Занидип

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗАНІДІП® (ZANIDIP®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит 10 мг лерканидипина гидрохлорида (эквивалентно 9,4 мг лерканидипина) или 20 мг лерканидипина гидрохлорида (эквивалентно 18,8 мг лерканидипина);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К30, магния стеарат;

пленочное покрытие для таблеток дозировкой 10 мг: смесь для пленочного покрытия (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, оксид железа желтый (Е 172));

пленочное покрытие для таблеток дозировкой 20 мг: смесь для пленочного покрытия (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, содержащие 10 мг лерканидипина гидрохлорида — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны;

таблетки, содержащие 20 мг лерканидипина гидрохлорида — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ С08С А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лерканидипин — это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов, вследствие чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счёт высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает негативного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приёме лерканидипина.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10–20 мг один раз в сутки были изучены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо) и в активно контролируемых, а также неконтролируемых длительных клинических исследованиях с участием 3676 пациентов с гипертонией.

В большинство исследований были включены пациенты с эссенциальной гипертонией лёгкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и больных сахарным диабетом), которые получали лерканидипин как монотерапию или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-блокаторами.

Дополнительно к клиническим исследованиям, проведённым для подтверждения терапевтических показаний, дальнейшее небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического артериального давления 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонстрировало нормализацию артериального давления у 40 % из 25 пациентов, принимавших Занидип® в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56 % из 25 пациентов, принимавших Занидип® в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензией Занидип® эффективно снижал систолическое артериальное давление со среднего исходного значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Клинические исследования в детской популяции не проводились.

Фармакокинетика.

Всасывание

Занидип® полностью всасывается после приёма внутрь в дозе 10–20 мг, максимальные концентрации в плазме крови 3,30 нг/мл ± 2,09 с.в. и 7,66 нг/мл ± 5,90 с.в. соответственно регистрируются примерно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль концентраций в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме крови одинаково, максимальная концентрация и показатель AUC в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров по существу одинаков. Взаимопревращение энантиомеров in vivo не отмечалось.

Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого пациентом перорально после еды, составляет приблизительно 10 %, хотя она снижалась до ⅓ этого значения, если препарат применялся здоровыми добровольцами натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 часа после приёма очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до приёма пищи.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и обширным. Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки превышает 98 %. Поскольку уровень белка в плазме крови снижен у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация

Занидип® подвергается обширному метаболизму изоферментом CYP3A4, неизменённый препарат в моче или кале не обнаруживается. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, приблизительно 50 % принятой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показывают, что лерканидипин слабо ингибирует CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, соответственно в 160 и 40 раз превышающих его максимальную концентрацию в плазме крови, достигаемую после приёма дозы 20 мг. Кроме этого, исследования лекарственного взаимодействия у людей продемонстрировали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается влияния на биотрансформацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6.

Выведение

Элиминация происходит в основном путём биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов, а терапевтическое действие продолжается 24 часа вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной принятой дозе (нелинейная кинетика). После приёма 10 мг, 20 мг и 40 мг максимальные концентрации в плазме крови, которые наблюдались, имели соотношение 1:3:8, а площади под кривыми зависимости концентрации в плазме крови от времени имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени лёгкой или умеренной степени тяжести схожа с таковой, наблюдаемой в общей группе пациентов. У больных с тяжёлой степенью дисфункции почек или у пациентов, находящихся на диализе, концентрации лекарственного средства были более высокими (приблизительно на 70 %). У пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется в основном в печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к лерканидипину или к любому компоненту препарата.
• Обструкция выводного отдела левого желудочка.
• Нелеченная застойная сердечная недостаточность.
• Нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.
• Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4, циклоспорином, грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP3A4

Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, принимаемые одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение максимальной концентрации эвтомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).

Циклоспорин

При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, в то время как показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27 %. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3-кратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять одновременно.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Как и для других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрутового сока с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать лерканидипин одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Не рекомендуется одновременное применение

Индукторы CYP3A4

Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенилтоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендуется более частый контроль уровня АД.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатирующего эффекта антигипертензивных лекарственных средств.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические средства III класса, такие как амиодарон, хинидин, соталол.

Мидазолам

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (примерно на 40 %), а скорость абсорбции снижалась (tmax увеличивался с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина с метопрололом – β-блокатором, который выводится преимущественно через печень, – не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к снижению биодоступности лерканидипина на 50 %. Этот эффект возможен вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызванного β-блокаторами, поэтому может возникать при применении с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно применять с β-адреноблокаторами, однако может потребоваться коррекция дозы.

Дигоксин

При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим β-метилдигоксин, не было выявлено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Cmax дигоксина в среднем на 33 %, в то время как показатель AUC и почечный клиренс существенно не изменялись. Состояние пациентов, которым одновременно назначены дигоксин, следует тщательно контролировать на предмет признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (средний ± с.о.) не выявило клинически значимого изменения фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, однако следует соблюдать осторожность при применении более высоких доз из-за возможного увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг применяли одновременно с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, в то время как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56 %, а показатель его активного метаболита β-гидроксикислоты – на 28 %. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин – вечером, как указано для этого препарата.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Другие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление

Как и для всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как α-блокаторы для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики.

