Afinitor

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento AFINITOR (AFINITOR®)

Composición:

Principio activo: everolimus;

1 tableta contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg de everolimus;

Excipientes: lactosa anhidra, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, butilhidroxitolueno (E 321).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

tabletas alargadas de color blanco a ligeramente amarillento, con bordes biselados, sin ranura, con superficie lisa;

2,5 mg: tabletas con la impresión «NVR» en un lado y «LCL» en el otro;

5 mg: tabletas con la impresión «NVR» en un lado y «5» en el otro;

10 mg: tabletas con la impresión «NVR» en un lado y «UHE» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la quinasa mTOR (mammalian target of rapamycin). Everolimus. Código ATC L01EG02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (la diana de la rapamicina en mamíferos). mTOR es una serina-treonina quinasa fundamental cuya actividad aumenta en el desarrollo de muchos tipos de enfermedades oncológicas humanas.

Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo 1 de mTOR (mTORC1). La inhibición de la vía de señalización mTORC1 interfiere con la traducción y síntesis de proteínas mediante la reducción de la actividad de la proteína quinasa ribosómica S6 (S6K1) y del factor de elongación eucariota 4E-proteína ligante (4EBP-1), que regulan proteínas implicadas en el ciclo celular, angiogénesis y glucólisis. Se considera que S6K1 fosforila el dominio 1 de la función de activación del receptor de estrógenos, responsable de la activación del receptor independiente del ligando. Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos de angiogénesis tumoral. En pacientes con ETS, el tratamiento con everolimus conduce a un aumento de las concentraciones de VEGF-A y una disminución de VEGF-D. Everolimus es un potente inhibidor del crecimiento y la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células musculares lisas de los vasos sanguíneos; reduce la glucólisis en tumores sólidos in vitro e in vivo.

Farmacocinética.

Absorción.

En pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, las concentraciones máximas de everolimus (Cmax) se alcanzan tras una mediana de tiempo de 1 hora, tras la administración diaria de 5 o 10 mg de everolimus en ayunas o con una comida ligera y baja en grasa. Los valores de Cmax son proporcionales a la dosis en el rango de 5 a 10 mg. Everolimus es sustrato y también un inhibidor moderado de PgP.

Efecto de los alimentos.

En voluntarios sanos, una comida rica en grasas redujo la exposición sistémica de 10 mg de Afinitor (medida mediante AUC) en un 22 % y la Cmax en un 54 %. Una comida baja en grasa redujo la AUC en un 32 % y la Cmax en un 42 %.

Sin embargo, los alimentos no tuvieron un impacto evidente sobre el perfil «concentración-tiempo» durante la fase postabsorción.

Bioequivalencia/biodisponibilidad relativa.

En un estudio de biodisponibilidad relativa, el valor de AUC0-inf tras la administración de tabletas de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg en forma de suspensión acuosa fue equivalente al valor correspondiente tras la administración de tabletas íntegras de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg. El valor de Cmax tras la administración de tabletas de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg en forma de suspensión representó el 72 % del valor correspondiente tras la administración de tabletas íntegras de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg.

Distribución.

La relación sangre/plasma para everolimus, dependiente de la concentración en un rango de 5 a 5000 ng/ml, oscila entre 17 y 73 %. La cantidad de everolimus presente en el plasma representa aproximadamente el 20 % de la concentración total en sangre observada en pacientes con cáncer que toman Afinitor a 10 mg/día. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74 % tanto en voluntarios sanos como en pacientes con alteración hepática moderada.

En pacientes con tumores sólidos progresivos, el volumen de distribución (Vd) fue de 191 l para las partes centrales observables y de 517 l para las partes periféricas observables.

Metabolismo.

Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y PgP. Tras la administración oral, everolimus es el componente circulante principal en la sangre humana. En sangre humana se han identificado seis metabolitos principales de everolimus, incluyendo tres metabolitos monohidroxilados, dos productos hidroxilados con anillo abierto y un conjugado de fosfatidilcolina de everolimus. Estos metabolitos también se han detectado en animales utilizados en estudios de toxicidad. La actividad de estos metabolitos fue aproximadamente 100 veces menor que la de everolimus. Por lo tanto, everolimus desempeña el papel principal en la actividad farmacológica total.

Eliminación.

El valor medio de CL/F de everolimus tras una dosis diaria de 10 mg en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado fue de 24,5 l/hora. El periodo medio de eliminación (semivida) de everolimus es de aproximadamente 30 horas.

