Зено: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗЕНО (ZENO)

Состав:

действующее вещество: deferasirox;

1 таблетка содержит: деферазирокса 90 мг, 180 мг или 360 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 90 мг: целлюлоза микрокристаллическая*, кросповидон, повидон, полоксамер, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, покрытие Opadry II Blue 85F205018**;

* целлюлоза микрокристаллическая PH 101, PH 102;

**покрытие Opadry II Blue 85F205018: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171),
полиэтиленгликоль, тальк, лак индигокармина (Е 132).

таблетки по 180 мг: целлюлоза микрокристаллическая*, кросповидон, повидон, полоксамер, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, покрытие Opadry II Blue 85F20694**;

* целлюлоза микрокристаллическая PH 101, PH 102;

**покрытие Opadry II Blue 85F20694: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171),
полиэтиленгликоль, тальк, лак индигокармина (Е 132).

таблетки по 360 мг: целлюлоза микрокристаллическая*, кросповидон, повидон, полоксамер, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, покрытие Opadry II Blue 85F20578**;

* целлюлоза микрокристаллическая PH 101, PH 102;

**покрытие Opadry II Blue 85F20578: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171),
полиэтиленгликоль, тальк, лак индигокармина (Е 132), оксид железа желтый (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-голубого цвета, с тиснением «90» с одной стороны и логотипом фирмы с другой стороны;

таблетки по 180 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с тиснением «180» с одной стороны и логотипом фирмы с другой стороны;

таблетки по 360 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-синего цвета, с тиснением «360» с одной стороны и логотипом фирмы с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, образующие хелатные соединения с железом.

Код АТХ V03A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Деферасирокс — пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это трехзубчатый лиганд с высоким сродством к железу, образующий комплекс в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не приводит к формированию стойких низких уровней этих металлов в сыворотке крови.

В ходе метаболического исследования баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железом деферасирокс в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировал среднее чистое выведение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/сут соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность.

Деферасирокс изучался у 411 взрослых (в возрасте от 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузий крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным заболеваниям, при которых необходимы трансфузии, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врождённые и приобретённые анемии (миелодиспластический синдром, синдром Диамонда–Блэкфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 1 года у взрослых и детей с бета-талассемией, получающих частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до –0,4 и –8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) соответственно, уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до –36 и –926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Деферасирокс вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым проводят редкие переливания или заменные трансфузии крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно использовать для наблюдения за соответствующей реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на исходном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение деферасироксом в дозе 10–30 мг/кг в сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд).

Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности деферасирокса по сравнению с дефероксамином в анализе общей популяции пациентов. Согласно анализу полученных результатов этого исследования, у подгруппы пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени, получавших деферасирокс (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг/кг), преимущество в эффективности не было продемонстрировано. У пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг/г, получавших деферасирокс (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), преимущество в эффективности не было установлено из-за дисбаланса в дозировке двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, принимавшим дефероксамин, не изменяли дозу, которую они получали до исследования, даже если она была выше, чем указанная в протоколе. В этом базовом исследовании участвовали 56 пациентов в возрасте до 6 лет, из них 28 получали деферасирокс.

Согласно доклиническим и клиническим исследованиям, деферасирокс может быть столь же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза деферасирокса численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация по дозировке не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией деферасирокс в дозе до 20 и 30 мг/кг приводил к снижению концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-талассемией.

В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, в котором 267 детей в возрасте от 2 до <6 лет (на момент включения в исследование) с трансфузионным гемосидерозом получали деферасирокс, не наблюдалось клинически значимой разницы в профиле безопасности и переносимости деферасирокса у детей в возрасте от 2 до <6 лет по сравнению с общей популяцией взрослых пациентов и детей старшего возраста, включая повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % выше верхней границы нормы в ≥ 2 последовательных случаях (3,1 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (4,3 %). Отдельные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы наблюдались соответственно у 20 % и 8,3 % из 145 пациентов, завершивших исследование.

В ходе исследования безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациента с трансфузионно-зависимыми синдромами талассемии или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался схожий профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток.

У пациентов с нетрансфузионно-зависимыми синдромами талассемии и перенасыщением железом эффективность деферасирокса оценивали в однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг в сутки, по 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности была изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг в сутки деферасирокс приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени снизилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших деферасирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). В среднем уровень феритина в сыворотке крови снизился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших деферасирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001).

