Янумет: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Янумет (Janumet®)

Состав:

действующие вещества: ситаглиптин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата моногидрат, эквивалентный 50 мг ситаглиптина, и 500 мг, или 850 мг, или 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;

оболочка таблетки: краситель Опадрай II 85F94203 розовый (таблетки 50 мг/500 мг) или Опадрай II 85F94182 розовый (таблетки 50 мг/850 мг), или Опадрай II 85F15464 красный (таблетки 50 мг/1000 мг);

состав красителя: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50/500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «575» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 50/850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «515» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 50/1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гравировкой «577» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинация пероральных гипогликемических лекарственных средств. Код АТХ А10В D07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемических лекарственных средств с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и гидрохлорида метформина, представителя класса бигуанидов.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Янумет. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/гидрохлорид метформина) 50 мг/500 мг и 0 мг/1000 мг являются биоэквивалентными отдельному приему соответствующих доз фосфата ситаглиптина (Янувия) и гидрохлорида метформина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа.

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа схожа с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраняющейся функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приема метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции лекарственного средства при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек.

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин) отмечали увеличение плазменной AUC ситаглиптина примерно в 2 раза, а у пациентов с тяжелой (СКФ < 30 мл/мин) и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значения AUC возрастали в 4 раза. Ситаглиптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 часа, начавшийся через 4 часа после приема лекарственного средства, из организма выводилось примерно 13,5 % принятой дозы ситаглиптина).

Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек период плазменного полувыведения лекарственного средства удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤ 9 по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы ситаглиптина не требуется. Отсутствуют клинические данные по применению ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью). Поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику ситаглиптина не ожидается.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется корректировать дозу лекарственного средства в зависимости от возраста пациента. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови примерно на 19 % выше, чем у более молодых пациентов.

Дети.

Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) была исследована у детей (в возрасте от 10 до 17 лет включительно) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции показатели AUC ситаглиптина в плазме при применении скорректированной дозы были примерно на 18 % ниже, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении дозы 100 мг. Исследования применения ситаглиптина детям в возрасте до 10 лет не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

Янумет показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.
Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трёх лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и сульфонилмочевиной.
Янумет показан в комбинации с агонистами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например, тиазолидиндионом) (комбинация трёх лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ.
Янумет также показан пациентам, которые принимают инсулин (комбинация трёх лекарственных средств), в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформина.

Противопоказания.

Известная повышенная чувствительность к фосфату ситаглиптина, гидрохлориду метформина или к любому другому компоненту лекарственного средства.
Любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).
Диабетическая прекома.
Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин (см. раздел «Особенности применения», «Почечная недостаточность»)).
Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжёлые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особенности применения»).
Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или лёгочная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, шок.
Нарушение функции печени.
Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременный приём многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических показателей ситаглиптина или метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Фармакокинетические исследования взаимодействия лекарственного средства Янумет с другими лекарственными средствами не проводились; однако такие исследования проводились отдельно с активными веществами — ситаглиптином и метформином.

Не рекомендуется совместное применение.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени.

Контрастные вещества, содержащие йод

Применение Янумета следует прекратить до или во время рентгенологического исследования и возобновить не ранее чем через 48 часов после этой процедуры при условии, что функция почек была повторно оценена и признана удовлетворительной (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие мер предосторожности при применении

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например НПВС, включая ингибиторы селективной циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При начале применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общие транспортные системы почечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками (например, ингибиторов органического катионного переносчика-2 [OCT2]/мультипереносчика препаратов и переносчика токсинов экструзии [MATE], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может привести к увеличению системного воздействия метформина и повысить риск лактоацидоза. Следует рассмотреть преимущества и риски совместного применения. Необходим тщательный гликемический контроль, регулирование дозы в пределах рекомендованного дозирования и изменения в лечении сахарного диабета, когда эти лекарственные средства применяются одновременно.