No se han realizado estudios especiales de eliminación en pacientes oncológicos, pero existen datos de estudios en pacientes trasplantados. Tras la administración de una dosis única de everolimus marcado con isótopo radiactivo junto con ciclosporina, el 80 % de la radiactividad se eliminó por heces y el 5 % por orina. La sustancia original no fue detectada en heces ni orina.

Farmacocinética en estado de equilibrio.

Tras la administración de everolimus en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, el valor de equilibrio de AUC0-τ fue proporcional a la dosis en el rango de dosis diarias de 5 a 10 mg. Se alcanzó el estado de equilibrio en aproximadamente 2 semanas. El valor de Cmax fue proporcional a la dosis en el rango de 5 a 10 mg. El valor de tmax se observó entre 1 y 2 horas tras la administración de la dosis. Los valores de AUC0-τ y la concentración mínima antes de la administración de la dosis mostraron una correlación significativa.

Grupos de pacientes especiales.

Alteración de la función hepática.

La seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de everolimus se evaluaron en dos estudios con dosis orales únicas de Afinitor en 8 y 34 adultos con alteración de la función hepática en comparación con individuos con función hepática normal.

En el primer estudio, el valor medio de AUC de everolimus en 8 individuos con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) fue el doble que el observado en 8 individuos con función hepática normal.

En el segundo estudio, que incluyó a 34 individuos con diversos grados de alteración hepática, la exposición al fármaco (es decir, AUC0-inf) en pacientes con alteración leve (Clase A según Child-Pugh), moderada (Clase B según Child-Pugh) y grave (Clase C según Child-Pugh) fue 1,6, 3,3 y 3,6 veces mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos.

Los resultados de la simulación farmacocinética tras administración múltiple apoyan la necesidad de ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática según su clasificación Child-Pugh.

Debido a los resultados de ambos estudios, se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteración de la función renal.

En pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, no se observó un impacto significativo del aclaramiento de creatinina (25–178 ml/min) sobre los valores de CL/F de everolimus. La alteración de la función renal tras el trasplante (rango de aclaramiento de creatinina 11–107 ml/min) no influyó en la farmacocinética de everolimus en pacientes trasplantados.

Pacientes de edad avanzada.

En la evaluación farmacocinética de pacientes oncológicos, no se observó un impacto significativo de la edad (27–85 años) sobre el aclaramiento de everolimus tras administración oral.

Pertenencia étnica.

El aclaramiento de everolimus tras administración oral (CL/F) es similar en pacientes de raza mongoloide y pacientes de raza caucásica con función hepática comparable. Según el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento tras administración oral (CL/F) en pacientes de raza negra trasplantados es en promedio un 20 % mayor.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento en combinación con exemestano del cáncer de mama progresivo, receptor hormonal positivo, HER2-negativo en mujeres en período postmenopáusico que no presentan enfermedad visceral agresiva, cuando el tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa no esteroideos ha provocado recidiva o progresión.
• Tratamiento de tumores neuroendocrinos bien o moderadamente diferenciados del páncreas no operables o metastásicos en adultos con enfermedad progresiva.
• Tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal o del pulmón. El medicamento Afinitor está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos no funcionantes, bien diferenciados (grado 1 o grado 2), no operables o metastásicos del tracto gastrointestinal o del pulmón en adultos con enfermedad progresiva.
• Tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales en estadio avanzado cuya enfermedad progresa a pesar de, o después de, la terapia con VEGF (dirigida contra el factor de crecimiento endotelial vascular).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Everolimus es sustrato del CYP3A4, así como sustrato y un inhibidor moderado de PgP. Por lo tanto, sustancias que actúan sobre CYP3A4 y/o PgP pueden afectar la absorción y la posterior eliminación de everolimus. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo del CYP3A4 y un inhibidor mixto del CYP2D6.

En la tabla 1 se indican interacciones conocidas y potenciales con ciertos inhibidores e inductores de CYP3A4 y PgP.

Inhibidores de CYP3A4 y PgP que aumentan la concentración de everolimus.

Las sustancias que inhiben CYP3A4 o PgP pueden aumentar la concentración sanguínea de everolimus, ralentizando el metabolismo o el efllux de everolimus desde las células intestinales.

Inductores de CYP3A4 y PgP que reducen la concentración de everolimus.

Las sustancias que inducen CYP3A4 o PgP pueden reducir la concentración sanguínea de everolimus, acelerando el metabolismo o el efllux de everolimus desde las células intestinales.

Tabla 1

Efecto de otras sustancias activas sobre everolimus.