Фармакокинетика.

После применения деферасирокса в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалась более высокая биодоступность по сравнению с деферасироксом в форме диспергируемых таблеток. После корректировки дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой (до 360 мг), среднее значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) натощак было эквивалентно диспергируемым таблеткам в дозе 500 мг. Значение максимальной концентрации (Cmax) увеличилось на 30 % (90 % ДИ: 20,3–40,0 %), однако клинический анализ не показал клинически значимого эффекта такого увеличения.

Абсорбция.

После перорального применения деферасирокса в форме диспергируемых таблеток максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1,5–4 часа, а абсолютная биодоступность (AUC) составляет почти 70 % по сравнению с внутривенным применением. Абсолютная биодоступность (AUC) для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не определялась. Биодоступность деферасирокса в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, была на 36 % выше по сравнению с диспергируемыми таблетками.

В исследовании влияния пищи на биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у здоровых добровольцев в условиях натощак, с пищей с низким содержанием жира (содержание жира < 10 % калорий) или с высоким содержанием жира (содержание жира > 50 % калорий), значения AUC и Сmax деферасирокса были умеренно снижены после приема вместе с пищей с низким содержанием жира (на 11 % и 16 % соответственно). После приема вместе с пищей с высоким содержанием жира наблюдалось повышение значений AUC и Сmax (на 18 % и 29 % соответственно). Повышение уровня Сmax может быть вызвано суммарным эффектом изменения состава и эффектом приема с пищей с высоким содержанием жира. Таким образом, деферасирокс в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, рекомендуется применять натощак или с легкой пищей.

Распределение.

Деферасирокс в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови, почти полностью с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых — примерно 14 л.

Биотрансформация.

Глюкуронирование — это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и их последующая реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием колестирамина после однократной дозы деферасирокса приводил к снижению его AUC на 45 %.

Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени — УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Каталазируемый CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (примерно 8 %). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксисечевиной in vitro не наблюдалось.

Выведение.

Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84 % дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимально (8 % дозы). Средний период полувыведения (t1/2) составляет от 8 до 16 часов. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью.

Линейность/нелинейность.

Cmax и AUC0-24ч деферасирокса растут с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного дозирования экспозиция возрастала с коэффициентом кумуляции от 1,3 до 2,3.

Особые группы пациентов.

Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после однократного и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50 % ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливается индивидуально в зависимости от ответа на лечение.

Пол. Явный клиренс деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5 %), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливается индивидуально в зависимости от ответа на лечение.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не изучалась.

Нарушения функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучалась. Не отмечается влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровней трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы.

В ходе клинического исследования с применением однократных доз деферасирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16 % у пациентов со слабым нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда–Пью) и на 76 % у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда–Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение Cmax деферасирокса у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22 %. Экспозиция увеличилась в 2,8 раза у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда–Пью).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥ 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) у пациентов с тяжелой бета-талассемией в возрасте от 6 лет.

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у следующих пациентов:

у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с тяжелой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых трансфузий крови (≥ 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы);
у пациентов в возрасте от 2 лет с тяжелой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие редких трансфузий крови (< 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы);
у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями.

Лечение хронического перенасыщения железом, требующего хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата.

Комбинация с другой железохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.

Клиренс креатинина < 60 мл/мин или сывороточный креатинин более чем в 2 раза превышающий соответствующую возрастную норму.

Высокий риск миелодиспластического синдрома и другие гематологические и негематологические злокачественные новообразования, когда от хелатной терапии не ожидается пользы из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Безопасность применения деферазирокса в сочетании с другими хелаторами железа не установлена. Следовательно, его не следует комбинировать с другими железохелатными терапиями.

Взаимодействие с пищей.

Cmax деферазирокса в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, увеличивалась (на 29 %) при приеме пищи с высоким содержанием жира. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать натощак или с легкой пищей, желательно в одно и то же время каждый день (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Метаболизм деферазирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы — рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) — приводило к снижению экспозиции деферазирокса на 44 % (90 % ДИ: 37–51 %). Таким образом, одновременное применение деферазирокса с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности деферазирокса. Следует контролировать уровень ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу препарата.

Холестирамин значительно снижал экспозицию деферазирокса в механизмистическом исследовании по определению уровня внутрипеченочной утилизации.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к снижению экспозиции мидазолама на 17 % (90 % ДИ: 8–26 %). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Следовательно, в связи с возможным снижением эффективности, следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, метаболизирующимися через CYP3A4 (например, с циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилем, эрготамином).

