, lo que representa una reducción del riesgo del 33 %);
• eventos cardiovasculares graves totales, definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no letal e ictus no letal (15 % frente a 19,8 %, lo que representa una reducción del riesgo del 26 %);
• demencia postictus (1,4 % frente a 2,1 %, reducción del riesgo del 34 %) y deterioro cognitivo grave postictus (1,6 % frente a 2,8 %, reducción del riesgo del 45 %);
• eventos coronarios graves, incluyendo infarto de miocardio no letal o muerte por enfermedad coronaria isquémica (ECI) (3,8 % frente a 5 %, reducción del riesgo del 26 %).

Estos beneficios terapéuticos se observaron independientemente de la presencia/ausencia de hipertensión arterial, edad, sexo, tipo de ictus o presencia de diabetes. Los resultados del estudio PROGRESS mostraron que con 5 años de tratamiento se puede prevenir un ictus en cada 23 pacientes y una complicación cardiovascular grave en cada 18 pacientes.

Pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable (ECI).

EUROPA es un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 4 años de duración. 12218 pacientes de 18 años o más fueron aleatorizados: 6110 recibieron 8 mg de perindopril terbutilamina y 6108 recibieron placebo. Participaron pacientes con ECI confirmada y sin síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca. En general, el 90 % de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización. La mayoría de los pacientes del estudio recibieron perindopril además del tratamiento estándar: antiagregantes, fármacos hipolipemiantes y betabloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una evaluación compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no letal y/o paro cardíaco con reanimación exitosa. El uso de perindopril a una dosis de 8 mg una vez al día provocó una reducción absoluta significativa del 1,9 % en el punto final primario (reducción del riesgo relativo del 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] – p<0,001).

En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2 % en el punto final primario, lo que representa una reducción del riesgo relativo del 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] – p<0,001) en comparación con placebo.

Uso en niños.

La seguridad y eficacia del perindopril en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

En un estudio clínico abierto sin grupo de comparación, 62 niños de 2 a 15 años con TFG > 30 ml/min/1,73 m² recibieron perindopril en una dosis media de 0,07 mg/kg. La dosis se ajustó individualmente, aumentando hasta un máximo de 0,135 mg/kg/día según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial al tratamiento. 59 pacientes completaron 3 meses de estudio, y 36 continuaron el tratamiento al menos 24 meses (la duración media del estudio fue de 44 meses). La presión arterial sistólica y diastólica se mantuvo estable (desde la inclusión hasta la última visita) en pacientes previamente tratados con otros antihipertensivos y disminuyó en aquellos no tratados previamente. Más del 75 % de los niños tuvieron presión arterial sistólica y diastólica por debajo del percentil 95 en su última visita. El perfil de seguridad en niños fue consistente con el perfil conocido del perindopril.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma en 1 hora. El período de semidesintegración del perindopril en plasma es de 1 hora.

El perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total administrada se detecta en sangre como metabolito activo: perindoprilato. Además del metabolito activo perindoprilato, el fármaco genera 5 metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas tras la administración.

La ingestión de alimentos reduce la conversión del perindopril en perindoprilato, disminuyendo así su biodisponibilidad. Por ello, se recomienda tomar la dosis diaria de perindopril terbutilamina una vez al día por la mañana, antes de las comidas.

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Distribución.

El volumen de distribución de la fracción no unida del perindoprilato es aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, aunque este valor es dependiente de la dosis.

Eliminación.

El perindoprilato se elimina por orina. El período de semieliminación terminal de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma a los 4 días del inicio del tratamiento.

Grupos de pacientes especiales.

La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal según el grado de afectación (clearance de creatinina).

El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindopril se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión arterial.
• Insuficiencia cardíaca.
• Prevención de la aparición de un nuevo accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad cerebrovascular.
• Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable documentada.

El tratamiento prolongado reduce el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca (según los resultados del estudio EUROPA).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al perindopril o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
• angioedema en la historia clínica relacionado con un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA (véase la sección «Precauciones de uso»);
• angioedema idiopático o hereditario;
• tratamiento concomitante con medicamentos que contienen la sustancia activa aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»);
• embarazo o mujeres que planean quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán; no se debe iniciar el medicamento ALITER antes de 36 horas tras la administración de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Precauciones de uso»);
• métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»);
• estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperaldosteronemia e insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y con gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperaldosteronemia.

El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman el medicamento ALITER puede desarrollarse hiperaldosteronemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas de medicamentos pueden provocar hiperaldosteronemia, tales como: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperaldosteronemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento ALITER con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y se debe realizar un monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero.

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Aliskiren: en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperaldosteronemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Métodos extracorpóreos de tratamiento, que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilo) y para aferesis de lipoproteínas de baja densidad con dextran sulfato, lo que puede provocar un aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). En caso de necesidad de este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de utilizar una membrana de diálisis de otro tipo o de emplear otra clase de medicamentos antihipertensivos.

La administración concomitante no se recomienda (véase la sección «Precauciones de uso»).

Aliskiren: en cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperaldosteronemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Administración concomitante de un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina

Según datos de la literatura, en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con órganos diana afectados, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se ha asociado con un aumento de la frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperaldosteronemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con medicamentos que afectan al SRAA. La administración de doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, el nivel de potasio y la presión arterial.

Estamustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, tales como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida y otros), sales de potasio: riesgo de hiperaldosteronemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal (efecto hiperaldosteronémico aditivo). No se recomiendan estos medicamentos para su administración concomitante con perindopril (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y se debe realizar un control frecuente del potasio en suero. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, véase el apartado «Administración concomitante que requiere especial atención».

Litio. Se han notificado aumentos reversibles de la concentración de litio en suero y toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos que contienen litio. No se recomienda administrar perindopril con medicamentos que contienen litio. Si la administración conjunta es necesaria, se debe controlar cuidadosamente el nivel de litio en suero (véase el apartado «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere especial atención.

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucemiantes orales).