Fármacos cuya concentración plasmática puede verse afectada por everolimus.

Debido a los resultados in vitro, es poco probable que las concentraciones sistémicas obtenidas tras la administración oral diaria de 10 mg del fármaco produzcan inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, no se puede descartar la inhibición de CYP3A4 y PgP en el intestino. Un estudio de interacción en voluntarios sanos mostró que la administración concomitante de midazolam oral, un fármaco sonda sensible para CYP3A, junto con everolimus, provocó un aumento del 25 % en la Cmáx de midazolam y del 30 % en la AUC(0-inf). Este efecto probablemente se deba a la inhibición de CYP3A4 intestinal por parte de everolimus. Por lo tanto, everolimus puede afectar la biodisponibilidad cuando se administra concomitantemente con fármacos que son sustratos de CYP3A4 y/o PgP. No obstante, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de los sustratos de CYP3A4 administrados por vía sistémica.

La administración concomitante de everolimus y octreotida en depósito aumentó la Cmín de octreotida, con una razón geométrica media (everolimus/placebo) de 1,47. No se pudo establecer un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia de la respuesta a everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos progresivos.

La administración concomitante de everolimus y exemestano aumentó la Cmín y la C2h de exemestano en un 45 % y un 64 %, respectivamente. Sin embargo, los niveles correspondientes de estradiol en estado de equilibrio (4 semanas) no difirieron entre los dos grupos de tratamiento. No se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con exemestano en pacientes con cáncer de mama progresivo, receptor hormonal positivo, que recibieron la combinación de fármacos. Es poco probable que el aumento de los niveles de exemestano afecte la eficacia o la seguridad.

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Los pacientes que toman concomitantemente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un riesgo aumentado de desarrollar angioedema.

Vacunación.

La respuesta inmunitaria a las vacunas puede verse alterada, por lo que durante el tratamiento con Afinitor la eficacia de la vacunación puede reducirse. Durante el tratamiento con Afinitor se debe evitar la vacunación con vacunas vivas. Ejemplos de vacunas vivas: vacuna intranasal contra la gripe, vacuna contra el sarampión, paperas y rubéola, vacuna oral contra la poliomielitis, BCG (bacilo de Calmette-Guérin), vacuna contra la fiebre amarilla, varicela y la vacuna antitifoidea TY21a.

Radioterapia.

Se han notificado casos de aumento de la toxicidad asociada con la radioterapia en pacientes que reciben everolimus (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

Neumonitis no infecciosa.

La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, incluyendo Afinitor. Se ha observado neumonitis no infecciosa (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial) en pacientes que recibieron Afinitor, especialmente en aquellos tratados por carcinoma de células renales (CCR) en estadio avanzado. Algunos casos fueron graves y raramente se han descrito resultados letales. En pacientes con síntomas respiratorios inespecíficos tales como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea, en los que se han excluido causas infecciosas, tumorales u otras de origen no médico mediante estudios adecuados, debe considerarse la posibilidad de neumonitis no infecciosa. En pacientes con CCR, tumores neuroendocrinos (TNE) y cáncer de mama receptor hormonal positivo, deben descartarse infecciones oportunistas como la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) del diagnóstico diferencial de la neumonitis no infecciosa. Se recomienda que los pacientes informen inmediatamente sobre cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento de síntomas preexistentes.

Los pacientes con hallazgos radiológicos indicativos de neumonitis no infecciosa y síntomas leves o asintomáticos pueden continuar el tratamiento con Afinitor sin ajuste de dosis. Si los síntomas son moderados (grado 2) o graves (grado 3), puede estar indicado el uso de corticosteroides hasta la resolución de los síntomas clínicos.

En pacientes que requieran corticosteroides para el tratamiento de neumonitis no infecciosa, puede ser conveniente la profilaxis contra la neumonía causada por PJP/PCP.

Infecciones.

Afinitor tiene propiedades inmunosupresoras y puede favorecer el desarrollo de infecciones bacterianas, fúngicas, virales o protozoarias, incluyendo infecciones causadas por microorganismos oportunistas. En pacientes tratados con Afinitor se han observado infecciones locales y sistémicas, incluyendo neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas como aspergilosis, candidiasis o neumonía por PJP/PCP, e infecciones virales, incluyendo reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones han sido graves (por ejemplo, condujeron a sepsis, incluyendo shock séptico, insuficiencia respiratoria o hepática), y en ocasiones, letales.

