Вотриент

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВОТРИЕНТ™ (VOTRIENT™)

Состав:

действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба (в форме пазопаниба гидрохлорида);

вспомогательные вещества: стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, диоксид титана (Е 171); оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, оксид железа красный (Е 172), макрогол 400, полисорбат 80, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулообразной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулообразной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы, прочие ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01E X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вотриент™ является пероральным препаратом, мощным многоцелевым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых значение IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. В ходе доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное автофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. В исследованиях in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное фосфорилирование VEGFR-2 в лёгких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях, а также рост множественных ксенотрансплантатов опухолей человека у животных.

Фармакогеномика.

В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, применяемого в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз (степень 3), наблюдался у 19 % пациентов с аллелем HLA-B*57:01 и у 10 % пациентов без него. Из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований у 133 пациентов был выявлен аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

После однократного перорального приёма дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax в плазме крови приблизительно 19 ± 13 мкг/мл достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0–11,9 часа), а значение AUC(0–∞) составляет приблизительно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный приём препарата приводит к увеличению AUC(0–T) в 1,23–4 раза. При увеличении дозы Вотриента™ свыше 800 мг соответствующее увеличение AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопаниба увеличивается, если препарат принимается вместе с пищей. Приём Вотриента™ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax приблизительно в 2 раза. Поэтому Вотриент™ следует назначать не менее чем за 1 час до приёма пищи или не ранее чем через 2 часа после неё (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Приём одной измельчённой таблетки пазопаниба 400 мг увеличивал AUC(0–72) на 46 % и Cmax приблизительно в 2 раза, а также уменьшал tmax приблизительно на 2 часа по сравнению с приёмом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и степень его абсорбции при пероральном приёме повышаются после применения измельчённой таблетки по сравнению с приёмом целой таблетки. В связи с этим, учитывая возможное увеличение всасывания препарата, таблетки Вотриента™ не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo превышает 99 % независимо от концентрации препарата в крови в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм.

Результаты in vitro исследований показали, что метаболизм пазопаниба опосредуется в основном изоферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация.

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приёма рекомендованной дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение с мочой составляет < 4 % от принятой дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение местнораспространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака (ПКР).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, ранее получавших химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, оказывающие ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

На основании данных in vitro предполагается, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд приводит к увеличению средних значений AUC(0-24) и Сmax пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с применением пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопаниба увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг. Поэтому при снижении дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 у большинства пациентов системная экспозиция пазопаниба будет сопоставима с той, что наблюдается после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба будет выше, чем при применении 800 мг пазопаниба отдельно.

Одновременное применение с Вотриентом™ других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нельфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина, вориконазола) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP также может изменять экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделы центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp, одновременно с 800 мг Вотриента™ приводило к повышению уровней AUC(0-24) и Cmax пазопаниба примерно на 50–60 % по сравнению с применением только 800 мг Вотриента™. Одновременное применение Вотриента™ и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентрации пазопаниба в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4, дозу пазопаниба следует снизить до 400 мг в сутки при их совместном применении (см. раздел «Особенности применения»). При появлении побочных реакций, связанных с применением препарата, следует дополнительно снижать дозу препарата.

Комбинацию препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать, или в таких случаях рекомендуется подбирать альтернативные лекарственные средства для сопутствующей терапии — с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4 , P-gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменять экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделы центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующей или минимальной индуцирующей активностью в отношении этого фермента.

Влияние Вотриента™ на другие лекарственные средства

Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В ходе исследования in vitro с количественным определением рецептора беременности X [Pregnane X Receptor, PXR] человека была продемонстрирована потенциальная индуцирующая активность препарата в отношении CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Вотриент™ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Вотриент™ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов. Вотриент™ вызывает увеличение средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 %, а также повышение на 33–64 % соотношения концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрофана в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение Вотриента™ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м² 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26 % и 31 % соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp с учетом его ингибирующего влияния на эти белки.

Исследования in vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые преимущественно элиминируются с участием UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение Вотриента™ и симвастатина

Совместное применение Вотриента™ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. В ходе клинических исследований монотерапии Вотриентом™ повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВНГ наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14 %), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27 %), принимавших симвастатин в качестве сопутствующего препарата. Если у пациента, принимающего симвастатин в качестве сопутствующего препарата, возникает повышение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке Вотриента™ и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). С осторожностью следует применять Вотриент™ с другими статинами, поскольку данных по оценке риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние пищи на Вотриент™

Применение Вотриента™ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жира приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. В связи с этим Вотриент™ следует назначать не менее чем за 1 час до приема пищи или не ранее чем через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40 % (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба одновременно с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонной помпы рекомендуется принимать дозу пазопаниба 1 раз в день без пищи вечером вместе с ингибитором протонной помпы. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н2-рецептора рекомендуется принимать дозу пазопаниба без пищи не менее чем за 2 часа до или не ранее чем через 10 часов после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 час до или не ранее чем через 2 часа после приема короткодействующих антацидов.

