Заласта

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Заласта® (Zalasta®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит оланзапин 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг;

вспомогательные вещества: целактоза (содержит лактозы моногидрат), крахмал прежелинированный, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, слабо-желтого цвета с возможными отдельными желтыми пятнами;

таблетки по 5 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, слабо-желтого цвета с возможными отдельными желтыми пятнами и надписью «5»;

таблетки по 7,5 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, слабо-желтого цвета с возможными отдельными желтыми пятнами и надписью «7,5»;

таблетки по 10 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, слабо-желтого цвета с возможными отдельными желтыми пятнами и надписью «10»;

таблетки по 15 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, слабо-желтого цвета с возможными отдельными желтыми пятнами и надписью «15»;

таблетки по 20 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, слабо-желтого цвета с возможными отдельными желтыми пятнами и надписью «20».

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин — это нейролептический, антиманиакальный препарат, стабилизирующий настроение, обладающий широким фармакологическим профилем в различных рецепторных системах.

Оланзапин обладает сродством к рецепторам (Ki; < 100 нМ) к следующим типам: серотониновым 5-HT2А/2С, 5-HT3, 5-HT6; дофаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым холинергическим рецепторам m1–m5; α1-адренорецепторам и гистаминовым рецепторам H1. In vitro оланзапин проявляет большее сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2, чем к дофаминовым D2, а также большую активность в отношении 5-HT2 по сравнению с D2 в моделях in vivo.

Фармакокинетика.

Оланзапин хорошо всасывается после перорального применения, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5–8 часов. Приём пищи не влияет на абсорбцию. Абсолютная пероральная биодоступность относительно биодоступности после внутривенного введения не определена.

Оланзапин метаболизируется в печени путём конъюгативных и окислительных процессов. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. В образовании метаболитов N-дезметилоланзапина и 2-гидроксиметилоланзапина участвуют изоферменты цитохрома P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6. Оба метаболита проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена самим оланзапином. После перорального приёма средний конечный период полувыведения оланзапина у здоровых добровольцев варьируется в зависимости от возраста и пола.

Клиренс оланзапина из плазмы крови ниже у пожилых лиц по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами, а также у некурящих по сравнению с курящими. Однако колебания влияния возраста, пола или статуса курения на клиренс и период полувыведения оланзапина являются незначительными по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью.

Оланзапин связывается с белками плазмы крови примерно на 93 % во всём диапазоне концентраций — приблизительно от 7 до 1000 нг/мл. Основное связывание происходит с альбумином и α1-ацид-гликопротеином.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении.

Лекарственное средство Заласта® эффективно для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести.

Для профилактики рецидивов мании у пациентов с биполярными расстройствами, у которых ранее был получен положительный результат при лечении оланзапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому вспомогательному компоненту лекарственного средства. Риск развития закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На метаболизм оланзапина могут влиять ингибиторы или индукторы изоформ цитохрома Р450, особенно активность CYP1A2. Курение или применение карбамазепина повышают метаболизм оланзапина, что может привести к снижению его концентрации. Известные ингибиторы активности CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Ингибирование метаболизма оланзапина не отмечалось при применении препарата с трициклическими антидепрессантами (CYP2D6), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Взаимодействие оланзапина не было выявлено при одновременном применении с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при совместном применении с оланзапином. При одновременном применении этанола с оланзапином возможно дополнительное фармакологическое действие, например усиление седации. Флуоксетин, однократная доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина не влияли на пероральную биодоступность оланзапина. Оланзапин может оказывать антагонистическое действие на эффекты прямых и непрямых агонистов дофамина. Одновременное применение активированного угля снижает пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 %, поэтому его не следует применять в течение 2 часов до приема или в течение 2 часов после приема оланзапина. Флуоксамин, ингибитор CYP1A2, снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему увеличению максимальной концентрации (Cmax) после приема флуоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Среднее увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, получающим флуоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина при начале лечения ингибитором CYP1A2.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает среднее увеличение Cmax оланзапина на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапина на 16 %. Влияние этих факторов незначительно по сравнению с индивидуальными различиями между пациентами, поэтому изменение дозировки, как правило, не требуется.