Los resultados de estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Es más probable que este fenómeno ocurra en pacientes durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del medicamento antihipertensivo.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, puede ocurrir una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo puede reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con una dosis baja, aumentando progresivamente. En hipertensión arterial, cuando un diurético previamente prescrito pudo haber causado deficiencia de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse con el tiempo) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis bajas, aumentando gradualmente. En insuficiencia cardíaca congestiva con diuréticos, el inicio del inhibidor de la ECA debe comenzar con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar concomitantemente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca funcional clase II-IV según la escala de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperaldosteronemia (potencialmente letal), especialmente si no se siguen las recomendaciones sobre la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe confirmar la ausencia de hiperaldosteronemia y alteraciones de la función renal. Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la kaliemia y la creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día. Puede ocurrir un debilitamiento del efecto antihipertensivo al administrar concomitantemente inhibidores de la ECA con AINE tales como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de alteración de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con antecedentes de alteraciones renales. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico y recomendar el control de la función renal tras iniciar la terapia combinada y durante el tratamiento posterior.

Administración concomitante que requiere atención.

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores: la administración concomitante de medicamentos antihipertensivos puede aumentar el efecto hipotensor del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una disminución adicional de la presión arterial.

La administración concomitante de algunos antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos, o anestésicos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Oro: reacción tipo nitrito (síntomas: enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) rara vez se ha observado en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro).

Características de uso.

Enfermedad coronaria estable. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril ocurre un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar con la terapia.

Hipotensión arterial. La administración de inhibidores de la ECA puede provocar una disminución de la presión arterial. La hipotensión arterial sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta con restricción de sal, en pacientes en diálisis, en pacientes con diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión arterial grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Se ha observado hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. La aparición de hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con mayor gravedad de insuficiencia cardíaca, que toman altas dosis de diuréticos de asa, que presentan hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Los pacientes con mayor riesgo de hipotensión arterial sintomática al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis deben estar bajo estricta supervisión médica (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). Las mismas precauciones se aplican a pacientes con ECV o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). La hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para el uso posterior del medicamento, que generalmente puede reanudarse sin problemas tras la recuperación del volumen sanguíneo y el aumento de la presión arterial.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y presión arterial normal o baja, el perindopril tert-butilamina puede provocar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es predecible y generalmente no requiere suspensión del medicamento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el medicamento.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/ miocardiopatía hipertrófica. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril tert-butilamina debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral o obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica).

Alteración de la función renal.

En caso de insuficiencia renal (clearance de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según el clearance de creatinina del paciente (ver sección «Posología y forma de administración») y posteriormente según la respuesta del paciente al tratamiento. El monitoreo regular de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica habitual en estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión arterial que ocurre al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar alteración de la función renal, en algunos casos con desarrollo de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con aumento de los niveles de urea y creatinina en suero, que generalmente regresan a la normalidad tras la suspensión del tratamiento. Esto es especialmente relevante en pacientes con insuficiencia renal. En presencia de hipertensión renovascular asociada, aumenta el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal. Estos pacientes deben iniciar el tratamiento bajo estricta supervisión médica con dosis bajas, ajustando cuidadosamente la dosis. Dado lo anterior, el tratamiento con diuréticos puede provocar hipotensión arterial, por lo que se recomienda suspenderlos y realizar monitoreo de la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con perindopril tert-butilamina.

En algunos pacientes con hipertensión arterial, sin enfermedad renovascular detectada previamente, se ha observado un aumento de la urea y creatinina en suero, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril tert-butilamina se administra junto con un diurético. Sin embargo, esto es más común en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el perindopril tert-butilamina.

Pacientes en hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas de alto flujo. A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un antih hipertensivo de otra clase.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia sobre la administración de perindopril tert-butilamina en pacientes tras un reciente trasplante renal.

Hipertensión renovascular.

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el uso de inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor favorecedor. La pérdida de función renal puede manifestarse con mínimos cambios en los niveles de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis de la arteria de un riñón.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico.

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril tert-butilamina (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y establecerse vigilancia médica adecuada hasta la desaparición completa de los síntomas. En casos aislados donde el edema se limita a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico asociado con edema de laringe puede ser fatal. En casos donde el edema afecta la lengua, glotis o laringe, causando obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo estricta supervisión médica hasta la completa resolución de los síntomas y estabilización del estado. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pertenecen al grupo de mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo antecedentes previos de edema angioneurótico facial y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico desaparecieron. El edema angioneurótico intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal que toman inhibidores de la ECA.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se suspendiera el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la neprilisina (NEP) (por ejemplo, con racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, con sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, con linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de vías respiratorias o lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya toman inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. El desarrollo de estas reacciones puede evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Reacciones anafilactoides durante terapia de desensibilización. En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante tratamiento de desensibilización (por ejemplo, medicamentos que contienen veneno de abeja), pueden ocurrir reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA, pero pueden reaparecer si se realizan pruebas de provocación sin precaución.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia o presenten aumento de enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, se les debe suspender el inhibidor de la ECA y proporcionar evaluación y tratamiento médicos adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia

Entre pacientes que toman inhibidores de la ECA, se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procaínamida, o con combinaciones de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves que, en algunos casos, no respondieron a antibióticos intensivos. En caso de uso de perindopril en tales pacientes, se recomienda control periódico del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben estar informados de que deben notificar cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Características raciales. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. El perindopril, como otros inhibidores de la ECA, reduce menos eficazmente la presión arterial en pacientes de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre en esta población con hipertensión arterial.

Tos. Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos provocada por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Durante intervenciones quirúrgicas o anestesia con medicamentos que causan hipotensión arterial, el perindopril puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II en respuesta a la liberación compensadora de renina. El medicamento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si se desarrolla hipotensión arterial y se considera que está causada por este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse aumentando el volumen sanguíneo circulante.

Hiperkalemia. En algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se ha observado aumento del nivel de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, alteración de la función renal, edad avanzada (≥ 70 años), diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio; o el uso de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos con potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman inhibidores de la ECA se les debe prescribir con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y debe realizarse un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero y de la función renal. Si se considera apropiado el uso concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, deben usarse con precaución y con monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

A los pacientes con diabetes mellitus que toman hipoglucemiantes orales o reciben insulina, se les debe controlar cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio. La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda la administración concomitante de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Excipientes.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con galactosemia hereditaria rara, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planean quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con ALITER, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Si una mujer ha tomado un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y los huesos del cráneo del feto. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo deben estar bajo estricta vigilancia debido al riesgo de hipotensión arterial.