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса в качестве умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг/сут) с репаглинидом — субстратом CYP2C8 — в разовой дозе 0,5 мг повышало AUC и Cmax репаглинида примерно в 2,3 раза (90 % ДИ [2,03–2,63]) и в 1,6 раза (90 % ДИ [1,42–1,84]) соответственно. Поскольку взаимодействие с дозами репаглинида выше 0,5 мг не изучалось, одновременное применение деферазирокса с репаглинидом следует избегать. Если комбинация необходима, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключить взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферазирокса в качестве ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 — теофиллина (разовая доза 120 мг) — привело к увеличению AUC теофиллина на 84 % (90 % ДИ: 73 % до 95 %). Cmax при приеме разовой дозы не нарушалась, однако ожидается увеличение Cmax теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение деферазирокса с теофиллином не рекомендуется. Если деферазирокс и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассмотреть возможность снижения его дозы. Нельзя исключить взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), применяют те же рекомендации, что и для теофиллина.

Одновременное применение препарата и антацидов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, препарат не рекомендуется принимать одновременно с антацидами, содержащими алюминий.

Одновременное применение деферазирокса с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение препарата с антикоагулянтами также может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. При сочетании деферазирокса с этими веществами необходим тщательный клинический контроль.

Одновременное введение деферазирокса и бусульфана приводит к увеличению уровня AUC бусульфана, однако механизм взаимодействия остается неясным. Если возможно, следует оценить фармакокинетику (AUC, клиренс) исследуемой дозы бусульфана, чтобы обеспечить корректировку дозы.

Особенности применения.

Функция почек

Применение деферасирокса изучалось только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту.

В ходе клинических исследований примерно у 36 % пациентов наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. Примерно две трети пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись к уровню ниже 33 % без коррекции дозы. У оставшейся трети повышение креатинина сыворотки крови не всегда поддавалось коррекции снижением дозы или прекращением применения препарата. При изучении применения лекарственного средства были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности. В некоторых случаях ухудшение функции почек приводило к почечной недостаточности, требовавшей временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови не установлены. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, угнетающие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы препарата и/или имеющих низкую частоту трансфузий (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после повышения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, нельзя исключать возможность повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек при применении деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе более 21 мг/кг.

Рекомендуется оценивать уровень креатинина сыворотки крови до начала терапии и повторно после её начала. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (рассчитанный по формулам Кокрофта–Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровень цистатина С в плазме крови следует контролировать 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения или после изменения терапии деферасироксом, а затем — 1 раз в месяц. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, получающие лекарственные средства, угнетающие функцию почек, более склонны к развитию осложнений. У пациентов, у которых возникает диарея или рвота, следует поддерживать адекватную гидратацию.

В ходе исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения деферасироксом. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Показатели кислотно-щелочного равновесия следует контролировать по клиническим показаниям у данной группы пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии деферасироксом у пациентов, у которых развивается метаболический ацидоз.

Сообщалось о случаях тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания в условиях гипераммониемической энцефалопатии у пациентов, получавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать возможность гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического состояния во время терапии деферасироксом.

Таблица 1

	Креатинин сыворотки крови		Клиренс креатинина
Перед началом терапии	2 раза	и	1 раз
Противопоказано			< 60 мл/мин
Контроль
Первый месяц после начала терапии или изменения дозы	еженедельно	и	еженедельно
Далее	ежемесячно	и	ежемесячно
Снижение суточной дозы на 10 мг/кг/сут (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) Если нижеперечисленные показатели функции почек наблюдаются при двух последовательных визитах и не могут быть связаны с другими причинами
Взрослые	> 33 % выше среднего значения до лечения	и	снижение <НМН* (< 90 мл/мин)
Дети	> нормы, соответствующей возрасту **	и/или	снижение < НМН* (< 90 мл/мин)
После снижения дозы прекратить лечение, если
Взрослые и дети	остается >33 % выше среднего значения до лечения	и/или	снижение < НМН* (<90 мл/мин)

Коррекция дозы и приостановление лечения в целях контроля функции почек.

*НГН: нижняя граница нормы.