Совместное применение оланзапина с противопаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Оланзапин следует назначать с осторожностью в сочетании с другими препаратами, имеющими известный риск удлинения интервала QTc.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Антигипертензивные средства. Оланзапин, обладая потенциальной способностью вызывать артериальную гипотензию, может усиливать эффекты некоторых антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты дофамина. Оланзапин может оказывать антагонистическое действие на эффекты леводопы и агонистов дофамина.

Имипрамин. Однократные дозы оланзапина не оказывают влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Особенности применения.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушениями поведения, поэтому не рекомендуется для применения у таких пациентов из-за повышенной летальности и риска цереброваскулярных событий. Факторы риска включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония, с аспирацией или без), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальные случаи возникали чаще при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от наличия факторов риска.

Известны случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,3 % против 0,4 %). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией.

Нейролептический злокачественный синдром (НЗС). НЗС — это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет

Редко сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. У некоторых пациентов была повышенная масса тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень контроля глюкозы. Также необходимо регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а затем один раз в квартал.

Антихолинергическая активность. Сообщалось о низкой частоте антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченного клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдались транзиторные, бессимптомные повышения уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно в начале лечения.

Пациентам с повышенным уровнем АЛТ и/или АСТ, симптомами нарушения функции печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин назначают с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин следует с осторожностью назначать при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного угнетения/токсического поражения костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии очень редко сообщалось о острых симптомах, в частности, о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.

Интервал QT. Имеются данные, что оланзапин не вызывал длительного удлинения абсолютных интервалов QT и QTc. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, применять оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QTc, следует с осторожностью, особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 %–< 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например, иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Учитывая преобладающее влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные профилактические меры при приеме оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические припадки. Оланзапин следует с осторожностью применять пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе и пациентам с риском снижения судорожного порога. Редко сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. Известно, что при приеме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за увеличения риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усиливаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых людей в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.

Дофаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина, как и другие антипсихотические средства.

Глюкоза. Известно, что оланзапин вызывает большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1c по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых уровень глюкозы изменился с нормального или пограничного до высокого, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, получающих лечение оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Известно, что у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности у пациентов, принимавших оланзапин, и пациентов, принимавших плацебо.

Количественное соотношение пациентов, у которых уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов изменился с нормального или пограничного до высокого или уровень липопротеидов высокой плотности изменился с нормального или пограничного до низкого, было больше в долгосрочных исследованиях (не менее 48 недель) по сравнению с краткосрочными исследованиями. В анализах пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не рос после 4–6 месяцев.

Суицид. Склонность к суициду характерна как для пациентов с шизофренией, так и для пациентов с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать за пациентами, имеющими такой риск и получающими терапию. С целью снижения возможности передозировки пациентам следует выписывать оланзапин в таблетках небольшими количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия увеличения массы тела пациента. Пациенты, применяющие оланзапин, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином у взрослых. Известно, что у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось увеличение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению со снижением массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов из тех, кто получал терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 % от массы тела в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 15 % от массы тела в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение индекса массы тела наблюдалось во всех категориях пациентов. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,2 % пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с 0 % пациентов группы плацебо.

Известно, что среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % от исходной массы, при длительном применении оланзапина составило 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,4 % пациентов, принимавших оланзапин не менее 48 недель.

Дисфагия

Нарушения эзофагеальной моторики и дыхательная недостаточность были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела

Нарушения способности организма снижать свою температуру наблюдались в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина при наличии факторов, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как интенсивные тренировки, пребывание пациента в условиях экстремальных температур, одновременное применение лекарственных средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания

Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин in vitro усиливает аффинность к мускариновым рецепторам. Известно, что применение оланзапина ассоциировалось с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции редко приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гиперплазией предстательной железы, закрытоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или сродными состояниями, которые вызваны холинергическим антагонизмом и могут ухудшаться при наличии оланзапина. При применении оланзапина пожилым пациентам с психозом, связанным с деменцией (N = 1184), сообщались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и с достоверно более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, нарушения ходьбы, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии из-за побочных явлений был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с группой плацебо (13 % против 7 % соответственно). У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, которые получали оланзапин, был выше уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев пациентам с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования

Рекомендуется контролировать уровень глюкозы натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия

Как и другие лекарственные средства с свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает уровень пролактина в крови, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон ГнРГ, что приводит к снижению секреции гипофизарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, принимавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные

Сообщалось, что по данным исследований на животных наблюдались нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. Не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином, в премаркетинговой базе данных по оланзапину.

