INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ACNETIN®

Composición:

Principio activo: isotretinoína;

1 cápsula contiene 8 mg o 16 mg de isotretinoína;

Excipientes: estearilmacrogolglicéridos, aceite de soja refinado, oleato de sorbitán, gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172) (para la dosificación de 8 mg), óxido de hierro amarillo (E 172) (para la dosificación de 16 mg), indigocarmín (E 132) (para la dosificación de 16 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

Cápsulas de 8 mg — cápsulas de gelatina número 3 con cuerpo y tapón de color rojo-marrón. El contenido de las cápsulas es una pasta de consistencia cerosa de color naranja;

Cápsulas de 16 mg — cápsulas de gelatina número 1 con cuerpo blanco y tapón verde. El contenido de las cápsulas es una pasta de consistencia cerosa de color naranja.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios para el tratamiento sistémico del acné. Código ATC D10B A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. La isotretinoína es un estereoisómero del ácido transretinoico (tretinoína). El mecanismo exacto de acción de la isotretinoína aún no se ha determinado completamente, pero se ha establecido que la mejoría clínica en formas graves de acné se asocia con la reducción de la actividad de las glándulas sebáceas y la disminución histológica comprobada de su tamaño. Además, se ha demostrado la acción antiinflamatoria de la isotretinoína sobre la piel.

Farmacocinética.

Eficacia. La hiperqueratosis de las células del epitelio del folículo piloso y de la glándula sebácea conduce a la descamación de los corneocitos en el conducto glandular y a la obstrucción del mismo por queratina y exceso de secreción sebácea. A continuación, se forma un comedón y, en algunos casos, se asocia un proceso inflamatorio. Acnetin® inhibe la proliferación de sebocitos y actúa sobre el acné al restablecer el proceso normal de diferenciación celular. El sebo cutáneo es el sustrato principal para el crecimiento de Propionibacterium acnes. La reducción en la producción de sebo cutáneo suprime la colonización bacteriana del conducto.

Absorción. La absorción de isotretinoína en el tracto gastrointestinal es variable y depende linealmente de la dosis del fármaco dentro del rango terapéutico. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la isotretinoína, ya que no existe una forma farmacéutica para administración intravenosa; sin embargo, la extrapolación de los resultados de estudios en perros sugiere una biodisponibilidad sistémica muy baja y variable. La ingesta de isotretinoína con alimentos duplica su biodisponibilidad en comparación con la administración en ayunas.

Distribución. La isotretinoína se une casi completamente a las proteínas plasmáticas (99,9 %), principalmente a las albúminas. El volumen de distribución de la isotretinoína en el organismo humano es desconocido, ya que no existe una forma farmacéutica para administración intravenosa. Las concentraciones de isotretinoína en el epidermis representan solo la mitad de las concentraciones en suero sanguíneo. Las concentraciones plasmáticas de isotretinoína son aproximadamente 1,7 veces más altas que en sangre total, debido a la escasa penetración de la isotretinoína en los eritrocitos.

Metabolismo. Tras la administración oral, se observan tres metabolitos principales en plasma: la 4-oxo-isotretinoína, la tretinoína (ácido transretinoico completo) y la 4-oxo-retinoína. Estos metabolitos han demostrado actividad biológica en varios ensayos in vitro. La 4-oxo-isotretinoína, según varios estudios clínicos, contribuye significativamente a la actividad terapéutica de la isotretinoína (inhibición de la excreción de sebo cutáneo), independientemente de los niveles plasmáticos de isotretinoína y tretinoína. El metabolito principal es la 4-oxo-isotretinoína, cuyas concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio son 2,5 veces más altas que las del fármaco original. Otros metabolitos, incluyendo conjugados de glucurónido, son secundarios.

Dado que la isotretinoína y la tretinoína (ácido transretinoico completo) se transforman reversiblemente una en otra, el metabolismo de la tretinoína está relacionado con el de la isotretinoína. Se ha establecido que entre el 20 y el 30 % de la dosis de isotretinoína se metaboliza mediante isomerización.

En la farmacocinética de la isotretinoína en humanos, la circulación enterohepática puede desempeñar un papel importante.

Los estudios de metabolismo in vitro han mostrado que varios enzimas CYP participan en la conversión de isotretinoína a 4-oxo-isotretinoína y tretinoína. Aparentemente, ninguna isoforma desempeña un papel dominante. Acnetin® y sus metabolitos no tienen un efecto significativo sobre la actividad de los enzimas del sistema CYP.