Глюкокортикостероиды (системного и местного действия), бета-2 агонисты и диуретики обладают собственным потенциалом гипергликемической активности. Пациента необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости следует корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства во время одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости следует корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства во время одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Влияние других лекарственных средств на ситаглиптин

Данные, указанные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значимых взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что основными ферментами, участвующими в частичном метаболизме ситаглиптина, являются ферменты системы цитохрома CYP3А4 при участии CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая CYP3А4) играет лишь незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптина при тяжёлой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у таких пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с почечной недостаточностью во время клинических исследований не изучалось.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом Р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT3). In vitro ОАТ3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТ3 и ситаглиптина in vivo не изучалось.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приёма однократной дозы ситаглиптина 100 мг и однократной пероральной дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29 % и 68 % соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Также при применении других ингибиторов Р-гликопротеина значимые реакции взаимодействия не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные средства

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин не оказал существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, росиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин имеет низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYP3А4, CYP2С8 или CYP2С9 и транспортеров органических катионов. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина и, возможно, является слабым ингибитором Р-гликопротеина в условиях in vivo.

Дигоксин. Ситаглиптин слабо влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После приёма 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней показатель AUC дигоксина увеличивался в среднем на 11 %, а Сmax — в среднем на 18 %. Корректировать дозу дигоксина не рекомендуется. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с риском токсических проявлений дигоксина, если дигоксин назначается одновременно с ситаглиптином.

Особенности применения.

Лекарственное средство Янумет не применяют для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Приём ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует информировать о характерном симптоме острого панкреатита — постоянной сильной боли в животе. Купирование симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без неё), однако сообщалось о крайне редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение лекарственного средства Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. При подтверждении острого панкреатита не следует начинать применение лекарственного средства Янумет. Пациентам с анамнезом панкреатита следует соблюдать осторожность.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз, редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек или сердечно-лёгочного заболевания, либо сепсисе. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза. При обезвоживании (тяжёлая диарея или рвота, лихорадка или снижение потребления жидкости) приём метформина следует временно прекратить и обратиться к врачу.

Применение лекарственных средств, которые могут резко ухудшить функцию почек (например, гипотензивных, диуретических и НПВС), следует начинать с осторожностью у пациентов, принимающих метформин. Другие факторы риска развития лактоацидоза включают злоупотребление алкоголем, печеночную недостаточность, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты и/или ухаживающие лица должны быть информированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей комой. При возникновении таких симптомов пациент должен прекратить приём метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Гипогликемия.

При приёме лекарственного средства Янумет в комбинации с инсулином и сульфонилмочевиной существует риск развития гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.

Функция почек.

СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно в течение терапии лекарственным средством Янумет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Янумет противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности, пациентам со СКФ < 30 мл/мин. Применение лекарственного средства следует временно прекратить, если есть вероятность изменений функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьёзных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших ситаглиптин, включают: анафилаксию, ангионевротический отёк, эксфолиативные состояния кожи, в т.ч. синдром Стивенса – Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трёх месяцев применения ситаглиптина и иногда — после приёма первой дозы. При подозрении на развитие реакций гиперчувствительности следует отменить лекарственное средство Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзный пемфигоид.

Во время пострегистрационного применения поступали сообщения о буллёзном пемфигоиде у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин. При подозрении на буллёзный пемфигоид применение Янумета следует прекратить.

Хирургические вмешательства. Приём лекарственного средства Янумет необходимо прекратить до операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение йодсодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастного вещества, содержащего йод, может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышенного риска развития лактоацидоза. Приём лекарственного средства Янумет следует прекратить до или во время рентгенологического исследования и возобновить не ранее чем через 48 часов после этой процедуры и только при условии, что функция почек была повторно оценена и признана приемлемой (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом II типа.

Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа при приёме лекарственного средства Янумет появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и не поддающиеся чёткой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты и кетоны, по уровню глюкозы, а также по показателю рН крови и концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший приём лекарственного средства Янумет отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.