Постмаркетинговые отчеты

Отчеты о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, которые были временно связаны с терапией оланзапином (но не обязательно ею вызваны), включали нейтропению.

Токсикологические исследования на животных

Известно, что согласно исследованиям оланзапина на животных основными гематологическими результатами были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопению у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответствующая снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Лактоза. Таблетки Заласта® содержат лактозу, поэтому их нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Поскольку опыт лечения людей оланзапином ограничен, во время беременности препарат следует применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которого могут варьироваться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, гипертензии, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо контролировать состояние новорожденных.

У здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % от материнской дозы (мг/кг). Пациенткам не рекомендуется кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность. Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентам следует воздержаться от управления механическими средствами, включая автотранспорт.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Шизофрения: рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальный эпизод: начальная доза составляет 15 мг в виде однократной суточной дозы при монотерапии или 10 мг ежедневно в составе комбинированной терапии.

Профилактика рецидива при биполярном расстройстве: рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которые принимали оланзапин для лечения маниакального эпизода, продолжение терапии для профилактики рецидива должно проводиться в той же дозе. При возникновении нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости — с оптимизацией дозы), при наличии клинических показаний — с добавлением вспомогательной терапии для улучшения симптомов настроения.

Во время лечения шизофрении, маниакального эпизода и профилактики рецидивов при биполярном расстройстве суточные дозы можно постепенно корректировать в зависимости от индивидуального клинического состояния в диапазоне 5–20 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы выше рекомендованной начальной дозы рекомендуется только после соответствующей клинической переоценки и должно проводиться с интервалами не менее 24 часов. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию. При прекращении приема оланзапина дозу следует постепенно снижать.

Пациенты пожилого возраста

Обычно начальную дозу 5 мг в сутки не назначают, однако назначение такой дозы может быть целесообразным для пациентов в возрасте от 65 лет, если клинические факторы вызывают обеспокоенность.

Нарушение функции почек и/или печени

Таким пациентам следует рассмотреть целесообразность назначения меньшей начальной дозы (5 мг). У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (цирроз, класс A или B по классификации Child–Pugh) начальная доза должна составлять 5 мг, увеличивать ее следует с осторожностью.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с сочетанием факторов, которые могут снижать метаболизм оланзапина (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курить). Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить постепенно и с осторожностью.

Пациентам с сочетанием вышеуказанных факторов следует изначально назначать наименьшую дозу (5 мг) и осуществлять мониторинг их состояния в течение нескольких последующих дней. Если улучшения состояния не наблюдается, дозу можно повысить до 10 мг при условии мониторинга состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, до достижения максимальной дозы 20 мг.

Дети.

Оланзапин не рекомендуется для применения у детей из-за недостаточности данных о его безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы

Очень частые симптомы при передозировке (частота возникновения > 10 %) включают тахикардию, возбужденное состояние/агрессивность, дизартрию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания в диапазоне от седативного состояния до комы.

К другим клинически значимым последствиям передозировки относятся делирий, судороги, кома, возможный злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечные аритмии (< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Сообщалось о летальных исходах вследствие острой передозировки при низкой дозе 450 мг, а также о выживании после острой передозировки дозой 1500 мг.

Лечение

Специфического антидота для оланзапина не существует. Препараты, вызывающие рвоту, не рекомендуются. Могут быть назначены стандартные процедуры для лечения передозировки (промывание желудка, введение активированного угля). Доказано, что одновременный прием активированного угля снижает пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 %.

В зависимости от клинического состояния следует начать симптоматическое лечение и мониторинг функции жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотензии и коллапса, а также поддержку дыхательной функции. Не применять эпинефрин, допамин или другие симпатомиметики с бета-агонистическим действием, поскольку бета-стимуляция может усугубить артериальную гипотензию. Необходим кардиоваскулярный мониторинг для выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Побочные реакции, которые могут возникать при применении оланзапина, классифицированы по системам органов.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще всего (наблюдались у ≥ 1 % пациентов) и которые были связаны с применением оланзапина в ходе клинических исследований: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышенный уровень пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения (см. раздел «Особенности применения»), дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение печеночных трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Эозинофилия, лейкопения¹⁰, нейтропения¹⁰, тромбоцитопения¹¹.