Lactancia

No se recomienda el uso de perindopril tert-butilamina durante la lactancia debido a la falta de datos sobre su paso a la leche materna. Durante la lactancia, es preferible recetar un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o un bebé prematuro.

Fertilidad

No se ha observado efecto sobre la capacidad reproductiva o la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El perindopril tert-butilamina no tiene un efecto directo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o durante la administración concomitante con otros medicamentos antihipertensivos. Como resultado, la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. Las tabletas no deben dividirse.

Se recomienda tomar las tabletas una vez al día, por la mañana antes de las comidas.

La dosis debe ajustarse individualmente según el perfil del paciente, los valores de la presión arterial y la respuesta al tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Hipertensión arterial.

El perindopril tert-butilamina puede administrarse como monoterapia o en combinación con medicamentos de otras clases de agentes antihipertensivos.

La dosis inicial recomendada es de 4 mg una vez al día por la mañana.

Los pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), especialmente aquellos con hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, insuficiencia cardíaca descompensada o hipertensión grave, pueden experimentar una disminución excesiva de la presión arterial tras la primera dosis. A estos pacientes se les recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con dosificación adecuada) y comenzar la terapia bajo supervisión médica.

La dosis puede aumentarse hasta 8 mg una vez al día tras un mes de tratamiento.

Al iniciar el tratamiento con perindopril tert-butilamina, puede presentarse hipotensión arterial sintomática, especialmente en pacientes que toman diuréticos simultáneamente. Se debe iniciar el tratamiento con perindopril con precaución en estos pacientes, ya que podrían presentar déficit de agua y/o sal.

Siempre que sea posible, se debe suspender el uso de diuréticos 2–3 días antes de comenzar el tratamiento con perindopril tert-butilamina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a los que no se puede suspender el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con dosificación adecuada). En estos pacientes se debe controlar la función renal y los niveles séricos de potasio. El aumento posterior de la dosis de perindopril tert-butilamina debe realizarse según los valores de la presión arterial. Si fuera necesario, puede reiniciarse la terapia con diuréticos.

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con dosificación adecuada), que puede aumentarse a 4 mg tras un mes de tratamiento y, posteriormente si es necesario, a 8 mg, considerando la función renal (véase la tabla que se proporciona más adelante).

Insuficiencia cardíaca sintomática.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, el perindopril tert-butilamina generalmente se administra junto con un diurético eliminador de potasio y/o digoxina y/o un bloqueador β. Se recomienda iniciar el tratamiento bajo estricta supervisión médica con una dosis inicial de 2 mg (utilizando otro medicamento con dosificación adecuada), que debe tomarse por la mañana. Tras 2 semanas, si la tolerancia es buena, la dosis debe aumentarse a 4 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis debe ajustarse individualmente según la respuesta clínica del paciente al tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave y en otros pacientes con alto riesgo (pacientes con alteraciones de la función renal y tendencia a desequilibrios electrolíticos, así como aquellos que reciben terapia concomitante con diuréticos y/o vasodilatadores), el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial sintomática (pacientes con déficit electrolítico con o sin hiponatremia, hipovolemia o aquellos que han recibido tratamiento intensivo con diuréticos), debe corregirse dichos trastornos antes de iniciar el medicamento, siempre que sea posible. La presión arterial, la función renal y los niveles séricos de potasio deben controlarse cuidadosamente tanto antes como durante el tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Prevención de accidente cerebrovascular recurrente en pacientes con enfermedades cerebrovasculares.

La dosis inicial recomendada es de 2 mg (utilizando otro medicamento con dosificación adecuada) una vez al día por la mañana. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis debe aumentarse a 4 mg una vez al día por la mañana.

Si tras 2 semanas de tratamiento con el medicamento ALITER el paciente requiere un control adicional de la presión arterial, puede administrarse indapamida en dosis de 1 tableta al día. El tratamiento puede iniciarse en cualquier momento entre las 2 semanas y varios años tras el accidente cerebrovascular inicial.

Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable documentada.

El tratamiento prolongado con perindopril, tabletas de 8 mg (1 tableta al día), reduce el riesgo de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (según los resultados de un estudio de 4 años, EUROPA).

El tratamiento debe iniciarse con 4 mg (1 tableta al día por la mañana). Tras 2 semanas, si la tolerancia es buena, la dosis debe aumentarse a 8 mg para el tratamiento prolongado con el medicamento ALITER, tabletas de 8 mg (1 tableta al día por la mañana).

En pacientes de edad avanzada con enfermedad coronaria estable documentada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con dosificación adecuada) una vez al día por la mañana; tras una semana, la dosis debe aumentarse a 4 mg; tras 2 semanas, si la tolerancia es buena y según la función renal, la dosis debe aumentarse a 8 mg (1 tableta al día) para iniciar el tratamiento prolongado.

Ajuste de dosis en insuficiencia renal.

La dosificación en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina, según se indica en la tabla siguiente:

Tabla – Ajuste de dosis en insuficiencia renal

٭El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis debe administrarse tras la sesión de hemodiálisis.

Ajuste de dosis en insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ajuste de la dosis del medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento en niños menores de 18 años no han sido establecidas. La información disponible se indica en la sección «Farmacodinamia», pero no es posible ofrecer recomendaciones sobre la dosificación. Por tanto, no se recomienda la administración de perindopril terc-butilamina en niños.

Sobredosis.

No hay suficiente información sobre la sobredosis con perindopril. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA podrían incluir: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad, tos, entre otros.

En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si es posible, debe administrarse infusión de angiotensina II y/o aminas catécolicas por vía intravenosa. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Se debe establecer un monitoreo continuo de los parámetros vitales principales, así como de la concentración de electrolitos y creatinina en suero sanguíneo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del perindopril es consistente con el perfil de seguridad de los inhibidores de la ECA. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los estudios clínicos con perindopril son: mareo, dolor de cabeza, parestesias, vértigo, alteraciones visuales, tinnitus, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, erupciones máculo-papulares, calambres musculares y astenia.