Eliminación. Tras la administración oral de isotretinoína marcada con radioisótopos, se detecta una cantidad aproximadamente igual en orina y heces. El periodo de semieliminación de la fase terminal para el fármaco sin cambios tras la administración oral en pacientes con acné es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación de la fase terminal para la 4-oxo-isotretinoína oscila entre 7 y 39 horas.

La isotretinoína pertenece a los retinoides naturales (fisiológicos). Las concentraciones endógenas de retinoides se restablecen aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con Acnetin®.

Farmacocinética en casos clínicos especiales. Debido a que la isotretinoína está contraindicada en pacientes con alteración de la función hepática, los datos sobre la farmacocinética del fármaco en este grupo de pacientes son limitados.

La insuficiencia renal no reduce significativamente el aclaramiento plasmático de isotretinoína ni de 4-oxo-isotretinoína.

Características clínicas.

Indicaciones.

Formas graves de acné (en particular acné nodular y acné conglobata, acné con tendencia a la cicatrización persistente) que no responden a los métodos estándar de tratamiento (tratamiento antibacteriano sistémico, tratamiento tópico).

Antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína, dos médicos independientes que prescriban el medicamento deben acordar que no existe otro tratamiento eficaz adecuado para pacientes menores de 18 años (ver sección «Niños»).

Contraindicaciones.

Embarazo y período de lactancia. No utilizar en mujeres en edad fértil si no se cumplen todas las condiciones del «Programa de prevención del embarazo» (ver más abajo). Hipersensibilidad al isotretinoína o a cualquiera de los demás componentes del medicamento; insuficiencia hepática; hiperglipidemia marcada; hipervitaminosis A; terapia concomitante con tetraciclinas. Debido a que Acnetin**®** contiene aceite de soja, el medicamento está contraindicado en pacientes con alergia al cacahuete (maní) y a la soja.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debido al posible agravamiento de los síntomas de hipervitaminosis A, debe evitarse la administración concomitante de Acnetin® y vitamina A.

Se han notificado casos de aumento benigno de la presión intracraneal (pseudotumor cerebral) con la administración concomitante de isotretinoína y tetraciclinas. Por lo tanto, debe evitarse el uso concomitante de tetraciclinas (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

No se recomienda el uso combinado con medicamentos queratolíticos o exfoliativos tópicos para el tratamiento del acné debido al posible aumento de la irritación local (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

Efectos teratogénicos.

El medicamento Aknetin® es un teratógeno potente para el ser humano e induce una alta frecuencia de malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales.

El medicamento Aknetin® está claramente contraindicado:

en mujeres embarazadas;
en mujeres en edad fértil si no se cumplen todas las condiciones del «Programa de prevención del embarazo» (véase más abajo).

Programa de prevención del embarazo.

Este medicamento es TERATOGÉNICO

Aknetin® está contraindicado en mujeres en edad fértil, excepto cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:

se ha diagnosticado a la mujer una forma grave de acné (acné nodular y conglobante, acné con tendencia a dejar cicatrices permanentes) que no responde a tratamientos convencionales (terapia antibacteriana sistémica, tratamiento tópico) (véase la sección «Contraindicaciones»);
se ha evaluado el potencial de embarazo de la mujer;
la mujer comprende el riesgo teratogénico del medicamento;
la mujer entiende la necesidad de visitar al médico mensualmente sin falta;
la mujer entiende y acepta la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz: de forma continua durante 1 mes antes del inicio del tratamiento con Aknetin®, durante todo el tratamiento y durante 1 mes después de finalizarlo. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz (cuya eficacia no dependa de la paciente, como un dispositivo intrauterino o un implante) o bien dos métodos anticonceptivos complementarios que dependan de la usuaria (por ejemplo, anticonceptivos orales y preservativos), al menos durante 1 mes antes del inicio del tratamiento con Aknetin®, durante el tratamiento y durante 1 mes después de finalizarlo;
en cada caso concreto, se ha evaluado la situación individual al elegir el método anticonceptivo, y se ha invitado a la paciente a participar en la discusión para garantizar su implicación y el uso correcto de los métodos seleccionados;
incluso en caso de amenorrea, la mujer utiliza métodos anticonceptivos fiables;
la mujer confirma que comprende la naturaleza de las medidas preventivas;
la mujer ha sido informada del riesgo de embarazo durante el tratamiento con Aknetin® y entiende la necesidad de consultar inmediatamente si sospecha un embarazo o si queda embarazada;
la mujer entiende la necesidad y acepta realizar regularmente pruebas de embarazo antes, durante y 5 semanas después del tratamiento;
la mujer confirma que conoce los riesgos del uso de isotretinoína y la necesidad de adoptar medidas preventivas.