Со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность¹¹.

Нарушения обмена веществ и расстройства питания

Увеличение массы тела¹, повышение уровня холестерина^2,3, повышение уровня глюкозы⁴, повышение уровня триглицеридов^2,5, глюкозурия, повышение аппетита, развитие или обострение сахарного диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая некоторые летальные случаи¹¹; гипотермия¹².

Со стороны нервной системы

Сонливость, головокружение, акатизия⁶, паркинсонизм⁶, дискинезия⁶, амнезия⁹, эпилептические припадки, которые были в анамнезе или имелись факторы риска¹¹; нейролептический злокачественный синдром¹²; дистония (включая глазные симптомы)¹¹; поздняя дискинезия¹¹; синдром отмены^7,12, дизартрия, заикание¹¹, синдром беспокойных ног¹¹.

Со стороны сердечной системы

Брадикардия, удлинение интервала QTc, желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть¹¹.

Со стороны сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия¹⁰, тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и глубокий венозный тромбоз).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровотечение из носа⁹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Легкие, кратковременные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту, вздутие живота⁹, гиперсаливация, панкреатит¹¹.

Со стороны печеночной и билиарной системы

Транзиторное, бессимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), особенно в начале лечения, периферические отеки, гепатит (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)¹¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, реакции на свет, алопеция, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия⁹, рабдомиолиз¹¹.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Недержание мочи; задержка мочи, затрудненное мочеиспускание¹¹.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция у мужчин; снижение либидо у женщин и мужчин, аменорея; увеличение груди; галакторея у женщин; гинекомастия/увеличение груди у мужчин, приапизм¹².

Беременность, послеродовой и перинатальный период

Синдром отмены у новорожденных.

Общие расстройства и особенности применения

Астения, утомляемость, отеки, пириксия¹⁰.

Лабораторные исследования

Повышение уровня пролактина в плазме крови⁸, повышение уровня креатинфосфокиназы¹¹, повышение уровня общего билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы¹⁰, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы¹⁰, повышение уровня мочевой кислоты¹⁰.

1 Клинически значимое увеличение индекса массы тела (ИМТ) наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ. При краткосрочном лечении (средняя продолжительность — 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) было более выраженным у пациентов, у которых изначально не наблюдалась липидная дисрегуляция.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак (≥ 2,26 ммоль/л).

6 Известно, что частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин, была выше, чем в исследованиях с плацебо, но клинически незначительна. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя утверждать, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, возбуждение, тошнота и рвота.

8 Известно, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов это повышение было умеренным и оставалось ниже двукратного верхнего предела нормы.

9 Побочные реакции определены по результатам клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена по результатам клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с частотой, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с частотой, оцененной с использованием доверительного интервала в верхнем пределе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Применение в отдельных группах пациентов

Сообщалось о очень частых побочных реакциях (≥ 10 %), связанных с применением оланзапина, у пожилых пациентов с психозами, связанными с деменцией, — нарушение походки и падения; частые побочные реакции (<10 % и ≥1 %) — недержание мочи, повышенная температура тела, эритема, зрительные галлюцинации, пневмония.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель)

Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого увеличения массы тела, изменений уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно возрастал. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные эффекты у пациентов отдельных популяций

Известно, что у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями. Очень частыми побочными реакциями, связанными с применением оланзапина, у таких пациентов были нарушение походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

Известно, что среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, усугубление паркинсонической симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

Имеются данные, что у 4,1 % пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения, причиной которой может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

При применении оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушениях речи. При терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % от ИМТ у 17,4 % пациентов в период интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с увеличением массы тела ≥ 7 % от ИМТ у 39,9 % пациентов.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

7 таблеток в блистере; 4 или 8 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

Производитель.

КРКА Польша Сп. з о.о., Польша.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Ровнолегла 5, Варшава, 02-235, Польша.