**ВГН: верхняя граница нормы.

Лечение можно возобновить в зависимости от индивидуальных показателей. Рассмотреть возможность снижения дозы или приостановления лечения следует при возникновении отклонений в показателях тубулярной функции почек и/или в соответствии с клиническими показаниями:

протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и в дальнейшем — ежемесячно);
глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, а также при низких уровнях калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурии, аминоацидурии (по показаниям).

Почечная тубулопатия в основном регистрировалась у детей и подростков с бета-талассемией, получавших данный лекарственный препарат.

Пациентов следует направить к специалисту по нефрологической медицине, а в дальнейшем при необходимости можно провести специальные исследования (например, биопсию почек), если, несмотря на снижение дозы и прерывание терапии:

уровень креатинина в сыворотке крови остаётся значительно повышенным и
наблюдаются постоянные отклонения других функций почек (например, протеинурия, синдром Фанкони).

Функция печени.

Повышение показателей печеночных проб наблюдалось у пациентов, принимавших деферасирокс. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Тяжелые формы, связанные с нарушениями сознания в условиях гипераммониемической энцефалопатии, могут развиваться у пациентов, получавших деферасирокс, особенно у детей. Следует учитывать возможность развития гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых во время терапии деферасироксом развиваются необъяснимые изменения психического состояния. Необходимо обеспечить поддержание адекватного уровня гидратации у пациентов, у которых наблюдаются состояния, приводящие к снижению объема (например, диарея или рвота), особенно у детей с острыми заболеваниями. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая уже существующий цирроз печени. Однако нельзя исключить роль деферасирокса как способствующего или усугубляющего фактора (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем 1 раз в месяц. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в сыворотке, которое нельзя объяснить другими причинами, прием деферасирокса следует прекратить. После выяснения причин отклонений в показателях функции печени или после их возвращения к нормальным значениям можно рассмотреть возможность возобновления лечения деферасироксом в более низкой дозе с последующим постепенным её увеличением.

Деферасирокс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью).

Таблица 2

Рекомендации по проведению контроля безопасности

Показатель	Частота
Креатинин сыворотки крови	Удвоенный до начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно.
Клиренс креатинина и/или уровень цистатина C в плазме крови	До начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно.
Протеинурия	До начала терапии. Затем ежемесячно.
Другие маркеры почечной тубулярной функции (например, глюкозурия, не связанная с диабетом, и низкие уровни в сыворотке калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия)	При необходимости.
Уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови	До начала терапии. Каждые 2 недели в течение первого месяца терапии. Затем ежемесячно.
Проверка слуха и зрения	До начала терапии. Затем ежегодно.
Масса тела, рост и половое развитие	До начала терапии. Ежегодно у детей.

У пациентов с предположительно короткой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно при наличии сопутствующих заболеваний, которые могут увеличить риск нежелательных явлений, польза терапии деферасироксом может быть ограничена и может быть снижена рисками. В связи с этим применение деферасирокса этим пациентам не рекомендуется.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности, диареи).

Имеются ограниченные данные по применению у детей с талассемией, не зависящей от трансфузий. Поэтому терапию препаратом следует проводить совместно с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения деферасироксом детей с тяжелым перегрузкой железом при талассемии, не зависящей от трансфузий, врач должен знать, что последствия длительного воздействия у таких пациентов до сих пор неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт.

У пациентов, включая детей и подростков, применяющих деферасирокс, отмечались язвы и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложнённых перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных исходах вследствие желудочно-кишечных кровотечений, особенно у пожилых пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и/или низким уровнем тромбоцитов. Врачам следует информировать пациентов о признаках и симптомах язв желудочно-кишечного тракта и кровотечений во время терапии деферасироксом, а также о необходимости своевременного начала дополнительного обследования и лечения при подозрении на серьёзные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует соблюдать осторожность у пациентов, которые одновременно принимают деферасирокс с препаратами, обладающими известным ульцерогенным потенциалом (такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также у пациентов, принимающих антикоагулянты, и у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм³ (50×10⁹/л).

Поражения кожи.

При применении деферасирокса могут возникать кожные высыпания. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. Если лечение приостанавливалось из-за высыпаний, после их исчезновения терапию можно возобновить в более низкой дозе с последующим постепенным её увеличением. В тяжёлых случаях такое возобновление может проводиться в сочетании с кратковременным приёмом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и побочную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни или приводить к летальному исходу. При подозрении на развитие тяжёлых кожных побочных реакций лечение деферасироксом следует немедленно прекратить и не возобновлять. При назначении препарата пациентов следует информировать о симптомах тяжёлых кожных реакций, за которыми необходимо тщательно наблюдать.