El uso de métodos anticonceptivos según las recomendaciones anteriores durante el tratamiento con isotretinoína debe recomendarse incluso a mujeres sexualmente inactivas, salvo que el médico tenga razones fundadas para considerar que no existe riesgo de embarazo.

El médico debe estar seguro de que:

la paciente es capaz de comprender y cumplir todos los requisitos anteriores para prevenir el embarazo;
la paciente está familiarizada con las condiciones mencionadas anteriormente;
la paciente entiende la necesidad de utilizar de forma continua y correcta al menos un método anticonceptivo altamente eficaz (cuya eficacia no dependa de la paciente, como un dispositivo intrauterino o un implante) o bien dos métodos anticonceptivos complementarios (cuya eficacia dependa de la usuaria, por ejemplo, anticonceptivos orales y preservativos);
la paciente confirma que conoce las condiciones mencionadas anteriormente;
se ha obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo fiable antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y 1 mes después de finalizar la terapia. La fecha y los resultados de la prueba de embarazo deben documentarse.

Si una mujer que está recibiendo tratamiento con isotretinoína queda embarazada, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y la paciente debe ser derivada a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento. Si el embarazo ocurre después de finalizar el tratamiento, persiste el riesgo de malformaciones congénitas graves y serias. Este riesgo permanece hasta que el medicamento se elimine completamente del organismo, lo cual ocurre aproximadamente 1 mes después de finalizar el tratamiento.

Prevención del embarazo.

A las pacientes se les debe informar sobre los métodos anticonceptivos. Si no utilizan métodos anticonceptivos eficaces, el médico debe proporcionar las recomendaciones adecuadas. Si el médico tratante no puede proporcionar esta información, la paciente debe derivarse a un médico especializado.

Como mínimo obligatorio, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz (cuya eficacia no dependa de la usuaria) o bien dos métodos anticonceptivos complementarios (cuya eficacia dependa de la usuaria). Los métodos anticonceptivos deben utilizarse al menos durante 1 mes antes del inicio del tratamiento con Aknetin®, durante el tratamiento y durante 1 mes después de finalizarlo, incluso en pacientes con amenorrea. Al elegir el método anticonceptivo en cada caso concreto, se debe evaluar la situación individual y se debe invitar a la paciente a participar en la discusión para garantizar su implicación y el uso correcto de los métodos seleccionados.

Prueba de embarazo.

De acuerdo con la práctica habitual, se recomienda realizar una prueba de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml bajo supervisión médica durante los primeros 3 días del ciclo menstrual.

Antes del inicio del tratamiento.

Al menos 1 mes después de comenzar el uso de anticonceptivos y poco antes (preferiblemente unos días antes) de la primera toma del medicamento, la paciente debe realizarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica para asegurarse de que no está embarazada al inicio del tratamiento con isotretinoína. El especialista debe registrar los resultados de la prueba.

En pacientes con ciclos menstruales irregulares, el momento de realizar la prueba de embarazo depende de la actividad sexual. La prueba debe realizarse 3 semanas después de una relación sexual sin protección. El médico debe informar a la paciente sobre los métodos anticonceptivos.

Aknetin® solo puede recetarse a pacientes que hayan utilizado un método anticonceptivo eficaz durante al menos 1 mes. La prueba debe garantizar que la paciente no está embarazada al inicio del tratamiento con isotretinoína.

Durante el tratamiento.

La paciente debe visitar regularmente al médico, idealmente una vez al mes. La necesidad de realizar pruebas mensuales de embarazo se determina según la práctica local y teniendo en cuenta la actividad sexual y la historia reciente de ciclos menstruales (menstruaciones anómalas, ausencia de periodicidad o amenorrea). Si hay indicación, la prueba de embarazo debe realizarse el día de la visita o hasta 3 días antes.

Finalización del tratamiento.

Un mes después de finalizar el tratamiento, se realiza una prueba final para descartar el embarazo.

Precauciones respecto a la prescripción y distribución del medicamento.

