Ademta

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ADEMTA (ADEMTA)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 frasco contiene ademetionina (en forma de 1,4-butandisulfonato de ademetionina) 400 mg;

Sustancia auxiliar: manitol (E 421).

1 ampolla (5 ml) con disolvente contiene clorhidrato monohidratado de L-lisina, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Características físicas y químicas principales:

polvo: polvo liofilizado de color blanco;

solución inyectable: solución transparente, de incolora a amarilla.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos del metabolismo. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16A A02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

Ademetionina (S-adenosil-L-metionina) es un aminoácido natural presente en casi todos los tejidos y fluidos corporales. La ademetionina actúa principalmente como coenzima y donador del grupo metilo en las reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) también es un proceso metabólico necesario para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La ademetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación con participación de ademetionina es clave en la formación de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La ademetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos sulfurados fisiológicos (cisteína, taurina, glutatión, coenzima A) en las reacciones de transsulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel importante en la detoxificación hepática. La ademetionina incrementa los niveles de glutatión hepático en pacientes con lesión hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la ademetionina.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la ademetionina es bifásico y consta de una fase de distribución rápida y pronunciada en los tejidos y una fase final de eliminación con un período de semivida de aproximadamente 1,5 horas.

Tras la administración intramuscular, la absorción de la ademetionina es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración.

Distribución

El volumen de distribución es de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de ademetionina de 100 y 500 mg, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante y no supera el 5 %.

Metabolismo

Las reacciones mediante las cuales se produce, utiliza y regenera la ademetionina se denominan ciclo de la ademetionina. En la primera etapa de este ciclo, la metilasa dependiente de ademetionina utiliza la ademetionina como sustrato para producir S-adenosilhomocisteína, que posteriormente se hidroliza a homocisteína y adenosina por acción de la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma reversiblemente en metionina mediante la transferencia del grupo metilo procedente del 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en ademetionina, completando así el ciclo.

Eliminación

En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de ademetionina marcada radiactivamente (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas, mientras que la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, quedando incorporado aproximadamente el 60 % de la sustancia en depósitos estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diversas etiologías y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en mujeres embarazadas;
• síndromes depresivos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Alteraciones genéticas que afectan al ciclo de la metionina y/o provocan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cisteína beta-sintetasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se ha informado del desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Por tanto, aunque la posibilidad de interacción se considera teóricamente plausible, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y medicamentos, incluidos productos a base de plantas, que contengan triptófano (ver sección «Instrucciones de uso»).

Características de aplicación.

La administración intravenosa del medicamento debe realizarse muy lentamente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Durante la aplicación del medicamento, se debe controlar el nivel de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en estadio pre-cirrótico o cirrótico que estén tomando tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por la dieta, como en el caso del vegetarianismo) se debe realizar periódicamente un análisis de sangre para evaluar los niveles plasmáticos de estas sustancias durante el tratamiento. Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos), antes o durante la administración del medicamento. En caso de que no sea posible realizar estos análisis, se recomienda administrar vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) a los pacientes con factores de riesgo, según las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición desde depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo del síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teóricamente plausible, se debe tener precaución al administrar el medicamento simultáneamente con ISRS, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina) y otros medicamentos, incluidos productos de origen vegetal, que contengan triptófano (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La eficacia del ademetionina en el tratamiento de la depresión ha sido demostrada en estudios clínicos de corta duración (3–6 semanas). No se conoce la eficacia del ademetionina en tratamientos de más de 6 semanas para la depresión. Dado que existen múltiples opciones terapéuticas para el tratamiento de la depresión, los pacientes deben consultar con su médico para determinar la terapia óptima. Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico si los síntomas de su enfermedad (depresión) no mejoran o empeoran durante el tratamiento.

La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, conductas suicidas y suicidio (eventos suicidas). Este riesgo persiste hasta que se logre la remisión del episodio depresivo. No se puede esperar una mejoría significativa durante las primeras semanas de tratamiento o en las semanas posteriores al inicio de la terapia, por lo que los pacientes con depresión deben ser vigilados cuidadosamente hasta que se observe una mejoría clínica.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se utiliza ademetionina también pueden asociarse con un riesgo aumentado de conducta suicida. Además, estas enfermedades pueden estar relacionadas con un trastorno depresivo mayor. Al tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor, se debe actuar con especial precaución y adoptar las mismas medidas de seguridad que en el tratamiento de otros trastornos psiquiátricos.

Los pacientes con depresión suelen pertenecer a un grupo de alto riesgo de suicidio u otros actos graves, por lo que requieren vigilancia estrecha y apoyo psiquiátrico continuo durante el tratamiento, con el fin de controlar la eficacia del tratamiento frente a los síntomas depresivos.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de ansiedad en pacientes que toman ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. En ocasiones, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender la terapia.

