Золафрен

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛАФРЕН (ZOLAFREN)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг оланзапина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромелоза), полиэтиленгликоль (Макрогол) 400, краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, с делительной риской с одной стороны, диаметром 7 мм;

таблетки по 10 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, диаметром 7 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы. Отмечается связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, дофаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1–М5, адренергическим рецептором α1 и гистаминовым Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к дофаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с серотониновыми рецепторами 5НТ2, чем с дофаминовыми рецепторами D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриатные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, являющуюся признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев выявлено, что оланзапин имел более высокий уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с дофаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), установлено, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, уровень связывания со стриатными D2-рецепторами был ниже, чем у других чувствительных к антипсихотикам и респирдону пациентов, что сопоставимо с уровнем у пациентов, чувствительных к клозапину.

Клиническая эффективность.

В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и расстройствами, связанными с этими заболеваниями различной степени тяжести, с депрессивными симптомами (16,6 балла по шкале Монтгомери — Эшберга для оценки депрессии), проспективный вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (–6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (–3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина была сопоставима с эффективностью галоперидола по доле пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и далее рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в предотвращении рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и затем рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества перед литием по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом в отношении отсрочки рецидивов биполярных расстройств, определенных по синдромальному (диагностическому) критерию, не установлено.

Дети.

Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Имеются данные исследований по эффективности кратковременного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина натощак, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции») по сравнению со взрослыми. Нет контролируемых данных по сохранению эффекта или долгосрочной безопасности (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Информация о долгосрочной безопасности в основном ограничена данными открытых неконтролируемых исследований.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 5–8 часов. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составлял приблизительно 93 % при концентрации в диапазоне от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-дезметилоланзапина и 2-гидроксиметилоланзапина, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона молодых добровольцев. У 44 пациентов с шизофренией в возрасте > 65 лет дозирование от 5 до 20 мг/сут не было связано с каким-либо характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5–20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что приблизительно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, в основном в виде метаболитов.

Нарушение функции печени.

Небольшое исследование влияния нарушения функции печени у 6 субъектов с клинически значимым циррозом (класс A (n = 5) и B (n = 1) по классификации Child — Pugh) выявило незначительное влияние на фармакокинетику перорального оланзапина (разовая доза 2,5–7,5 мг): субъекты с легкой и умеренной дисфункцией печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период полувыведения по сравнению с субъектами без дисфункции печени (n = 3). Среди субъектов с циррозом было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем среди субъектов без нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят.

У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. Тем не менее такие факторы, как возраст, пол и курение, мало влияют на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различиями этих показателей у разных лиц.

В ходе исследований с участием пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина между тремя популяциями не выявлено.

Дети.

Подростки (в возрасте от 13 до 17 лет): фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был приблизительно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают меньшую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, способствуют более высокому среднему эффекту оланзапина, наблюдавшемуся у подростков.

Доклинические данные по безопасности

Острая (однократная) токсичность

Признаки пероральной токсичности у грызунов были характерны для мощных нейролептических соединений: гипоактивность, кома, тремор, клонические судороги, слюнотечение и снижение прироста массы тела. Средние летальные дозы составляли приблизительно 210 мг/кг (мыши) и 175 мг/кг (крысы). Собаки переносили однократные пероральные дозы до 100 мг/кг без летальных последствий. Клинические признаки включали седацию, атаксию, тремор, учащенное сердцебиение, затрудненное дыхание, миоз и анорексию. У обезьян однократные пероральные дозы до 100 мг/кг приводили к прострации, а более высокие дозы — к полусознательному состоянию.

Токсичность при повторном введении

В исследованиях продолжительностью до 3 месяцев (у мышей) и до 1 года (у крыс и собак) преобладающими эффектами были угнетение центральной нервной системы (ЦНС), антихолинергические эффекты и периферические гематологические расстройства. Отмечалось развитие толерантности к угнетению ЦНС. Параметры роста были снижены при высоких дозах. Обратимые эффекты, соответствующие повышенному уровню пролактина у крыс, включали уменьшение массы яичников и матки, а также морфологические изменения вагинального эпителия и молочной железы.

Гематологическая токсичность

Влияние на гематологические параметры было выявлено у каждого вида, в частности зависимое от дозы снижение уровня циркулирующих лейкоцитов у мышей и неспецифическое снижение уровня циркулирующих лейкоцитов у крыс; однако доказательств цитотоксичности костного мозга не выявлено. Обратимая нейтропения, тромбоцитопения или анемия развивались у нескольких собак, получавших 8 или 10 мг/кг/сут (общая экспозиция оланзапина [площадь под кривой] в 12–15 раз превышала таковую у человека, получавшего дозу 12 мг). У собак с цитопенией не было побочных эффектов на клетки-предшественники и пролиферирующие клетки в костном мозге.