En mujeres en edad fértil, idealmente la receta de Aknetin® debe emitirse solo por un período de 30 días, y la continuación del tratamiento requiere una nueva prescripción por parte del médico.

Es recomendable que la realización de la prueba de embarazo, la emisión de la receta y la dispensación del medicamento se realicen en el mismo día. La dispensación de Aknetin® en la farmacia debe realizarse no más tarde de 7 días después de la emisión de la receta. Esta observación mensual permitirá garantizar pruebas regulares de embarazo y asegurarse antes de cada nuevo ciclo de tratamiento de que la paciente no está embarazada.

Para aquellas pacientes en las que, según el médico prescriptor, existan razones sólidas para considerar que no hay riesgo de embarazo, y tras un uso estable de isotretinoína sin embarazo (tras los primeros 1–3 meses), las recetas siguientes pueden emitirse por un período de tratamiento superior a 30 días (hasta 12 semanas).

Pacientes de sexo masculino.

Los datos actuales indican que la exposición del fármaco procedente del semen y del fluido seminal de hombres que han tomado Aknetin® es insuficiente para producir efectos teratogénicos de Aknetin® en mujeres. Los hombres deben evitar que otras personas, especialmente mujeres, utilicen el medicamento. Se debe recordar a los pacientes que no deben dar el medicamento recetado a otras personas, especialmente a mujeres.

Advertencias adicionales.

Se debe advertir a los pacientes que nunca den este medicamento a otras personas y que devuelvan todas las cápsulas no utilizadas a su farmacéutico tras finalizar el tratamiento. Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento ni durante 1 mes después de finalizar el tratamiento con isotretinoína, debido al riesgo potencial para el feto de mujeres embarazadas que reciban sangre donada.

Material educativo.

Para ayudar a médicos, farmacéuticos y pacientes a evitar el riesgo del efecto de Aknetin® sobre el feto, la empresa fabricante proporciona material educativo dirigido a prevenir el efecto teratogénico del medicamento, recomendaciones sobre el uso de anticonceptivos antes del inicio del tratamiento y recomendaciones sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo.

La información completa sobre el riesgo teratogénico y el estricto cumplimiento de las medidas para prevenir el embarazo se incluye en el «Programa de prevención del embarazo», que debe entregarse a todos los pacientes, tanto hombres como mujeres.

Además, el material educativo incluye advertencias sobre los posibles riesgos de la isotretinoína para la salud mental y la función sexual.

Alteraciones psiquiátricas.

En pacientes que han recibido Aknetin®, se han descrito casos de depresión, depresión con empeoramiento, ansiedad, tendencia a la agresividad, cambios de humor, síntomas psicóticos, pensamientos suicidas, intentos de suicidio y suicidio (véase la sección «Reacciones adversas»).

A los pacientes y, si procede, a sus padres o tutores, antes de prescribir isotretinoína y, preferiblemente, antes de cualquier derivación a un médico especializado que pueda considerar el tratamiento con isotretinoína, se les debe informar sobre el riesgo de alteraciones psiquiátricas.

Antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína, todos los pacientes deben someterse a una evaluación de salud mental y deben ser examinados regularmente durante el tratamiento para detectar el desarrollo o empeoramiento de alteraciones psiquiátricas. En particular, se debe tener precaución con pacientes que tengan antecedentes de depresión. Si es necesario, se debe prescribir tratamiento adecuado para las alteraciones psiquiátricas. La interrupción del medicamento Aknetin® puede no eliminar los síntomas de alteraciones psiquiátricas; en tales casos, el paciente necesita seguimiento adicional por especialistas.

La participación de la familia o amigos puede ser útil para detectar alteraciones psiquiátricas.

Alteraciones sexuales.

El uso de isotretinoína puede asociarse con disfunción sexual (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han recibido informes de disfunción sexual prolongada, en la que los síntomas persisten a pesar de la interrupción de la isotretinoína.

A los pacientes y, si procede, a sus padres o tutores, antes de prescribir el medicamento y, idealmente, antes de cualquier derivación a un médico especializado que pueda considerar el tratamiento con isotretinoína, se les debe informar sobre el riesgo de disfunción sexual con el uso de isotretinoína. Se debe considerar la edad y madurez sexual del paciente al elegir el enfoque más adecuado para estas consultas, incluyendo la posibilidad de discutir sin la presencia de padres o tutores, si procede.

Antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína, a todos los pacientes se les debe preguntar sobre la presencia de síntomas de disfunción sexual y se debe observar su estado durante el tratamiento para detectar nuevas alteraciones sexuales.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo.