El ademetionina interfiere con el análisis inmunológico de la homocisteína, cuyos resultados pueden indicar erróneamente un aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína en pacientes que toman ademetionina. Por este motivo, se recomienda a estos pacientes el uso de métodos no inmunológicos para la determinación del nivel de homocisteína en plasma.

Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, el medicamento debe administrarse con precaución.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Durante estudios clínicos en mujeres que tomaron ademetionina durante el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. Durante el primer y segundo trimestre del embarazo, el medicamento debe administrarse solo tras una evaluación cuidadosa por parte del médico de la relación beneficio para la madre/riesgo para el feto.

Lactancia

Durante la lactancia, el medicamento solo debe usarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con ademetionina, algunos pacientes pueden experimentar mareo. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que desaparezcan completamente los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración parenteral.

El tratamiento puede iniciarse con administración parenteral, seguida posteriormente por la administración de ademetionina en forma de comprimidos.

La solución para inyección debe prepararse inmediatamente antes de su uso.

Dosificación

El medicamento debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular en una dosis de 5-12 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 400 mg/día; la dosis diaria total no debe superar los 1000 mg. La duración del tratamiento parenteral inicial es de 15-20 días en el tratamiento de los síndromes depresivos y de 14 días en el tratamiento de las enfermedades hepáticas.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos realizados con ademetionina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) como para determinar si existe una diferencia en la respuesta al tratamiento entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes. Sin embargo, según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis más baja recomendada, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Vía de administración

El medicamento está indicado para administración intravenosa o intramuscular. El polvo liofilizado debe disolverse en el diluyente suministrado justo antes de su uso. Para la administración intravenosa, la dosis requerida de ademetionina debe diluirse posteriormente en 250 ml de solución salina fisiológica o en una solución al 5 % de dextrosa (glucosa), y la infusión debe administrarse lentamente durante 1-2 horas. Cualquier parte no utilizada de la solución debe desecharse.

La solución para inyección no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio. Si el polvo liofilizado presenta un color distinto al blanco o amarillento (debido a la presencia de grietas en el frasco o a la exposición a temperaturas elevadas), no debe utilizarse.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de ademetionina en niños.

Sobredosificación.

Rara vez se han notificado casos de sobredosificación con ademetionina. En caso de sobredosificación, se recomienda el monitoreo del paciente y el tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

Con mayor frecuencia, durante el uso de ademetionina se han notificado cefalea, diarrea y náuseas.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con la frecuencia indicada durante los estudios clínicos con ademetionina, así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se han clasificado por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del aparato digestivo:

frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes: sequedad de boca, dispepsia, meteorismo, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras: distensión abdominal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

poco frecuentes: astenia, edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el sitio de administración*, necrosis en el sitio de administración*; raras: malestar general.

Del sistema inmunitario:

poco frecuentes: hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas (por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión arterial, hipertensión arterial) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia))*.

Infecciones e infestaciones:

poco frecuentes: infecciones del tracto urinario.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

poco frecuentes: artralgia, calambres musculares.

Del sistema nervioso:

frecuentes: cefalea; poco frecuentes: mareo, parestesias, disgeusia*.

Del estado psíquico:

frecuentes: ansiedad, insomnio; poco frecuentes: agitación, confusión mental.

Del aparato respiratorio, órganos del tórax y mediastino:

poco frecuentes: edema de glotis*.

De la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes: prurito; poco frecuentes: hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema)*.

De los vasos sanguíneos:

poco frecuentes: sofocos, hipotensión arterial, flebitis.

* Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, observadas con mayor frecuencia en dichas notificaciones o no observadas durante los estudios clínicos, clasificadas con frecuencia de aparición «poco frecuente», dado que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera 3/X, donde X = 1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

Rara vez se han notificado pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes con síndromes depresivos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales del sistema sanitario notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez.

Liofilizado para solución inyectable: 3 años.

Disolvente: 4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

La solución preparada es estable durante 6 horas a una temperatura no superior a 25 ºC o durante 24 horas a una temperatura de 2-8 ºC.

Incompatibilidades.

La solución inyectable preparada no debe mezclarse con soluciones alcalinas ni con soluciones que contengan iones de calcio.

Envase.

400 mg de liofilizado para solución inyectable en un frasco, acompañado de 5 ml de disolvente en una ampolla; 5 frascos con liofilizado para solución inyectable y 5 ampollas con disolvente en un envase blíster; 1 envase blíster en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Mefar Ilac San. A.Ş. / Mefar Ilac San. A.S.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Titular del registro.

S.L. «WORLD MEDICINE», Ucrania / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.