Репродуктивная токсичность

Оланзапин не оказывал тератогенного действия. Седация повлияла на продуктивность спаривания самцов крыс. Дозы 1,1 мг/кг (в 3 раза превышали максимальную дозу для человека) влияли на эстральный цикл у крыс, а дозы 3 мг/кг (в 9 раз превышали максимальную дозу для человека) влияли на параметры репродукции. У потомства крыс, получавших оланзапин, наблюдались задержка внутриутробного развития и временное снижение уровня активности потомства.

Мутагенность

Оланзапин не был мутагенным или кластогенным в полном спектре стандартных тестов, включая тесты на бактериальную мутацию и тесты in vitro и in vivo на млекопитающих.

Канцерогенность

На основании результатов исследований на мышах и крысах сделан вывод, что оланзапин не является канцерогенным.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых была получена положительная реакция на лечение оланзапином при мании.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Вещества, которые потенциально могут влиять на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируют или ингибируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, однако рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему увеличению С_max оланзапина после приема флуоксамина на 54 % у женщин, не курящих, и на 77 % у мужчин, курящих. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, получающим флуоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина при начале лечения ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % — его следует применять за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Влияние оланзапина на другие лекарственные средства.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Оланзапин in vitro не ингибировал основные изоферменты CYP 450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Таким образом, не ожидается каких-либо особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, в которых не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (в основном метаболизируемых изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP 1A2) или диазепама (CYP 3A4 и 2C19).

Взаимодействие оланзапина при назначении с литием или бипериденом не отмечалось.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при одновременном назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении ЦНС

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызывать угнетение центральной нервной системы (ЦНС).

Совместное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Интервал QTc

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут удлинять интервал QTc (см. раздел «Особенности применения»).

Способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Антигипертензивные средства. Оланзапин, обладая потенциальной способностью снижать артериальное давление, может усиливать эффекты некоторых антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты дофамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов дофамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не влияют на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения у таких пациентов в связи с повышенной летальностью и риском цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (длительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза — 4,4 мг) или длительностью лечения. Факторы риска повышенной летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония, с аспирацией или без), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином по сравнению с плацебо независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе со смертельным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 %). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Применение оланзапина не рекомендуется при лечении психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же антипаркинсонических средств и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злой синдром. Нейролептический злой синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС при применении оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленного прекращения всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением на предмет проявлений гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал далее.

Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований была выявлена низкая частота развития антихолинергических явлений. Однако в связи с ограниченным клиническим опытом применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гиперплазией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин следует назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного угнетения/токсического поражения костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01 % — < 0,1 %) сообщалось о острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.

Интервал QT. В клинических исследованиях было выявлено клинически значимое удлинение интервала QTc у пациентов, принимавших оланзапин (QTcF [с поправкой по Фридерике] ≥ 500 миллисекунд [мс] в любой момент после начала исследования для пациентов с QTcF < 500 мс в начале исследования было редким — от 0,1 % до < 1 %). По сравнению с плацебо не было существенных различий в частоте сердечных побочных эффектов. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении оланзапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца или сниженным уровнем калия или магния в крови.

Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % — < 1 %). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на центральную нервную систему. Учитывая преобладающее влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные профилактические меры при применении оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Судороги. Оланзапин следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе эпилептических припадков или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. В связи с растущим риском развития поздней дискинезии при длительном применении антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применявшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать больным с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Дофаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам дофамина, так же как и другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1c по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых уровень глюкозы изменился с нормального или пограничного на высокий, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, получающих лечение оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет далее.

В ходе клинических исследований, продолжавшихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимавшими плацебо.

Количественное соотношение пациентов, у которых уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов изменился с нормального или пограничного на высокий или уровень липопротеидов высокой плотности изменился с нормального или пограничного на низкий, было больше в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с краткосрочными исследованиями. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не рос после 4–6 месяцев.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами, имеющими высокий риск суицида и получающими терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки необходимо выписывать оланзапин в таблетках небольшими количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия увеличения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. В ходе анализа 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем увеличение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов из тех, кто получал терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 % массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по меньшей мере на 15 % массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов группы плацебо.

В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов составило 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % начальной массы, при длительном применении оланзапина составило 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее чем 48 недель.

Дисфагия. Нарушения эзофагеальной моторики и дыхательная недостаточность были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности организма снижать свою температуру наблюдалось в связи с применением антипсихотиков. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таким как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции редко требовали прекращения терапии оланзапином, однако необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гиперплазией предстательной железы, закрытоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или со сходными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться при наличии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 %, которая значимо превышала таковую у пациентов группы плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, нарушения походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % против 7 %). У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, уровень летальности выше по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаях пациентам с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает уровень пролактина в крови, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон ГнРГ, в результате чего снижается секреция питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Учитывая, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных» ниже), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В этих исследованиях не было выявлено риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты.