Другие предупреждения

Метформин может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Риск снижения уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и/или у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина В12. При подозрении на дефицит витамина B12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина В12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока он переносится пациентом и не противопоказан, и проводится соответствующее коррекционное лечение дефицита витамина В12 в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Содержание натрия.

Каждая таблетка 50/500 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Каждая таблетка 50/850 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Каждая таблетка 50/1000 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Надлежащих данных о применении ситаглиптина у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность высоких доз ситаглиптина.

Имеются ограниченные данные, указывающие на то, что применение метформина у беременных женщин не связано с повышенным риском врождённых аномалий развития плода/ребёнка. Исследования метформина на животных не демонстрируют вредного влияния лекарственного средства на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Янумет не следует применять во время беременности. Если пациентка планирует беременность или уже забеременела, лечение препаратом Янумет необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Кормление грудью. Не проводилось исследований комбинации действующих веществ лекарственного средства у кормящих животных. В исследованиях, проведённых с обоими действующими веществами отдельно, и ситаглиптин, и метформин выделялись в молоко кормящих крыс. Метформин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Данные, полученные из исследований на животных, не указывают на влияние лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Янумет не влияет или влияет крайне слабо на способность управлять автомобилем или работать с механическими средствами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечались головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении лекарственного средства Янумет в комбинации с производным сульфонилмочевины или с инсулином.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Янумет следует применять 2 раза в сутки во время еды для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с метформином.

Режим дозирования лекарственного средства Янумет следует подбирать индивидуально с учетом текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптина – 100 мг.

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин)

Дозировки лекарственного средства:

50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе.

Начальная рекомендуемая доза лекарственного средства Янумет для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при монотерапии метформином, должна обеспечивать суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс текущую дозу метформина.

Для пациентов, переходящих с одновременного применения ситаглиптина и метформина.

При переходе с лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратов начальная доза лекарственного средства Янумет должна быть эквивалентной дозе, в которой ранее применялись отдельно ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении максимальной переносимой дозой метформина и производным сульфонилмочевины.

Доза лекарственного средства Янумет должна обеспечивать суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс дозу метформина, близкую к текущей. Пациентам, которые применяют Янумет в комбинации с сульфонилмочевиной, может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины для уменьшения риска развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией метформина в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ.

Доза лекарственного средства Янумет должна обеспечивать суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс дозу метформина, близкую к текущей.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносимой дозе.

Доза лекарственного средства Янумет должна обеспечивать суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс дозу метформина, близкую к текущей. При применении лекарственного средства Янумет с инсулином может быть целесообразным снижение текущей дозы инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны продолжать соблюдать специальную диету с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Пациенты с умеренным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] ≥ 60 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, а в дальнейшем — не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей нарушение функции почек следует оценивать чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина предпочтительнее разделить на 2–3 приема. Факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»), следует учитывать до назначения метформина пациентам с СКФ < 60 мл/мин.

Если отсутствует Янумет с подходящим дозированием, следует использовать отдельные компоненты вместо фиксированной комбинации.

СКФ, мл/мин	Метформин	Ситаглиптин
60 − 89	Максимальная суточная доза составляет 3000 мг. Может быть рассмотрено снижение дозы в связи с ухудшением функции почек.	Максимальная суточная доза составляет 100 мг.
45 − 59	Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. Начальная доза должна быть не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза составляет 100 мг.
30 − 44	Максимальная суточная доза составляет 1000 мг. Начальная доза должна быть не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза составляет 50 мг.
< 30	Метформин противопоказан.	Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

Нарушение функции печени. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для профилактики связанного с метформином лактоацидоза необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дети.

Лекарственное средство Янумет не следует применять детям в возрасте от 10 до 17 лет включительно из-за недостаточной эффективности. В настоящее время имеющиеся данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические свойства: Фармакокинетика». Исследования применения лекарственного средства Янумет детям в возрасте до 10 лет не проводились.