Реакции повышенной чувствительности.

Случаи серьёзных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отёк) регистрировались у пациентов, получавших деферасирокс, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций препарат следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Применение деферасирокса не следует возобновлять у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска развития анафилактического шока.

Органы зрения и слуха.

Были зарегистрированы случаи нарушений слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). Перед началом лечения и через регулярные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая офтальмоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии.

Поражения крови.

Поступали сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и об усугублении анемии у пациентов, получавших деферасирокс. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, часто связанные с недостаточностью костного мозга. Однако нельзя исключить вклад или усугубляющую роль данного препарата. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения у пациентов, у которых развивается цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы.

Рекомендуется ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и предотвращения передозировки. Рекомендуется снижение дозы или тщательное наблюдение за функцией почек, печени и уровнем ферритина в сыворотке крови в периоды лечения высокими дозами и когда уровень ферритина в сыворотке крови приближается к целевому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно снижается ниже 500 мкг/л (при трансфузионной перегрузке железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Результаты анализов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать на предмет выявления тенденций. Результаты также следует отмечать в медицинской карте пациента.

В ходе исследований рост и половое развитие детей, получавших деферасирокс в течение 5 лет, не были нарушены. Однако в качестве общего предостережения при лечении перегрузки железом вследствие трансфузий у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через регулярные интервалы (каждые 12 месяцев).

Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжёлой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжёлой перегрузкой железом в процессе длительного лечения деферасироксом.

Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с антацидными препаратами, содержащими алюминий. Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с репаглидином (субстратом CYP2C8) или с субстратами CYP1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического влияния на репродуктивную функцию при введении материнских токсических доз выявлено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В качестве предостережения применение деферасирокса в период беременности не рекомендуется, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Препарат может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные методы контрацепции во время приёма деферасирокса.

Период кормления грудью

В исследованиях на животных было установлено, что деферасирокс быстро и широко выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство выявлено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения деферасироксом не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о фертильности у человека. У животных не было выявлено неблагоприятного влияния на фертильность самок или самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния деферасирокса на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от вождения автомобиля и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перегрузка железом вследствие трансфузий.

Начальная и поддерживающая терапия деферасидроксом должны проводиться врачами, имеющими опыт лечения хронической перегрузки железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии примерно 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о хронической перегрузке железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) необходимо рассчитать и округлить до ближайшей целой дозировки таблетки.

Целью железосвязывающей терапии является выведение железа, введенного при трансфузиях, а при необходимости — снижение уже существующей концентрации железа.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы при перегрузке железом вследствие трансфузий крови

	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	Трансфузии		Уровни ферритина в сыворотке крови
Начальная доза	14 мг/кг в сутки	После 20 единиц (приблизительно 100 мл/кг) консервированных эритроцитов (КЭ)	или	>1000 мкг/л
Альтернативные начальные дозы	21 мг/кг в сутки	>14 мл/кг/месяц КЭ (приблизительно >4 единицы/месяц для взрослых)
Альтернативные начальные дозы	7 мг/кг в сутки	<7 мл/кг/месяц КЭ (приблизительно <2 единицы/месяц для взрослых)
Для пациентов, у которых была эффективной терапия дефероксамином	1/3 дозы дефероксамина
Мониторинг				Ежемесячно
Целевой диапазон				500–1000 мкг/л
Этапы коррекции дозы (каждые 3–6 месяцев)	Увеличение дозы			>2500 мкг/л
	3,5–7 мг/кг в сутки До 28 мг/кг в сутки
	Снижение дозы
	3,5–7 мг/кг/сутки			<2500 мкг/л
	У пациентов, которым применяли дозы >21 мг/кг в сутки
	Достигнут целевой диапазон			500–1000 мкг/л
Максимальная доза	28 мг/кг в сутки
С учетом приостановления лечения				<500 мкг/л

Дозировка.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза деферасирокса составляет 14 мг/кг массы тела.

Для пациентов, которым требуется снижение повышенного уровня железа в организме и которые получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 21 мг/кг.

Для пациентов, которым не требуется снижение повышенного уровня железа в организме и которые получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно < 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 7 мг/кг.

Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Пациентам с хорошей клинической реакцией на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу деферасирокса, составляющую 1/3 дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведён на начальную суточную дозу деферасирокса 14 мг/кг в сутки).