En casos aislados, al inicio del tratamiento se observa una exacerbación del acné, que generalmente desaparece tras 7–10 días sin necesidad de ajustar la dosis del medicamento.

Se debe evitar la exposición intensa a la radiación solar o UV. Si es necesario protegerse del sol, se debe utilizar una crema protectora solar con un factor de protección alto (no inferior a 15 SPF).

No se debe realizar dermoabrasión química profunda ni tratamientos con láser durante el tratamiento con Aknetin® ni en los 5–6 meses posteriores al tratamiento, ya que existe un alto riesgo de aparición de cicatrices hipertróficas en zonas atípicas, así como riesgo de hiperpigmentación e hipopigmentación en las áreas tratadas. Durante el tratamiento con Aknetin® y durante 6 meses después, no se debe realizar depilación con cera debido al riesgo de desprendimiento de la epidermis.

Se debe evitar el uso simultáneo de Aknetin® con agentes tópicos queratolíticos o exfoliantes para el tratamiento del acné debido al riesgo de aumento de la irritación local (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

A los pacientes que reciben Aknetin® se les recomienda utilizar cremas o pomadas humectantes para el cuerpo y bálsamos labiales para reducir la sequedad de la piel y los labios al inicio del tratamiento.

En el período poscomercialización, se han registrado casos de reacciones cutáneas graves (eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). Dado que estas reacciones son difíciles de distinguir de otras reacciones cutáneas posibles (véase la sección «Reacciones adversas»), se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de estas enfermedades y observar cuidadosamente las reacciones cutáneas. Si se sospecha una reacción cutánea grave, el tratamiento con isotretinoína debe interrumpirse.

Reacciones alérgicas.

Raramente se han notificado reacciones anafilácticas, en algunos casos tras el uso tópico previo de retinoides. Las reacciones alérgicas cutáneas se han notificado con poca frecuencia. Se conocen casos graves de vasculitis alérgica, a menudo con presencia de púrpura (moretones y manchas rojas), así como manifestaciones no cutáneas. Las reacciones alérgicas graves requieren la interrupción del tratamiento y un monitoreo cuidadoso del paciente.

Alteraciones oculares.

La sequedad ocular, la opacidad de la córnea, la disminución de la visión nocturna y la queratitis generalmente desaparecen tras la interrupción del tratamiento. Se han notificado casos de sequedad ocular que no desaparece tras la interrupción del tratamiento. Para prevenir la sequedad ocular, se pueden utilizar pomadas oculares humectantes o preparados de lágrimas artificiales. En caso de intolerancia a las lentes de contacto, se deben usar gafas durante el tratamiento.

En algunos pacientes puede ocurrir disminución de la agudeza visual nocturna, que a veces aparece de forma repentina (véase la sección «Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar maquinaria»). Los pacientes con quejas visuales deben derivarse a un oftalmólogo y considerarse la interrupción del medicamento.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Durante el tratamiento con Aknetin®, es posible experimentar dolor muscular y articular, así como aumento de la creatinfosfocinasa en el suero sanguíneo, especialmente con esfuerzo físico intenso (véase la sección «Reacciones adversas»). En algunos casos, esto puede progresar a rabdomiólisis, una condición potencialmente mortal.

Varios años después del uso de isotretinoína para tratar queratodermias con dosis muy altas, se han desarrollado cambios óseos, como cierre prematuro de las zonas de crecimiento epifisario, hiperostosis, calcificación de ligamentos y tendones. Las dosis diarias, la duración del tratamiento y la dosis acumulada total en estos pacientes generalmente excedieron las recomendadas para el tratamiento del acné.

Se han notificado casos de inflamación de las articulaciones sacroilíacas (sacroileítis) en pacientes que toman isotretinoína. Para distinguir la sacroileítis de otras causas de dolor de espalda en pacientes con signos clínicos de sacroileítis, puede ser necesario realizar una evaluación más profunda, incluyendo estudios de imagen como la resonancia magnética (RM). En los casos notificados durante el período poscomercialización, la sacroileítis desapareció tras la interrupción de Aknetin® y el tratamiento adecuado.

Hipertensión intracraneal benigna.

Se han descrito casos de hipertensión intracraneal benigna, a veces provocada por el uso concomitante de tetraciclinas (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los síntomas de hipertensión intracraneal benigna incluyen dolor de cabeza, náuseas y vómitos, alteraciones visuales y edema del disco óptico. A los pacientes que desarrollen hipertensión intracraneal benigna se les debe interrumpir inmediatamente el medicamento.