Передозировка.

Ситаглиптин. В ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев однократные дозы до 800 мг, как правило, хорошо переносились. При применении дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение интервала QTc, которое не рассматривалось как клинически значимое. Опыт применения доз, превышающих 800 мг, в ходе клинических исследований отсутствует. В ходе исследований не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой лекарственного средства, при применении до 600 мг в сутки в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней.

Значительная передозировка метформином (или сопутствующие риски развития лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, требующему неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3–4 часа из организма выводилось приблизительно 13,5 % дозы лекарственного средства. При клинических показаниях проводят продолжительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки лекарственным средством Янумет необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.

Побочные реакции.

Клинические исследования терапии лекарственным средством Янумет не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Янумета и ситаглиптина и метформина, применяемых совместно. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении лекарственного средства в комбинации с сульфонилмочевиной (13,8 %) и инсулином (10,9 %).

Ситаглиптин и метформин

Побочные реакции указаны по терминологии MedDRA, представлены по классам систем органов и абсолютной частоте. Частота возникновения определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Частота возникновения побочных реакций определена на основании результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции*†.

Нарушения метаболизма: часто: гипогликемия†.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто: сонливость.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких*.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто: тошнота, метеоризм, рвота; нечасто: диарея, запор, боль в верхних отделах ЖКТ; частота неизвестна: острый панкреатит*†‡, летальный и нелетальный геморрагический и некрозирующий панкреатит*†.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: зуд*; частота неизвестна: ангионевротический отек*†, сыпь*†, крапивница*†, кожный васкулит*†, экзофолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса – Джонсона*†, буллезный пемфигоид*†.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна: артралгия*, миалгия*, боль в конечностях*, боль в спине*, артропатия*.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна: ухудшение функции почек*, острая почечная недостаточность*.

*Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

† См. раздел «Особенности применения».

‡См. «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции чаще наблюдались при комбинированном применении ситаглиптина и метформина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем при отдельном применении ситаглиптина и метформина:

гипогликемия (очень часто при применении с сульфонилмочевиной или инсулином);
запор (часто при применении с сульфонилмочевиной);
периферические отеки (часто при применении с пиоглитазоном);
головная боль и сухость во рту (нечасто при применении с инсулином).

Ситаглиптин

В ходе исследования применения ситаглиптина 100 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемии, запоре и головокружении. О таких побочных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением лекарственного средства, сообщалось как минимум в 5 % случаев: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, остеоартрит и боль в конечностях сообщались нечасто (на 0,5 % чаще у лиц, принимавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой).

Метформин

В ходе клинических исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось о очень частых случаях побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боль в ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в большинстве случаев исчезали спонтанно. Также сообщалось о металлическом привкусе (часто); лактоацидозе, нарушении функции печени, гепатите, крапивнице, эритеме, зуде (очень редко); снижение уровня/дефицит витамина В12 (часто) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В клинических исследованиях применения лекарственного средства Янумет детям в возрасте от 10 до 17 лет включительно с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных реакций был в целом сопоставим с таким у взрослых. У детей, которые применяли или не применяли фоновый инсулин, ситаглиптин ассоциировался с повышенным риском развития гипогликемии.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина TECOS охватывало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²), и 7339 пациентов, получавших плацебо в группе пациентов, начавших лечение. Оба лекарственных средства добавлялись к базисной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставима с такой у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, которые были рандомизированы для получения лечения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7 % у пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину на этапе включения, и 2,5 % у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, которые не получали инсулин и/или сульфонилмочевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0 % у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7 % в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита составляла 0,3 % у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2 % в группе плацебо.

Постмаркетинговый опыт

Во время постмаркетингового применения препарата Янумет, ситаглиптина или метформина были выявлены следующие побочные реакции: тубулоинтерстициальный нефрит.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать о всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.