Durante los estudios clínicos y tras la comercialización del perindopril, se han observado las siguientes reacciones adversas con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Del sistema sanguíneo y linfático: eosinofilia – poco frecuente*; agranulocitosis o pancitopenia – muy raro; disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito – muy raro; leucopenia/neutropenia – muy raro; anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa – muy raro; trombocitopenia – muy raro.

Del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) – raro.

Del metabolismo y nutrición: hipoglucemia – poco frecuente*; hiperkalemia, reversible tras la interrupción del medicamento – poco frecuente*; hiponatremia – poco frecuente*.

Del sistema psíquico: depresión – poco frecuente*; alteraciones del estado de ánimo – poco frecuente; trastornos del sueño – poco frecuente.

Del sistema nervioso: mareo – frecuente; dolor de cabeza – frecuente; parestesia – frecuente; vértigo – frecuente; somnolencia – poco frecuente*; pérdida de conciencia – poco frecuente*; confusión – muy raro.

Del órgano de la visión: alteraciones visuales – frecuente.

Del oído y del laberinto: tinnitus – frecuente.

Del corazón: palpitaciones – poco frecuente*; taquicardia – poco frecuente*; angina de pecho – muy raro; arritmia – muy raro; infarto de miocardio puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo – muy raro.

Del sistema vascular: hipotensión arterial (y síntomas asociados) – frecuente; vasculitis – poco frecuente*; sofocos – raro*; accidente cerebrovascular puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo – muy raro; fenómeno de Raynaud – frecuencia desconocida.

Del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino: tos – frecuente; disnea – frecuente; broncoespasmo – poco frecuente; neumonía eosinofílica – muy raro; rinitis – muy raro.

Del sistema gastrointestinal: dolor abdominal – frecuente; estreñimiento – frecuente; diarrea – frecuente; alteración del gusto (disgeusia) – frecuente; dispepsia – frecuente; náuseas – frecuente; vómitos – frecuente; sequedad bucal – poco frecuente; pancreatitis – muy raro.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis citolítica o colestásica – muy raro.

De la piel y tejidos subcutáneos: prurito – frecuente; erupción cutánea – frecuente; urticaria – poco frecuente; angioedema de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe – poco frecuente; reacciones de fotosensibilidad – poco frecuente*; penfigoide – poco frecuente*; hiperhidrosis – poco frecuente; empeoramiento de los síntomas de psoriasis – raro; eritema multiforme – muy raro.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: calambres musculares – frecuente; artralgia – poco frecuente*; mialgia – poco frecuente*.

De los riñones y del sistema urinario: insuficiencia renal – poco frecuente; insuficiencia renal aguda – rara; anuria/oliguria – rara*.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil – poco frecuente.

Trastornos generales: astenia – frecuente; dolor torácico – poco frecuente*; malestar general – poco frecuente*; edemas periféricos – poco frecuente*; hipertermia – poco frecuente*.

Pruebas complementarias: aumento de la urea en sangre – poco frecuente*; aumento de la creatinina en sangre – poco frecuente*; aumento de la bilirrubina en sangre – raro; aumento de las enzimas hepáticas – raro.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones del tratamiento: caídas – poco frecuente*.

*Frecuencia de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

Estudios clínicos

Durante el período de aleatorización del estudio EUROPA, solo se recogieron datos sobre reacciones adversas graves. Un número pequeño de pacientes presentó reacciones adversas graves: 16 (0,3 %) de 6122 pacientes en el grupo de perindopril y 12 (0,2 %) de 6107 pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron perindopril, se observó hipotensión arterial en 6 pacientes, angioedema en 3 pacientes y paro cardíaco súbito en 1 paciente. El 6,0 % (n=366) de los pacientes que interrumpieron el estudio lo hicieron por tos, hipotensión arterial o cualquier otra intolerancia al perindopril, en comparación con el 2,1 % (n=129) de los pacientes que recibieron placebo.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres junto con el prospecto en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v.

Titular del medicamento.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Domicilio del titular.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Puede notificar cualquier efecto adverso relacionado con el uso de este medicamento al teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible 24 horas al día).

PROSPECTO

para uso médico del medicamento

ALITER

(ALITER)

Composición:

Principio activo: perindopril;

1 tableta contiene 4 mg de perindopril terc-butilamina, lo que equivale a 3,338 mg de perindopril,

o 8 mg de perindopril terc-butilamina, lo que equivale a 6,676 mg de perindopril;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), de componente único.

Perindopril. Código ATC C09A A04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también provoca la degradación del vasodilatador bradiquinina a un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma, lo que aumenta la actividad plasmática de la renina (debido a la supresión del mecanismo de retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (y, por tanto, también activa el sistema de prostaglandinas). Este mecanismo de acción es responsable de la reducción de la presión arterial por los inhibidores de la ECA y parcialmente explica la aparición de algunos efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril terc-butilamina actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA en condiciones experimentales.

Hipertensión arterial.

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como en posición erecta.

El perindopril reduce la resistencia vascular periférica, lo que provoca una disminución de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.

Generalmente, aumenta también el flujo sanguíneo renal, mientras que la tasa de filtración glomerular (TFG) normalmente no cambia.

El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene al menos 24 horas: la relación T/R (trough/peak – eficacia mínima/máxima durante 24 horas) del perindopril es del 87-100 %.

La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes en los que se observó efecto tras la administración del medicamento, la normalización de la presión arterial se produce dentro del primer mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

Al interrumpir el tratamiento con perindopril, no se produce efecto rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el diámetro de la luz en las arterias pequeñas.

La terapia adicional con un diurético tiazídico muestra un efecto sinérgico. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico también reduce el riesgo de hipocalemia inducida por el diurético.

Insuficiencia cardíaca.

El perindopril terc-butilamina reduce la carga de trabajo del corazón al disminuir la precarga y poscarga cardíaca.

Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado:

• disminución de la presión de llenado del ventrículo derecho e izquierdo;
• reducción de la resistencia vascular sistémica periférica;
• aumento del índice cardíaco y mejoría del gasto cardíaco.

En estudios comparativos, la primera administración de 2 mg de perindopril a pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada no se asoció con una reducción significativa de la presión arterial en comparación con placebo.

Pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

El estudio multicéntrico internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo PROGRESS evaluó las ventajas del tratamiento con perindopril durante 4 años (como monoterapia o en combinación con indapamida) para prevenir accidentes cerebrovasculares recurrentes en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

El punto final primario fue el accidente cerebrovascular.

Tras 2 semanas de tratamiento con perindopril terc-butilamina a una dosis de 2 mg una vez al día, seguidas de otras 2 semanas con 4 mg una vez al día, 6105 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo recibió placebo (n=3054) y el otro perindopril terc-butilamina 4 mg como monoterapia o en combinación con indapamida (n=3051). La indapamida se añadió a los pacientes con indicación para diuréticos y sin contraindicaciones para su uso.

Este tratamiento se administró además del tratamiento convencional para accidente cerebrovascular y/o hipertensión arterial, o cualquier otra condición patológica.

Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían antecedentes de enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) en los últimos 5 años. La presión arterial no fue criterio de inclusión: 2916 pacientes tenían hipertensión arterial y 3189 tenían presión arterial normal.

Tras un seguimiento medio de 3,9 años, la presión arterial (sistólica/diastólica) disminuyó en promedio en 9,0/4,0 mmHg, y el riesgo de accidentes cerebrovasculares recurrentes (tanto isquémicos como hemorrágicos) disminuyó significativamente en un 28 % (IC 95 % [17;38], p<0,0001) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (10,1 % frente a 13,8 %).

Además, se observó una reducción significativa del riesgo de:

• accidente cerebrovascular letal o que provoque discapacidad (4 % frente a 5,9 %, lo que corresponde a una reducción del riesgo del 33 %);
• eventos cardiovasculares graves totales, definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal (15 % frente a 19,8 %, lo que corresponde a una reducción del riesgo del 26 %);
• demencia postaccidente cerebrovascular (1,4 % frente a 2,1 %, lo que corresponde a una reducción del riesgo del 34 %) y deterioro cognitivo grave secundario al accidente cerebrovascular (1,6 % frente a 2,8 %, lo que corresponde a una reducción del riesgo del 45 %);
• eventos coronarios graves, incluyendo infarto de miocardio no mortal o muerte por enfermedad coronaria isquémica (ECI) (3,8 % frente a 5 %, lo que corresponde a una reducción del riesgo del 26 %).

Estos beneficios terapéuticos se observaron en pacientes independientemente de la presencia/ausencia de hipertensión arterial, edad, sexo, tipo de accidente cerebrovascular o presencia de diabetes mellitus. Los resultados del estudio PROGRESS mostraron que con 5 años de tratamiento se puede prevenir un accidente cerebrovascular en 1 de cada 23 pacientes y una complicación cardiovascular grave en 1 de cada 18 pacientes.

Pacientes con enfermedad coronaria isquémica (ECI) estable.

EUROPA es un estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que duró 4 años. 12218 pacientes de 18 años o más fueron aleatorizados: 6110 recibieron 8 mg de perindopril terc-butilamina y 6108 recibieron placebo. Participaron pacientes con ECI confirmada y sin síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca. En general, el 90 % de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización. La mayoría de los pacientes del estudio recibieron perindopril además del tratamiento estándar: antiagregantes, medicamentos hipolipemiantes y β-bloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una evaluación compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación exitosa. El uso de perindopril a una dosis de 8 mg una vez al día provocó una reducción absoluta significativa del 1,9 % en el índice del punto final primario (reducción del riesgo relativo del 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] – p<0,001).

En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2 % en el índice del punto final primario, lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] – p<0,001) en comparación con placebo.

Uso en niños.

La seguridad y eficacia del perindopril en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

En un estudio clínico abierto sin grupo de comparación, 62 niños de 2 a 15 años con TFG > 30 ml/min/1,73 m² recibieron perindopril a una dosis media de 0,07 mg/kg. La dosis del medicamento se ajustó individualmente, aumentando hasta un máximo de 0,135 mg/kg/día según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial al tratamiento. 59 pacientes completaron 3 meses de estudio y 36 continuaron el tratamiento al menos 24 meses (la duración media del estudio fue de 44 meses). La presión arterial sistólica y diastólica se mantuvo estable (desde la inclusión hasta la última visita) en pacientes previamente tratados con otros antihipertensivos y disminuyó en pacientes sin tratamiento previo. Más del 75 % de los niños tuvieron presión arterial sistólica y diastólica por debajo del percentil 95 en su última visita. El perfil de seguridad en niños fue consistente con el perfil de seguridad conocido del perindopril.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma en 1 hora. El período de semidesintegración del perindopril en plasma es de 1 hora.

El perindopril es un profármaco. El 27 % de la dosis total de perindopril administrada se detecta en sangre como su metabolito activo, el perindoprilato. Además del metabolito activo perindoprilato, el medicamento forma 5 metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas tras la administración.

La ingestión de alimentos disminuye la conversión de perindopril a perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad. Por tanto, se recomienda tomar la dosis diaria de perindopril terc-butilamina una vez al día por la mañana, antes de las comidas.

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Distribución.

El volumen de distribución de la fracción no unida de perindoprilato es aproximadamente 0,2 l/kg. La unión de perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, aunque este valor es dependiente de la dosis.

Eliminación.

El perindoprilato se elimina por orina. El período de semieliminación terminal de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma tras 4 días de tratamiento.

Grupos especiales de pacientes.

La eliminación de perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal según el grado de afectación (clearance de creatinina).

El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindopril se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión arterial.
• Insuficiencia cardíaca.
• Prevención de accidente cerebrovascular recurrente en pacientes con enfermedad cerebrovascular.
• Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable confirmada documentalmente.

El tratamiento prolongado reduce el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca (según los resultados del estudio EUROPA).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al perindopril o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
• angioedema en la historia clínica relacionado con un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
• angioedema idiopático o hereditario;
• administración concomitante de medicamentos que contengan la sustancia activa aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• embarazo o mujeres que planean quedar embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• administración concomitante con sacubitrilo/valsartán; no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento ALITER antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
• métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y con gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia.

El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman el medicamento ALITER puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas de medicamentos pueden provocar hiperkalemia, a saber: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento ALITER con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero sanguíneo.