Alteraciones hepatobiliares.

Se recomienda controlar las enzimas hepáticas antes del tratamiento, 1 mes después de su inicio y luego cada 3 meses, a menos que haya indicaciones clínicas para un monitoreo más frecuente. Se ha observado un aumento temporal y reversible de los niveles de transaminasas hepáticas, en la mayoría de los casos dentro de los límites normales, que regresaron a los valores iniciales durante el tratamiento. Si los niveles de transaminasas superan lo normal, se debe reducir la dosis del medicamento o interrumpirlo.

Insuficiencia renal.

La disfunción renal o la insuficiencia renal no afectan la farmacocinética de la isotretinoína. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden tomar isotretinoína. Sin embargo, se recomienda comenzar con una dosis baja y ajustarla hasta la dosis máxima tolerada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Metabolismo de lípidos.

Se debe determinar el nivel de lípidos en suero en ayunas (antes del tratamiento, 1 mes después del inicio y luego cada 3 meses, a menos que haya indicaciones clínicas para un monitoreo más frecuente). Generalmente, el aumento del nivel de lípidos en suero sanguíneo se normaliza tras la reducción de la dosis o la interrupción del medicamento, así como con la adherencia a una dieta adecuada. El uso de isotretinoína se asocia con un aumento de los niveles de triglicéridos. Se debe interrumpir la isotretinoína en caso de hiperlipidemia no controlada o síntomas de pancreatitis.

El aumento del nivel de triglicéridos por encima de 8 mg/l o 9 mmol/l puede provocar pancreatitis aguda, posiblemente con resultado letal.

Alteraciones gastrointestinales.

Durante el tratamiento con isotretinoína, puede desarrollarse enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, ileítis regional). En pacientes con diarrea grave (hemorrágica), se debe interrumpir inmediatamente el medicamento.

Grupos de riesgo elevado.

Los pacientes con diabetes, obesidad, alcoholismo o trastornos del metabolismo lipídico pueden requerir un control más frecuente de la glucosa en suero y/o lípidos durante el tratamiento con isotretinoína. Se han notificado aumento de la glucosa en sangre en ayunas y diagnóstico de nuevos casos de diabetes durante el tratamiento con isotretinoína.

Intolerancia a la fructosa.

El medicamento contiene oleato de sorbitán. No se recomienda su uso en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El embarazo es una contraindicación absoluta para el uso de Aknetin® (véase la sección

«Contraindicaciones»). Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 1 mes después del mismo. Si ocurre un embarazo durante el tratamiento con Aknetin®, a pesar de las medidas preventivas, o dentro del mes posterior a la finalización de la terapia, existe un riesgo muy alto de nacimiento de un niño con malformaciones congénitas graves y serias.

Las malformaciones congénitas fetales asociadas con la isotretinoína incluyen alteraciones del sistema nervioso central (hidrocefalia, malformaciones del cerebelo, microcefalia), malformaciones faciales («labio leporino»), anomalías del oído externo (ausencia del oído externo, conducto auditivo externo pequeño o ausente), malformaciones oculares (microftalmia), anomalías cardíacas y vasculares (malformaciones del tronco cardíaco, como la tetralogía de Fallot, transposición de los grandes vasos, defectos septales), anomalías del timo y glándulas paratiroides. Además, aumenta el riesgo de abortos espontáneos.

Si una mujer que está siendo tratada con isotretinoína queda embarazada, el tratamiento debe interrumpirse y debe consultarse a un médico especializado con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento.

Lactancia.

Debido a la alta lipofilia de la isotretinoína, existe una gran probabilidad de que pase a la leche materna. Debido a los posibles efectos adversos en el niño por la acción del medicamento a través de la leche materna, el uso de isotretinoína está contraindicado en mujeres durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad.

Si un hombre toma isotretinoína en dosis terapéuticas, esto no afecta la cantidad, movilidad ni morfología de los espermatozoides y no pone en riesgo la formación ni desarrollo del embrión.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar maquinaria.