Сообщения о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, которые были во времени связаны (но не обязательно вызваны) терапией оланзапином, включали нейтропению.

Токсикологические исследования на животных.

В ходе исследований оланзапина на животных основными гематологическими нарушениями были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² площади поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равную двойной максимальной рекомендованной суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м² площади поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответствующая снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² площади поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² площади поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было для ни одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Лекарственное средство Золафрен, таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг и по 10 мг, содержит вспомогательное вещество — краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности следует применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут варьироваться по силе и продолжительности после рождения. Сообщалось о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность. Влияние на фертильность неизвестно (доклинические данные см. в разделе «Доклинические данные безопасности» выше).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызвать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т.ч. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозе для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение следует продолжать (при необходимости оптимизируя дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и профилактика рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы следует проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата прекращение терапии следует проводить постепенно.

Дети. Применение оланзапина детям и подросткам не рекомендуется в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в день) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать у пациентов в возрасте старше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Таким пациентам можно назначать меньшую начальную дозу (5 мг в день). При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы А или В по шкале Чайлда — Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, а повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Пациенты, которые курят. Начальная доза и диапазон доз для пациентов, которые не курят, не требуют рутинных коррекций по сравнению с дозами, применяемыми для пациентов, которые курят.

Курение может усиливать метаболизм оланзапина. Рекомендуется клиническое наблюдение. При необходимости — рассмотреть возможность повышения дозы оланзапина (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Оланзапин не рекомендован для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности. В краткосрочных исследованиях с участием подростков сообщалось о более выраженных показателях увеличения массы тела, изменений уровней липидов и пролактина, чем в исследованиях с участием взрослых пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Передозировка.

Симптомы. Очень часто (> 10 %): тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания, варьирующее от седации до комы.

Другими серьезными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможный нейролептический злокачественный синдром, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при остром отравлении в дозе 450 мг, однако были и случаи выживания после острого отравления при приеме 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфического антидота нет. Препараты, вызывающие рвоту, не рекомендуются. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, прием активированного угля). Установлено, что одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60 %.

В зависимости от клинических проявлений следует обеспечить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усугубить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1 % пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискенезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, астения, повышенная утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 обобщены основные побочные реакции и их частота, установленные в ходе клинических исследований и/или на основании послерегистрационного опыта.

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных).

Таблица 1.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). При краткосрочном лечении (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Среднее повышение уровней липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) было более выраженным у пациентов, у которых изначально не наблюдалась липидная дисрегуляция.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем в исследованиях с плацебо, но клинически незначительна. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя утверждать, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, ажитация, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов это повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхней границы нормы.

9 Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

10 Оценка определённых в ходе клинических исследований значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

11 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчётах, установлена на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

12 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчётах, оценена с использованием доверительного интервала на верхней границе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого повышения массы тела, изменений уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлялся приблизительно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень распространёнными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, в данной группе пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований у пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией при применении оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения в 4,1 %; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

При применении оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. При терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ (индекса массы тела) у 17,4 % пациентов в период интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с увеличением массы тела ≥ 7 % ИМТ у 39,9 % пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Клинических исследований, сравнивающих применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводилось.

Ниже приведены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (возрастом от 13 до 17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) наблюдалось чаще у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

Со стороны обмена веществ.

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ При краткосрочном лечении (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (7,1 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (2,5 % случаев). При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 % и у 29,1 % — на ≥ 25 %.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с исходного уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований перорального применения оланзапина.

Поражения со стороны нервной системы: нечасто (≥ 0,1 %) — атаксия, дизартрия.

Очень редко сообщалось о синдроме отмены (включая диарею, тошноту, рвоту).

Из постмаркетингового опыта известны следующие побочные явления.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко (< 0,01%) — желтуха.

Со стороны кожи и её производных: редко (< 0,1% и > 0,01%) — сыпь.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая: очень редко (< 0,01 %) — анафилактические реакции, ангионевротический отёк (< 0,01 %), крапивницу или зуд.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом.

Очень часто сообщалось о треморе (> 10 %). О нарушении речи сообщалось часто (> 1 % и <10 %).

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с индуцированным лекарственным средством (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона.

Очень часто сообщалось о галлюцинациях (> 10 %).

Другие основные нежелательные явления, характерные для пожилых пациентов с психозом на фоне деменции.

Очень часто сообщалось о нарушении походки (> 10 %).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Адамед Фарма», Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.