Если суточная доза составляет менее 14 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клиническую реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Коррекция дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу деферасирокса каждые 3–6 месяцев на основании изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно с шагом 3,5–7 мг/кг в зависимости от индивидуальной реакции пациента и терапевтических целей (поддержание или снижение уровня железа). У пациентов, у которых применение препарата в дозе 21 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови стабильно превышают 2500 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 28 мг/кг. Данные о долгосрочной эффективности и безопасности деферасирокса при применении в дозах свыше 30 мг/кг до настоящего времени ограничены (после увеличения дозы за 264 пациентами проводилось наблюдение в среднем в течение 1 года). При очень неудовлетворительном контроле гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимальная доза 28 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не достигается дозами свыше 21 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах, и необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе свыше 28 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен.

Пациентам, которые принимают препарат в дозе свыше 21 мг/кг, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы на 3,5–7 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови стабильно ниже 2500 мкг/л и демонстрируют тенденцию к снижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно на 3,5–7 мг/кг для поддержания значений сывороточных уровней ферритина в пределах желаемого диапазона. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий

Хелатную терапию следует начинать только при наличии перегрузки железом (концентрация железа в печени [LIC] ≥ 5 мг Fe/г сухой массы [dw] или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель LIC является приоритетным для определения перегрузки железом и должен использоваться, если это возможно. При проведении хелатной терапии у всех пациентов следует соблюдать осторожность для минимизации риска перегрузки хелатами.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы при синдроме талассемии, не зависящем от трансфузий

	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	Концентрация железа в печени (КЖП)*		Уровни ферритина в сыворотке крови
Начальная доза	7 мг/кг в сутки	≥5 мг железа/г сухого веса	или	>800 мкг/л
Контроль				Ежемесячно
Этапы коррекции дозы (каждые 3–6 месяцев)	Увеличение дозы 3,5–7 мг/кг в сутки	≥7 мг железа/г сухого веса	или	>2000 мкг/л

	Снижение дозы 3,5–7 мг/кг в сутки	<7 мг железа/г сухого веса	или	≤2000 мкг/л

Максимальная доза	14 мг/кг в сутки
	7 мг/кг в сутки
	Для взрослых Для детей	Не оценивалось	и	≤2000 мкг/л
Прекращение лечения		<3 мг железа/г сухого веса	или	<300 мкг/л
Возобновление лечения		Не рекомендуется

*Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом оценки степени перегрузки железом.

Начальная доза.

Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса для пациентов с талассемическими синдромами, не зависящими от трансфузий, составляет 7 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячный контроль уровня ферритина в сыворотке крови. Через 3–6 месяцев лечения следует рассмотреть возможность постепенного увеличения дозы на 3,5–7 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥ 7 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 2000 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем, при хорошей переносимости препарата. Не рекомендуется назначать препарат в дозах выше 14 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня у пациентов с талассемическими синдромами, не зависящими от трансфузий, отсутствует.

Для пациентов, у которых показатель LIC не определяли, а уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 7 мг/кг.

Для пациентов, которым доза была повышена до > 7 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 7 мг/кг или ниже, когда показатель LIC < 7 мг Fe/г сухой массы или уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л.

Прекращение лечения.

После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC < 3 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Отсутствуют данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, поэтому повторное лечение не может быть рекомендовано.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе исследований у пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота нежелательных реакций по сравнению с более молодыми пациентами (в частности, диареи), поэтому следует тщательно наблюдать за возможными нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применение деферазирокса пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Применение препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) не рекомендуется. Для пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) дозу следует снизить на 50 %. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно.

Способ применения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать целиком, запивая водой.

Для пациентов, которые не могут проглатывать целые таблетки, их можно измельчить и добавить в мягкую пищу, например, в йогурт или яблочное пюре. Препарат следует немедленно полностью употребить, не хранить для последующего применения.

Применять 1 раз в день, желательно в одно и то же время каждый день; можно принимать натощак или после легкого приема пищи.

Дети.

Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как и для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. У детей в возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может требовать более высоких доз, чем взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальнейшая титрация проводится индивидуально.

Для детей с талассемическими синдромами, не зависящими от трансфузий, доза не должна превышать 7 мг/кг. У этих пациентов необходим тщательный контроль показателя LIC и уровней ферритина в сыворотке крови для предотвращения перенасыщения хелатами: помимо ежемесячной оценки уровней ферритина в сыворотке крови, показатель LIC следует тщательно контролировать каждые 3 месяца, если уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 800 мкг/л.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей от рождения до 23 месяцев еще не установлены.