La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Aliskirén: en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Métodos de tratamiento extracorpóreo, que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilato) y para aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextran sulfato, lo que puede provocar un aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o de emplear otra clase de medicamentos antihipertensivos.

La administración concomitante no se recomienda (ver sección «Precauciones de uso»).

Aliskirén: en cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Administración concomitante de un inhibidor de la ECA y un bloqueador de receptores de angiotensina

Según datos de la literatura, en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina se ha asociado con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con medicamentos que afectan al SRAA. La administración de doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de receptores de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, nivel de potasio y presión arterial.

Estromustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, tales como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida y otros), sales de potasio: riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal (efecto aditivo hipercaliémico). No se recomiendan estos medicamentos para su administración concomitante con perindopril (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un control frecuente del potasio en suero sanguíneo. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver el apartado «Administración concomitante que requiere especial atención».

Litio. Con la administración de inhibidores de la ECA junto con medicamentos que contienen litio se han reportado aumentos reversibles de la concentración de litio en suero y toxicidad. No se recomienda el uso de perindopril con medicamentos que contienen litio. Si se demuestra la necesidad de esta combinación, se debe controlar cuidadosamente el nivel de litio en suero sanguíneo (ver apartado «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere especial atención.

Medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales).

Los resultados de estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Es más probable que este fenómeno ocurra en pacientes durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del agente antihipertensivo.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente en aquellos con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, es posible una reducción excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo puede reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante o la ingesta de sal antes de iniciar la terapia con perindopril, que debe comenzar con una dosis baja, aumentando gradualmente. En hipertensión arterial, cuando el diurético previamente prescrito pudo haber causado déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, la administración del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja, aumentando progresivamente. En insuficiencia cardíaca congestiva bajo tratamiento con diuréticos, el inicio del inhibidor de la ECA debe hacerse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca funcional clase II-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente si no se siguen las recomendaciones para la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe confirmar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día. Puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA con estos AINE: ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de COX-2, AINE no selectivos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de alteración de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con antecedentes de alteración de la función renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico y proporcionar recomendaciones sobre el control de la función renal tras iniciar la terapia combinada y durante el tratamiento posterior.

Administración concomitante que requiere atención.

Agentes antihipertensivos y vasodilatadores: la administración concomitante de agentes antihipertensivos puede aumentar el efecto hipotensor del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una reducción adicional de la presión arterial.

La administración concomitante de algunos antidepresivos tricíclicos o agentes antipsicóticos, o anestésicos con inhibidores de la ECA puede provocar una mayor reducción de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpatomiméticos pueden debilitar el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Oro: reacción tipo nitrito (síntomas: enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) rara vez se ha observado en pacientes que tomaban simultáneamente inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro).

Características de uso.

Enfermedad coronaria estable. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril se produce un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de decidir continuar con la terapia.

Hipotensión arterial. La administración de inhibidores de la ECA puede provocar una disminución de la presión arterial. La hipotensión arterial sintomática es menos frecuente en pacientes con hipertensión arterial no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta con restricción de sal, en pacientes sometidos a diálisis, en pacientes con diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión arterial grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Se ha observado hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. La aparición de hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave que toman dosis altas de diuréticos de asa, que presentan hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Los pacientes con mayor riesgo de hipotensión arterial sintomática al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis deben estar bajo estricta vigilancia médica (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Las mismas precauciones se aplican a pacientes con EIC o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Una hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para la administración posterior del medicamento, que generalmente puede administrarse sin problemas tras la recuperación del volumen sanguíneo y el aumento de la presión arterial.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con presión arterial normal o baja, el perindopril tert-butilamina puede provocar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no requiere suspensión del medicamento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el medicamento.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/ cardiomiopatía hipertrófica. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril tert-butilamina debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis mitral o obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Alteraciones de la función renal.

En caso de insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según la depuración de creatinina del paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y posteriormente según la respuesta del paciente al tratamiento. El monitoreo regular de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica habitual en estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión arterial que se produce al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar alteraciones de la función renal, en algunos casos con aparición de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se ha observado un aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre, que generalmente regresan a la normalidad tras la suspensión del tratamiento. Esto es especialmente relevante en pacientes con insuficiencia renal. En presencia de hipertensión renovascular asociada, el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal aumenta. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas, ajustando cuidadosamente la dosis. Dado lo anterior, el tratamiento con diuréticos puede provocar hipotensión arterial, por lo que deben suspenderse y debe monitorearse la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con perindopril tert-butilamina.

En algunos pacientes con hipertensión arterial, en quienes previamente al tratamiento no se había detectado enfermedad renovascular, se ha observado un aumento de la urea y la creatinina sérica, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril tert-butilamina se administra simultáneamente con diuréticos. Sin embargo, esto es más característico en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el perindopril tert-butilamina.

Pacientes sometidos a hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas de alto flujo. A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un antihipertensivo de otra clase.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia sobre la administración de perindopril tert-butilamina a pacientes tras un reciente trasplante de riñón.

Hipertensión renovascular.

Al administrar inhibidores de la ECA a pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor favorecedor. La pérdida de función renal puede manifestarse con mínimos cambios en los niveles séricos de creatinina incluso en pacientes con estenosis de la arteria de un riñón.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico.

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido el perindopril tert-butilamina (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y establecerse vigilancia médica adecuada hasta la desaparición completa de los síntomas. En los casos aislados en que el edema se limite a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de medicamentos antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico asociado con edema de la laringe puede tener consecuencias fatales. En los casos en que el edema se extienda a la lengua, glotis o laringe, causando obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas y estabilización del estado. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pertenecen al grupo de riesgo elevado para el desarrollo de edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no se observó edema angioneurótico previo de la cara y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas del edema angioneurótico desaparecieron. El edema angioneurótico intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal que toman inhibidores de la ECA.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la enzima neutral endopeptidasa (NEP) (por ejemplo, con racadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, con sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, con linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe iniciarse con precaución el tratamiento con racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya están tomando inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. El desarrollo de reacciones anafilactoides puede evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Reacciones anafilactoides durante terapia de desensibilización. En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante terapia de desensibilización (por ejemplo, medicamentos que contienen veneno de abeja) pueden ocurrir reacciones anafilactoides que amenazan la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA, pero pueden reaparecer si se realizan pruebas de provocación sin precaución.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con el desarrollo de un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia o presenten aumento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, se debe suspender el inhibidor de la ECA y proporcionar evaluación y tratamiento médico adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia

Entre los pacientes que toman inhibidores de la ECA, se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procaínamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. Algunos de estos pacientes han desarrollado infecciones graves que, en varios casos, no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. En caso de uso de perindopril en estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben saber que deben informar de cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Características raciales. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. El perindopril, como otros inhibidores de la ECA, es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre en esta población con hipertensión arterial.