Los médicos y pacientes deben estar alerta sobre el riesgo aumentado de infecciones durante el tratamiento con Afinitor. Los pacientes con infecciones deben recibir terapia adecuada y las infecciones deben resolverse completamente antes de iniciar el tratamiento con Afinitor. Durante el tratamiento con Afinitor debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de infección. Si se diagnostica una infección, debe iniciarse tratamiento adecuado inmediatamente y debe considerarse la interrupción o suspensión de Afinitor.

En caso de diagnóstico de infección fúngica sistémica invasiva, Afinitor debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse terapia antifúngica adecuada.

Se han notificado casos de neumonía por PJP/PCP, a veces con resultado letal, en pacientes que recibieron everolimus. El desarrollo de PJP/PCP puede estar relacionado con el uso concomitante de corticosteroides u otros inmunosupresores. Puede ser necesaria la profilaxis contra PJP/PCP cuando se requiera el uso concomitante con corticosteroides u otros inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad.

Durante el uso de everolimus se han observado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen, entre otros síntomas, anafilaxia, disnea, sofocos, hiperemia, dolor torácico o angioedema (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración respiratoria).

Uso concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Los pacientes que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un riesgo aumentado de angioedema (manifestado como hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración respiratoria).

Estomatitis.

La estomatitis, incluyendo úlceras orales y mucositis bucal, es la reacción adversa más frecuente en pacientes tratados con Afinitor. La estomatitis suele aparecer durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Un estudio no controlado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con Afinitor (everolimus) y exemestano mostró que un enjuague bucal tópico con corticosteroide sin alcohol, utilizado durante las primeras 8 semanas de tratamiento, puede reducir la frecuencia y gravedad de la estomatitis. Por lo tanto, el tratamiento de la estomatitis puede incluir profilaxis (en adultos) y/o tratamiento con medicamentos tópicos, como un enjuague bucal con corticosteroide sin alcohol. Sin embargo, no deben usarse productos que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados del tomillo, ya que pueden empeorar la enfermedad. Se recomienda el control y tratamiento de infecciones fúngicas, especialmente en pacientes que toman esteroides. No deben usarse antifúngicos antes de confirmar el diagnóstico de infección fúngica.

Insuficiencia renal.

Se han observado casos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), algunos de ellos con resultado letal, en pacientes tratados con Afinitor. Debe realizarse monitorización de la función renal en pacientes con factores de riesgo adicionales que puedan empeorar aún más la función renal.

Análisis de laboratorio y monitorización.

Función renal.

Durante los estudios clínicos se notificó aumento del nivel sérico de creatinina, generalmente leve. Antes de iniciar el tratamiento con Afinitor y periódicamente después, debe realizarse monitorización de la función renal, incluyendo medición de nitrógeno ureico en sangre (BUN), proteínas en orina o creatinina sérica.

Niveles de glucosa en sangre.

En estudios clínicos se ha notificado el desarrollo de hiperglucemia. Antes de iniciar el tratamiento con Afinitor y periódicamente después, debe monitorizarse el nivel sérico de glucosa en ayunas. Se recomienda una monitorización más frecuente si Afinitor se administra concomitantemente con otros medicamentos que puedan causar hiperglucemia. Siempre que sea posible, el paciente debe alcanzar un control glucémico óptimo antes de iniciar Afinitor.

Niveles de lípidos en sangre.

Se han notificado casos de dislipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Antes de iniciar el tratamiento con Afinitor y periódicamente después, se recomienda controlar los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre y regularlos mediante terapia medicamentosa adecuada.

Parámetros sanguíneos.

Durante los estudios clínicos se notificó disminución de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas. Antes de iniciar el tratamiento con Afinitor y periódicamente después, se recomienda realizar monitorización del hemograma completo.

Tumores carcinoides.

Durante un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en pacientes con tumores carcinoides, Afinitor más octreótido-depósito (Sandostatin® LAR®) se comparó con placebo más octreótido-depósito. Los resultados no cumplieron el criterio primario de eficacia (supervivencia libre de progresión) y un análisis intermedio de supervivencia global mostró una tendencia numérica favorable al grupo de placebo más octreótido-depósito. Por lo tanto, la seguridad y eficacia de Afinitor en pacientes con tumores carcinoides no han sido demostradas.

Factores pronósticos de tumores neuroendocrinos gastrointestinales o pulmonares.