Напротив, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

Особенности применения.

Синдром слабости синусового узла

Лерканидипин следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка сердца

Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения функции желудочка, препарат следует назначать с осторожностью при дисфункции левого желудочка сердца.

Ишемическая болезнь сердца

Высказывались предположения, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя Занідіп® является препаратом длительного действия, тем не менее, у таких больных препарат следует применять с осторожностью. Некоторые дигидропиридины редко могут вызывать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с ранее существующей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести приступов. Могут отмечаться отдельные случаи инфаркта миокарда.

Перитонеальный диализ

Применение лерканидипина связано с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшной полости. Хотя механизм этого явления неизвестен, этот эффект, как правило, исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Эта взаимосвязь должна учитываться с целью предотвращения ситуаций, при которых помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, что приведет к ненужной госпитализации и эмпирическому назначению антибиотиков.

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу.

Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, однако он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, если они не используют эффективные методы контрацепции.

Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому риск для ребенка не может быть исключён. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеются данные о обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на способность к оплодотворению, у пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. В случае повторного неудачного оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений этому следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов как возможную причину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами.

Влияние лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительно. Однако необходимо учитывать возможность возникновения головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко — сонливости.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки не менее чем за 15 минут до приёма пищи. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения.

Пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть рекомендовано добавление Занидип® в схемы лечения с β-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлортиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл).

Поскольку кривая «доза–эффект» достигает плато в диапазоне доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность препарата увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск возникновения побочных эффектов может возрасти.

Пациенты пожилого возраста.

Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований, Занидип® можно применять у пациентов пожилого возраста без специальной коррекции дозы, однако начинать лечение пациентам пожилого возраста следует под наблюдением.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью.

Пациентам с лёгкой и средней степенью почечной или печеночной недостаточности лечение препаратом Занидип® следует начинать под наблюдением. Обычная рекомендуемая доза 10 мг, как правило, хорошо переносится этими подгруппами пациентов, повышение дозы до 20 мг требует осторожности.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы.

Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжёлой дисфункцией печени или тяжёлой дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Способ применения.

Перед применением препарата необходимо учитывать, что:

• препарат рекомендуется принимать утром, не менее чем за 15 минут до приёма завтрака;
• этот лекарственный препарат нельзя принимать вместе с грейпфрутовым соком.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 18 лет не изучались, данные по применению у детей отсутствуют.

Передозировка.

В период пострегистрационного применения сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг, включая попытку суицида).

Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами при передозировке лерканидипином следует ожидать чрезмерной периферической вазодилатации и выраженной артериальной гипотензии, а также рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах может быть утрачена периферическая селективность, что может привести к брадикардии и отрицательному инотропному эффекту. Наиболее распространённые побочные реакции, связанные с передозировкой, — это гипотензия, головокружение, головная боль и учащённое сердцебиение.

Лечение. При тяжёлой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, обеспечение пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и диуреза. В связи с продолжительным фармакологическим действием лерканидипина при передозировке необходим наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов не менее 24 часов. Ввиду высокой степени связывания лерканидипина с белками диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемой умеренной или тяжёлой интоксикацией должны находиться под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Согласно данным клинических исследований и пострегистрационного применения, побочные реакции, которые встречались наиболее часто, — это периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и пострегистрационного применения препарата в странах мира и для которых был установлен обоснованный причинно-следственный связь с применением препарата. Побочные реакции приведены в соответствии с классификацией MedDRA и частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть определено по имеющейся информации). В каждой группе реакции указаны в порядке убывания их тяжести в соответствии с частотой возникновения.

1Побочные реакции из спонтанных сообщений во время пострегистрационного применения в странах мира.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и уровень липидов в сыворотке крови.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отеки отмечались в 0,9 % случаев при приеме лерканидипина в дозе 10–20 мг и в 0,83 % случаев при приеме плацебо. Эта частота достигала 2 % в общей исследуемой популяции, включая длительные клинические испытания.

Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к преходящей боли в области сердца или стенокардии; в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может увеличиваться частота, продолжительность или тяжесть приступов; отдельно описаны редкие случаи инфаркта миокарда.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, содержащие 10 мг лерканидипина гидрохлорида.

14 или 28, или 56, или 98 таблеток в блистерах в картонной коробке.

Таблетки, содержащие 20 мг лерканидипина гидрохлорида.

14 или 28, или 56, или 98 таблеток в блистерах в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Рекордати Индастриа Кимика е Фармасевтика С.п.А.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа М. Чивитали, 1, 20148 Милан, Италия.

Заявитель. Рекордати Айленд Лтд.

Место нахождения заявителя. Рехинз Ист, Рингескидди, Ко. Корк, Ирландия.