Tos. Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos provocada por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Durante intervenciones quirúrgicas o durante la administración de anestesia con medicamentos que causan hipotensión arterial, el perindopril puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II en respuesta a la liberación compensadora de renina. El medicamento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si se desarrolla hipotensión arterial y se considera que está causada por este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse aumentando el volumen sanguíneo circulante.

Hiperkalemia. En algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido el perindopril, se ha observado un aumento del nivel de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo para hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, alteración de la función renal, edad (≥ 70 años), diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio; o el uso de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman inhibidores de la ECA, se debe prescribir con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero y de la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, deben usarse con precaución y con monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

A los pacientes con diabetes mellitus que toman medicamentos hipoglucemiantes orales o insulina, se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio. La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda la administración concomitante de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No deben administrarse simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Excipientes.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su administración a pacientes con galactosemia hereditaria rara, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planean quedarse embarazadas. Si durante el tratamiento con el medicamento ALITER se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

En caso de que una mujer haya tomado un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar un ultrasonido para evaluar la función renal y los huesos del cráneo del feto. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo deben estar bajo estricta vigilancia debido al riesgo de hipotensión arterial.

Período de lactancia

No se recomienda el uso de perindopril tert-butilamina durante la lactancia debido a la falta de datos sobre su paso a la leche materna. Durante la lactancia, es preferible recetar un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o un bebé prematuro.

Fertilidad

No se ha detectado efecto sobre la capacidad reproductiva o la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar mecanismos.

El perindopril tert-butilamina no tiene efecto directo sobre la capacidad para conducir vehículos o usar mecanismos. Sin embargo, en algunos pacientes pueden presentarse reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o durante la administración concomitante con otros antihipertensivos. Como resultado, la capacidad para conducir vehículos o usar mecanismos puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral. Las tabletas no deben partirse.

Se recomienda tomar las tabletas una vez al día, por la mañana antes de las comidas.

La dosis debe ajustarse individualmente según el perfil del paciente, los valores de la presión arterial y la respuesta al tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Hipertensión arterial.

El perindopril terbutilamina puede administrarse como monoterapia o en combinación con medicamentos de otras clases de agentes antihipertensivos.

La dosis recomendada inicial es de 4 mg una vez al día por la mañana.

Los pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), especialmente aquellos con hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, descompensación cardíaca o hipertensión grave, pueden experimentar una disminución excesiva de la presión arterial tras la primera dosis. En estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con la dosificación adecuada) y comenzar la terapia bajo supervisión médica.

La dosis puede aumentarse hasta 8 mg una vez al día tras un mes de tratamiento.

Al iniciar el tratamiento con perindopril terbutilamina, puede presentarse hipotensión arterial sintomática, especialmente en pacientes que toman diuréticos simultáneamente. En estos pacientes debe iniciarse el tratamiento con precaución, ya que podrían presentar déficit de agua y/o sal.

Siempre que sea posible, se debe suspender el uso de diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con perindopril terbutilamina (véase la sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con la dosificación adecuada). En estos pacientes debe controlarse la función renal y los niveles séricos de potasio. El aumento posterior de la dosis de perindopril terbutilamina debe realizarse según los valores de la presión arterial. Si fuera necesario, puede reiniciarse la terapia con diuréticos.

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con la dosificación adecuada), que puede aumentarse a 4 mg tras un mes de tratamiento y, si fuera necesario, posteriormente a 8 mg, considerando la función renal (véase la tabla que se proporciona más abajo).

Insuficiencia cardíaca sintomática.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, el perindopril terbutilamina generalmente se administra junto con un diurético ahorrador de potasio y/o digoxina y/o un betabloqueante. Se recomienda iniciar el tratamiento bajo estricta supervisión médica con una dosis inicial de 2 mg (utilizando otro medicamento con la dosificación adecuada), que debe tomarse por la mañana. Tras 2 semanas, si la tolerancia es buena, la dosis debe aumentarse a 4 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis debe ajustarse individualmente según la respuesta clínica del paciente al tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave y otros pacientes con alto riesgo (pacientes con alteraciones de la función renal y tendencia a desequilibrios electrolíticos, o que reciben terapia concomitante con diuréticos y/o vasodilatadores), el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica (véase la sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con alto riesgo de presentar hipotensión arterial sintomática (pacientes con déficit electrolítico con o sin hiponatremia, hipovolemia o que han recibido tratamiento intensivo con diuréticos), debe corregirse previamente, si es posible, dicha condición antes de iniciar el medicamento. La presión arterial, la función renal y los niveles séricos de potasio deben controlarse cuidadosamente tanto antes como durante el tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Prevención de la recurrencia de accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedades cerebrovasculares.

La dosis inicial recomendada es de 2 mg (utilizando otro medicamento con la dosificación adecuada) una vez al día por la mañana. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis debe aumentarse a 4 mg una vez al día por la mañana.

Si tras 2 semanas de tratamiento con el medicamento ALITER el paciente requiere un control adicional de la presión arterial, puede administrarse indapamida en una dosis de 1 tableta al día. El tratamiento puede iniciarse en cualquier momento entre 2 semanas y varios años tras un accidente cerebrovascular inicial.

Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable documentada.

El tratamiento prolongado con perindopril, tabletas de 8 mg (1 tableta al día), reduce el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca (según los resultados de un estudio clínico de 4 años, EUROPA).

El tratamiento debe iniciarse con 4 mg (1 tableta al día por la mañana). Tras 2 semanas, si la tolerancia es buena, la dosis debe aumentarse a 8 mg para el tratamiento prolongado con ALITER, tabletas de 8 mg (1 tableta al día por la mañana).