En pacientes con tumores neuroendocrinos no funcionantes gastrointestinales o pulmonares y factores pronósticos favorables, como localización primaria en íleon terminal y niveles normales de cromogranina A o ausencia de afectación medular ósea, debe realizarse una evaluación individual del balance beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento con Afinitor. Evidencia limitada de beneficio en supervivencia libre de progresión se obtuvo en el subgrupo de pacientes con tumor primario en íleon terminal.

Interacciones.

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores e inductores de CYP3A4 y/o de la glicoproteína P (PgP). Si no puede evitarse la coadministración con un inhibidor o inductor moderado de CYP3A4 y/o PgP, debe vigilarse cuidadosamente el estado clínico del paciente. La dosis de Afinitor debe ajustarse según el AUC previsto.

La administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4/PgP provoca un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de everolimus. Hasta la fecha, no hay datos suficientes sobre el régimen de dosificación en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante con Afinitor y con inhibidores potentes de CYP3A4.

Debe usarse Afinitor con precaución en combinación con sustratos orales de CYP3A4 que tengan un índice terapéutico estrecho, debido a la posible interacción. Si Afinitor se administra con sustratos orales de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho (por ejemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o alcaloides del cornezuelo del centeno o carbamazepina), debe vigilarse al paciente por aparición de eventos adversos descritos en la ficha técnica de esos sustratos.

Alteraciones de la función hepática.

La exposición a everolimus aumenta en pacientes con alteraciones hepáticas leves (clase A de Child-Pugh), moderadas (clase B de Child-Pugh) y graves (clase C de Child-Pugh).

Afinitor debe usarse en pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C de Child-Pugh) solo si el beneficio esperado supera el riesgo.

Hasta la fecha, no existen datos clínicos sobre eficacia o seguridad que permitan recomendar un ajuste de dosis para evitar reacciones adversas en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Vacunación.

Durante el tratamiento con Afinitor no debe administrarse vacunas vivas.

Lactosa.

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Complicaciones en la cicatrización de heridas.

Las alteraciones en la cicatrización de heridas son características de la clase de fármacos como los derivados de la rapamicina, incluyendo Afinitor. Por lo tanto, debe usarse Afinitor con precaución durante el período preoperatorio.

Complicaciones con radioterapia.

Se han notificado reacciones graves y severas a la radioterapia (incluyendo esofagitis por radiación, neumonitis por radiación y lesión cutánea por radiación), incluyendo casos letales, cuando se administra everolimus durante o poco después de la radioterapia. Por lo tanto, debe tenerse precaución respecto al aumento de toxicidad por radioterapia en pacientes que reciben everolimus en estrecha relación temporal con radioterapia.

También se ha notificado el síndrome de quemadura por radiación en pacientes que tomaron everolimus y recibieron radioterapia previamente. En caso de aparición de este síndrome, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento con everolimus.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo de alta eficacia (por ejemplo, método hormonal oral, inyectable o implantable sin estrógenos, anticoncepción basada en progestágenos, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia total de relaciones sexuales, métodos barrera, dispositivos intrauterinos y/o esterilización femenina/masculina) durante el tratamiento con everolimus y durante 8 semanas después de finalizarlo. No existen restricciones para la planificación de paternidad en pacientes de sexo masculino.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Everolimus no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

Lactancia.

No se sabe si everolimus pasa a la leche materna humana. Sin embargo, estudios en animales han demostrado que everolimus y/o sus metabolitos pasan a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que toman everolimus no deben amamantar durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad.

No existen datos sobre el posible efecto de everolimus sobre la infertilidad masculina y femenina, aunque en mujeres se han observado amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos del ciclo menstrual) y desequilibrio asociado de la hormona luteinizante (LH)/hormona foliculoestimulante (FSH). Según datos preclínicos, existe riesgo de alteración de la fertilidad en hombres y mujeres que toman everolimus.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Afinitor tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Si durante el tratamiento con Afinitor el paciente experimenta fatiga, debe abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Afinitor debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica, a fin de realizar el monitoreo clínico necesario durante la administración del medicamento.

Dosis.

La dosis recomendada de Afinitor es de 10 mg una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Si se olvida una dosis, no se debe administrar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis habitual en su momento programado.

Modificación de la dosis debido a la aparición de reacciones adversas.

Puede ser necesario ajustar la dosis para manejar reacciones adversas graves y/o sospecha de intolerancia. La dosis de Afinitor puede reducirse o el medicamento puede suspenderse temporalmente. En caso de reacciones adversas de grado 1, normalmente no es necesario ajustar la dosis. Si se requiere reducción de la dosis, se recomienda una dosis de 5 mg al día como mínimo.