El medicamento puede potencialmente afectar la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Durante el tratamiento y, en casos raros, después de este, algunos pacientes han experimentado disminución de la agudeza visual crepuscular (véanse las secciones «Reacciones adversas», «Características de aplicación»). Dado que en algunas personas la manifestación de estos fenómenos ha sido repentina, se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de este problema y advertirles sobre la necesidad de precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria. Muy raramente se han notificado casos de somnolencia, mareo y alteraciones visuales. Se debe advertir a los pacientes que, si experimentan estos síntomas, no deben conducir vehículos, trabajar con maquinaria ni participar en ninguna otra actividad que pueda ponerlos o poner en riesgo a otros.

Vía de administración y dosis.

Esquema de dosificación estándar.

El tratamiento con isotretinoína debe ser prescrito y supervisado únicamente por un médico con experiencia en el uso de retinoides sistémicos para el tratamiento del acné grave y que esté plenamente informado sobre los riesgos de la terapia con retinoides y los requisitos de monitorización del paciente.

Acutin**®** debe administrarse a adultos y niños a partir de los 12 años de edad, comenzando con una dosis de 0,4 mg/kg por día. Las cápsulas deben tomarse durante las comidas, 1 o 2 veces al día.

Si se omite una dosis programada, no se recomienda tomar una dosis doble del medicamento.

La respuesta terapéutica a Acutin**®**, así como los efectos adversos, son dependientes de la dosis y presentan diferente grado de intensidad. Esto requiere un ajuste individual de la dosis durante el tratamiento. Para la mayoría de los pacientes, la dosis oscila entre 0,4 y 0,8 mg/kg por día.

A menudo, al comienzo del tratamiento se observa una exacerbación transitoria de la enfermedad. La eficacia del tratamiento y los efectos adversos varían entre los pacientes, por lo que tras 4 semanas de terapia se debe ajustar individualmente la dosis para adultos entre 0,1 y 1 mg/kg por día. La dosis diaria máxima de 1 mg/kg solo debe administrarse durante un período limitado.

Generalmente, el tratamiento dura entre 16 y 24 semanas. Al evaluar los resultados del tratamiento, debe tenerse en cuenta que con frecuencia el efecto del medicamento continúa incluso después de la interrupción del tratamiento. Por esta razón, un tratamiento de repetición no debe iniciarse antes de 8 semanas.

Para la mayoría de los pacientes, un solo ciclo de tratamiento es suficiente para eliminar el acné. En caso de recurrencia confirmada, puede considerarse un nuevo ciclo de tratamiento con isotretinoína. La dosis para el tratamiento repetido debe ajustarse según las recomendaciones anteriores.

En pacientes que toleran mal las dosis recomendadas, el tratamiento puede continuarse con una dosis menor, lo que debe acompañarse de un aumento en la duración del tratamiento y puede aumentar el riesgo de recidiva. Para estos pacientes, se debe continuar el ciclo de tratamiento con la dosis más alta tolerable.

Dosificación en situaciones especiales.

Pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor (por ejemplo, 10 mg/día), aumentando progresivamente hasta 1 mg/kg/día o hasta la dosis máxima tolerada (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con intolerancia. En pacientes que presentan una intolerancia grave a la dosis recomendada, el tratamiento puede continuarse con una dosis más baja. En este caso, la duración del tratamiento será mayor y el riesgo de recidiva más elevado. Con el fin de lograr la máxima eficacia, debe administrarse la dosis más alta tolerable.

Niños.

El medicamento no debe utilizarse para el tratamiento del acné en el período prepuberal y no se recomienda en niños menores de 12 años, ya que la seguridad y eficacia en este grupo de edad no han sido estudiadas.

Antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína en pacientes menores de 18 años, dos médicos independientes que prescriban el medicamento deben estar de acuerdo en que no existe otro tratamiento alternativo adecuado y eficaz (véase la sección «Indicaciones»).

Sobredosis.

La isotretinoína es un derivado de la vitamina A. Aunque la toxicidad aguda de la isotretinoína es baja, en caso de sobredosis accidental pueden aparecer signos de hipervitaminosis A. Las manifestaciones de toxicidad aguda por vitamina A incluyen fuerte dolor de cabeza, náuseas o vómitos, somnolencia, irritabilidad, picazón. Los síntomas de sobredosis accidental o intencional probablemente sean similares. Estos síntomas son reversibles y desaparecen sin tratamiento.

Reacciones adversas.

Algunos efectos adversos de la isotretinoína dependen de la dosis. Habitualmente, las reacciones adversas son reversibles tras el ajuste de la dosis o la interrupción del medicamento, aunque algunas pueden persistir tras la finalización del tratamiento. Los síntomas más frecuentemente notificados con el uso de isotretinoína incluyen sequedad de la piel y de las mucosas, incluyendo los labios (queilitis), la cavidad nasal (epistaxis) y los ojos (conjuntivitis).