Передозировка.

Ранние признаки острой передозировки — это эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о печеночных и почечных нарушениях, включая случаи повышения уровня печеночных ферментов и креатинина, которые возвращались к норме после прекращения лечения. Случайное однократное введение дозы 90 мг/кг привело к синдрому Фанкони, который исчезает после прекращения лечения.

Специфического антидота при передозировке деферазироксом не существует. Могут применяться стандартные процедуры лечения передозировки, а также симптоматическая терапия, если это медицински целесообразно.

Побочные реакции.

Во время лечения деферасидроксом у взрослых и детей наиболее часто сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе, а также кожные высыпания. О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у более старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выражены; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, хотя такое повышение у большинства пациентов оставалось в пределах нормы. Уменьшение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-талассемией и перегрузкой железом в течение первого года лечения, однако имеются данные о том, что в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не отмечалось. Сообщалось о повышении уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты на показатели функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались редко; также рекомендуется проводить ежегодные обследования.

При применении лекарственного средства сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и побочную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна – панцитопения¹, тромбоцитопения¹, усиление анемии¹, нейтропения¹.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)¹.

Нарушения метаболизма и расстройства пищеварения: частота неизвестна – метаболический ацидоз¹.

Со стороны психики: нечасто – тревожность, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, нечасто – головокружение.

Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, макулопатия; редко – неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – снижение слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко – воспаление пищевода; частота неизвестна – гастроинтестинальная перфорация¹, острый панкреатит¹.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – гепатит, желчнокаменная болезнь; частота неизвестна – печеночная недостаточность^1,2.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, зуд; нечасто – нарушение пигментации; редко – побочная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS); частота неизвестна – синдром Стивенса–Джонсона¹, гиперсенситивный васкулит¹, крапивница¹, мультиформная эритема¹, алопеция¹, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН)¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – повышение уровня креатинина в крови; часто – протеинурия; нечасто – нарушение функции канальцев² (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия; частота неизвестна – острая почечная недостаточность¹, тубулоинтерстициальный нефрит¹, нефролитиаз¹, острый тубулярный некроз¹.

Общие расстройства и нарушения, связанные со способом введения препарата: нечасто – повышение температуры тела, отек, утомляемость.

¹ Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследований по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

² Сообщалось о тяжелых формах, связанных с изменениями сознания в условиях гипераммонемической энцефалопатии.

В 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2 % случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (в 0,3 % случаев) отмечалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что указывает на развитие гепатита. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов с уже существующим циррозом печени. В ходе исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочной баланс. Случаи развития тяжелого острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта).

Ретроспективный метаанализ данных по 2102 взрослым и детям с β-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом (включая различные показатели, такие как интенсивность трансфузий, способ применения и продолжительность лечения), проходивших лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях продолжительностью до 5 лет, показал, что среднее значение клиренса креатинина снизилось на 13,2 % у взрослых пациентов (95 % ДИ: –14,4 % до 12,1 %; n=935) и на 9,9 % (95 % ДИ: –11,1 % до 8,6 %; n=1142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, получавших лечение более 1 года (n=250 более 5 лет), в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не наблюдалось.

У пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, и с перегрузкой железом диарея (9,1 %), высыпания (9,1 %) и тошнота (7,3 %) были наиболее частыми, связанными с лекарственным средством, нежелательными явлениями, наблюдавшимися у пациентов при приеме деферасидрокса в дозе 10 мг/кг/сут. Отклонения в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5 % и 1,8 % пациентов, получавших деферасидрокс в дозе 10 мг/кг/сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и более чем в 5 раз от верхней границы нормы было зарегистрировано у 1,8 % пациентов, получавших деферасидрокс в дозе 10 мг/кг/сут.

Дети.

Рост и половое развитие детей, получавших деферасидрокс в течение периода до 5 лет, не были нарушены.

О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у более старших пациентов.

Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, которые применяли лекарственное средство.

Данные указывают на более высокую частоту сообщений о случаях метаболического ацидоза у детей на фоне синдрома Фанкони. Сообщалось об остром панкреатите, особенно у детей и подростков.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

по рецепту.

Производитель.

Нобел Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, № 299, 81100 г. Дюздже, Турция.