En la tabla 2 se resumen las recomendaciones para la reducción de la dosis, la suspensión o la interrupción del tratamiento con Afinitor debido a reacciones adversas, así como recomendaciones generales para la atención del paciente. La decisión clínica del médico determinará el plan de manejo de cada paciente, basado en la evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Tabla 2

Ajuste de la dosis de Afinitor y recomendaciones para el manejo del paciente en relación con las reacciones adversas.

Poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis.

Alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de la dosis.

Alteración de la función hepática.

• Alteración hepática leve (Clase A según Child-Pugh): la dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al día.
• Alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh): la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día.
• Alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh): se recomienda utilizar Afinitor solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo. En tal caso, la dosis no debe exceder los 2,5 mg una vez al día.

Debe realizarse un ajuste de la dosis si cambian las características de la función hepática (según la escala de Child-Pugh) durante el tratamiento del paciente.

Vía de administración.

Afinitor debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora cada día, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras con un vaso de agua. No se deben masticar ni triturar las tabletas.

Niños.

La seguridad y eficacia de Afinitor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Actualmente no existen datos disponibles.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis en humanos es muy limitada. En la población de adultos, dosis únicas de hasta 70 mg produjeron un perfil de tolerabilidad aguda manejable. En todos los casos de sobredosis, deben iniciarse medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Pacientes con CCR, NEP y cáncer de mama receptor hormonal positivo.

El perfil de seguridad se estableció a partir de datos combinados de 2879 pacientes que recibieron Afinitor por indicaciones de CCR, NEP y cáncer de mama receptor hormonal positivo, en 11 estudios clínicos, de los cuales 5 fueron estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo de Fase III, y 6 fueron estudios abiertos de Fase I y Fase II.

De acuerdo con los datos combinados de seguridad, las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de aparición ≥ 1/10) fueron (en orden decreciente): estomatitis, erupción cutánea, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, alteraciones del gusto, neumonitis, edemas periféricos, hiperglucemia, astenia, prurito, pérdida de peso, hipercolesterolemia, epistaxis, tos y cefalea.

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3-4 (frecuencia ≥ 1/100 y < 1/10) fueron: estomatitis, anemia, hiperglucemia, infecciones, fatiga, diarrea, neumonitis, astenia, trombocitopenia, neutropenia, disnea, proteinuria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupción cutánea, hipertensión arterial, neumonía, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y diabetes mellitus. Los grados de severidad se definieron según la versión 3.0 y 4.03 de la CTCAE.

La Tabla 3 contiene datos que abarcan las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron everolimus a una dosis de 10 mg/día, en comparación con el grupo de pacientes que recibieron placebo. La Tabla 5 contiene datos que abarcan las reacciones adversas según el número de casos, basados en datos combinados de pacientes que recibieron everolimus en tres estudios de CCR (incluyendo ambos estudios doble ciego y un estudio adicional abierto). En las Tablas 4 y 5, las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas MedDRA y según la frecuencia de aparición. La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3

Descripción de reacciones adversas individuales.

La administración de everolimus en estudios clínicos provocó casos graves de reactivación del virus de la hepatitis B, incluyendo casos fatales. La reactivación de la infección es un fenómeno esperado durante el período de inmunosupresión.

Durante estudios clínicos y en notificaciones espontáneas poscomercialización, la administración de everolimus se ha asociado con casos de insuficiencia renal (incluyendo casos fatales), proteinuria y aumento de la concentración sérica de creatinina. Se recomienda el monitoreo de la función renal.

Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período posregistro, la administración de everolimus se ha asociado con casos de amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos del ciclo menstrual).

De acuerdo con datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas durante la vigilancia poscomercialización, la administración de everolimus se ha relacionado con casos de neumonía por PJP/PCP, a veces con desenlace fatal.

Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período posregistro, se han presentado casos de angioedema, tanto con la administración concomitante de inhibidores de la ECA como sin ella.

Pacientes de edad avanzada.

En la población combinada evaluada para la seguridad, el 37 % de los pacientes que recibieron Afinitor tenían 65 años o más. La frecuencia de reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento fue mayor en pacientes de 65 años o más (20 % frente a 13 %). Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron neumonitis (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial), estomatitis, fatiga y disnea.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales del sector sanitario notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar protegido de la luz y la humedad. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.r.l.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza.
2. Strada Livezieni, 7A, 540472, Târgu Mureș, distrito de Mureș, Rumanía.