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), muy poco frecuentes (≤1/10000) e incidencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones: muy poco frecuentes — infecciones bacterianas grampositivas de la piel y de las mucosas.

Sistema sanguíneo y sistema linfático: muy frecuentes — anemia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, trombocitopenia, trombocitosis; frecuentes — neutropenia; muy poco frecuentes — linfadenopatía.

Sistema inmunitario: poco frecuentes — reacciones alérgicas cutáneas, reacciones anafilácticas, reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy poco frecuentes — diabetes mellitus, hiperuricemia.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes — tendencia a la agresividad, ansiedad, alteraciones del estado de ánimo; muy poco frecuentes — alteraciones del comportamiento, trastornos psicóticos; incidencia desconocida — depresión, empeoramiento de la depresión, suicidio, intentos de suicidio, pensamientos suicidas.

Sistema nervioso: frecuentes — cefalea; muy poco frecuentes — hipertensión intracraneal benigna, convulsiones, somnolencia, vértigo.

Órganos de la visión: muy frecuentes — blefaritis, conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocular; muy poco frecuentes — visión borrosa, catarata, alteraciones en la percepción del color, intolerancia a lentes de contacto, opacidad corneal, disminución de la agudeza visual nocturna, queratitis, edema del disco óptico (como manifestación de hipertensión intracraneal benigna), fotofobia, alteraciones visuales.

Órganos auditivos y del laberinto: muy poco frecuentes — alteraciones auditivas.

Alteraciones vasculares: muy poco frecuentes — vasculitis (por ejemplo, granulomatosis de Wegener, vasculitis alérgica).

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: frecuentes — epistaxis, sequedad nasal, faringitis nasal; muy poco frecuentes — broncoespasmo (especialmente en pacientes con asma), disfonía.

Tracto gastrointestinal: muy poco frecuentes — colitis, ileítis, sequedad de garganta, hemorragias gastrointestinales, diarrea hemorrágica, enfermedades inflamatorias intestinales, náuseas, pancreatitis. También se han notificado casos de diarrea grave (ver sección «Instrucciones de uso»).

Sistema hepatobiliar: muy frecuentes — aumento de los niveles de transaminasas (ver sección «Instrucciones de uso»); muy poco frecuentes — hepatitis.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes — queilitis, dermatitis, sequedad de la piel, descamación localizada, prurito, erupción eritematosa, fragilidad cutánea (riesgo de lesiones por fricción); poco frecuentes — alopecia; muy poco frecuentes — formas fulminantes de acné, empeoramiento del acné (eritema del acné), eritema (cara), exantema, alteraciones del cabello, hirsutismo, onicodistrofia, paroniquia, fotosensibilización, granuloma piógeno, hiperpigmentación de la piel, sudoración excesiva; incidencia desconocida — eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: muy frecuentes — artralgia, mialgia, dolor de espalda (especialmente en niños y adolescentes); muy poco frecuentes — artritis, calcinosis (calcificación de ligamentos y tendones), cierre prematuro de las zonas de crecimiento de las epífisis, exostosis, hiperostosis, disminución de la densidad ósea, tendinitis; incidencia desconocida — rabdomiólisis, sacroileítis.

Riñón y sistema urinario: muy poco frecuentes — glomerulonefritis; incidencia desconocida — uretritis.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: incidencia desconocida — alteraciones de la función sexual, incluyendo disfunción eréctil y disminución del libido, ginecomastia, sequedad vulvovaginal, alteraciones del orgasmo, hipostesia de los órganos genitales.

Alteraciones generales: muy poco frecuentes — granulación tisular (formación excesiva), fatiga.

Pruebas de laboratorio: muy frecuentes — hipertrigliceridemia, disminución de las lipoproteínas de alta densidad; frecuentes — hipercolesterolemia, hiperglucemia, hematuria, proteinuria; muy poco frecuentes — aumento de la creatinfosfocinasa en sangre.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.M.B. Technologies S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Zoning Industriel - Rue du Parc Industriel 39, Marche-en-Famenne, 6900, Bélgica.

Titular del registro.

Jadranski-Galenski Laboratorij d.d.

Dirección del titular del registro.

Svilno 20, 51000 Rijeka, Croacia.