En pacientes de edad avanzada con enfermedad coronaria estable documentada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando otro medicamento con la dosificación adecuada) una vez al día por la mañana; tras una semana, la dosis debe aumentarse a 4 mg; tras 2 semanas, si la tolerancia es buena y según la función renal, la dosis debe aumentarse a 8 mg (1 tableta al día) para iniciar el tratamiento prolongado.

Ajuste de dosis en insuficiencia renal.

La dosificación en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en la depuración de creatinina, según se indica en la tabla siguiente:

Tabla – Ajuste de dosis en insuficiencia renal

٭El aclaramiento dialítico del perindoprilo es de 70 ml/min.

En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis debe administrarse tras la sesión de hemodiálisis.

Ajuste de dosis en insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ajuste de la dosis del medicamento (ver secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento en niños menores de 18 años no han sido establecidas. Existe información disponible en la sección «Farmacodinámica», pero no es posible proporcionar recomendaciones sobre la dosificación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de perindoprilo terbutilamina en niños.

Sobredosis.

No hay suficiente información disponible sobre la sobredosis con perindoprilo. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad, tos, entre otros.

En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Si aparece hipotensión arterial, debe colocarse al paciente en posición horizontal con la cabeza baja. Si es posible, se debe administrar angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. El perindoprilo puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En caso de bradicardia refractaria al tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Se debe realizar un monitoreo continuo de los parámetros vitales principales, así como de las concentraciones de electrolitos y creatinina en suero sanguíneo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la perindopril se corresponde con el perfil de seguridad de los inhibidores de la ECA. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los estudios clínicos con perindopril son: mareo, dolor de cabeza, parestesias, vértigo, trastornos visuales, acúfeno, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, erupciones maculopapulares, calambres musculares y astenia.

Durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización de perindopril, se han observado las siguientes reacciones adversas con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse según la información disponible).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: eosinofilia – poco frecuente*; agranulocitosis o pancitopenia – muy rara; disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito – muy rara; leucopenia/neutropenia – muy rara; anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa – muy rara; trombocitopenia – muy rara.

Del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) – raro.

Del metabolismo y trastornos nutricionales: hipoglucemia – poco frecuente*; hiperkalemia, reversible tras la suspensión del medicamento – poco frecuente*; hiponatremia – poco frecuente*.

Del sistema psíquico: depresión – poco frecuente*; alteraciones del estado de ánimo – poco frecuente; trastornos del sueño – poco frecuente.

Del sistema nervioso: mareo – frecuente; dolor de cabeza – frecuente; parestesia – frecuente; vértigo – frecuente; somnolencia – poco frecuente*; síncope – poco frecuente*; confusión – muy rara.

Del órgano de la vista: trastornos visuales – frecuente.

Del oído y del laberinto: acúfeno – frecuente.

Del corazón: palpitaciones – poco frecuente*; taquicardia – poco frecuente*; angina de pecho – muy rara; arritmia – muy rara; infarto de miocardio puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo – muy rara.

Del sistema vascular: hipotensión arterial (y síntomas asociados) – frecuente; vasculitis – poco frecuente*; sofocos – raro*; accidente cerebrovascular puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo – muy raro; fenómeno de Raynaud – frecuencia desconocida.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: tos – frecuente; disnea – frecuente; broncoespasmo – poco frecuente; neumonía eosinofílica – muy rara; rinitis – muy rara.

Del sistema gastrointestinal: dolor abdominal – frecuente; estreñimiento – frecuente; diarrea – frecuente; alteración del gusto (disgeusia) – frecuente; dispepsia – frecuente; náuseas – frecuente; vómitos – frecuente; sequedad bucal – poco frecuente; pancreatitis – muy rara.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis citolítica o colestásica – muy rara.

De la piel y de los tejidos subcutáneos: prurito – frecuente; erupción cutánea – frecuente; urticaria – poco frecuente; angioedema de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe – poco frecuente; reacciones de fotosensibilidad – poco frecuente*; penfigoide – poco frecuente*; hiperhidrosis – poco frecuente; empeoramiento de los síntomas de psoriasis – raro; eritema multiforme – muy raro.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: calambres musculares – frecuente; artralgia – poco frecuente*; mialgia – poco frecuente*.

De los riñones y del sistema urinario: insuficiencia renal – poco frecuente; insuficiencia renal aguda – rara; anuria/oliguria – rara*.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil – poco frecuente.

Trastornos generales: astenia – frecuente; dolor en el pecho – poco frecuente*; malestar general – poco frecuente*; edemas periféricos – poco frecuente*; hipertermia – poco frecuente*.

Pruebas complementarias: aumento de la urea en sangre – poco frecuente*; aumento de la creatinina en sangre – poco frecuente*; aumento de la bilirrubina en sangre – raro; aumento de las enzimas hepáticas – raro.

Lesiones, envenenamientos e intoxicaciones por medicamentos: caídas – poco frecuente*.

*Frecuencia de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada según datos de estudios clínicos.

Estudios clínicos

Durante el período de aleatorización del estudio EUROPA, solo se recopiló información sobre casos graves de reacciones adversas. Un número pequeño de pacientes presentó reacciones adversas graves: 16 (0,3 %) de 6122 pacientes en el grupo de perindopril y 12 (0,2 %) de 6107 pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron perindopril, se observó hipotensión arterial en 6 pacientes, angioedema en 3 pacientes y paro cardíaco súbito en 1 paciente. Entre los pacientes que abandonaron el estudio, el 6,0 % (n=366) informaron de tos, hipotensión arterial o cualquier otra intolerancia a la perindopril, en comparación con el 2,1 % (n=129) de los pacientes que recibieron placebo.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres junto con el prospecto en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKIM» S.L. (responsable de la liberación del lote, excluyendo el control/ensayo del lote).

S.A. «Farma» (fabricación con ciclo completo).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, edificio 5.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 74.

Titular del registro.

NVF «MIKROKIM» S.L.

Dirección del titular del registro.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, edificio 5.

Puede informar sobre cualquier efecto adverso del medicamento al teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).