Особенности применения.

Влияние на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальных) на фоне применения Вотриента™. В клинических исследованиях с Вотриентом™ при его приеме отмечалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось об изолированном повышении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов в возрасте старше 60 лет выше риск умеренного (АЛТ > 3 НГН) или значительного (АЛТ > 8 НГН) повышения АЛТ. Пациенты, являющиеся носителями аллеля HLA-B*57:01, также имеют повышенный риск повышения уровня АЛТ, связанного с применением Вотриента™. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение Вотриентом™, независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточное содержание печеночных ферментов до начала лечения Вотриентом™ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения препаратом. Затем контроль следует проводить на 3-ем и 4-ом месяце лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяцев терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов с учетом клинических показаний.

Для пациентов с исходными (до начала лечения препаратом) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 НГН и АСТ и АЛТ ≤ 2 НГН следует соблюдать следующие рекомендации.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 НГН и 8 НГН могут продолжать лечение Вотриентом™ при условии еженедельного контроля состояния печеночной функции до тех пор, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ > 8 НГН должны прекратить прием Вотриента™ до тех пор, пока этот показатель не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения Вотриента™ оцениваются как превышающие риск гепатотоксичности препарата, можно возобновить лечение Вотриентом™ в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения Вотриента™ снова наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 НГН, препарат следует окончательно отменить.

Если повышение уровня АЛТ > 3 НГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 НГН, необходимо окончательно отменить Вотриент™. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей до тех пор, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера на фоне приема этого препарата может развиться легкая непрямая (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, имеющих только легкую непрямую гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 НГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приведенными для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение Вотриента™ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно проводиться с осторожностью и тщательным наблюдением.

Помимо рекомендаций, что пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше НГН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг Вотриента™ 1 раз в день, а пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1,5–3 раза НГН независимо от уровня АЛТ) следует снижать начальную дозу до 200 мг в день, дальнейших рекомендаций по модификации дозы с учетом результатов печеночных тестов для пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше НГН независимо от уровня АЛТ) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения Вотриентом™) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови, и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечении Вотриентом™ в соответствии с клиническим состоянием больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт.ст.) на фоне лечения Вотриентом™ развивается в ранние сроки (приблизительно у 40 % случаев она развивается до 9 суток, приблизительно у 90 % случаев — в первые 18 недель). Вотриент™ необходимо отменить, если имеются признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы Вотриента™.

Синдром задней обратимой энцефалопатии / задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

При применении Вотриента™ сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии / задней обратимой лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими нарушениями зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение Вотриентом™ следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

По поводу ИЗЛ, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии ИЗЛ, связанного с пазопанибом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с симптомами, указывающими на ИЗЛ/пневмонит, и прекратить лечение пазопанибом у пациентов, у которых установлено развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца / сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не изучались.

В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой пазопанибом по сравнению с сунитинибом у пациентов, у которых проводился контроль фракции выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушения функции миокарда наблюдались у 13 % (47/362) пациентов группы пазопаниба по сравнению с 11 % (42/369) пациентов группы сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в каждой группе. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в ходе клинических исследований III фазы у пациентов с саркомой мягких тканей. В этом исследовании снижение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, у которых проводились измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11 % (15/140) в группе, получавшей Вотриент™, по сравнению с 3 % (1/39) в группе, получавшей плацебо.

Факторы риска

13 из 15 субъектов в группе пазопаниба в ходе исследования III фазы при СМТ имели сопутствующую гипертензию, что могло усилить сердечную дисфункцию у пациентов группы риска вследствие увеличения постнагрузки сердца. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании III фазы при СМТ, включая 15 субъектов, получали антрациклины. Предыдущая терапия антрациклинами может быть фактором риска сердечной дисфункции.

Результаты

4 из 15 субъектов полностью выздоровели (в пределах 5 % от исходного уровня), а 5 выздоровели частично (в пределах нормы, но на > 5 % ниже исходного уровня). Один субъект не выздоровел, а по поводу других 5 субъектов данные наблюдения были недоступны.

Лечение

У пациентов со значительным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) прерывание применения и/или снижение дозы пазопаниба следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. предупреждение о гипертензии выше) в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований по изучению Вотриента™ были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Вотриент™ следует применять с осторожностью пациентам, у которых в анамнезе была удлинение интервала QT, которые принимают противоаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении Вотриента™ рекомендовано выполнить электрокардиограмму до начала лечения и повторять ее периодически в течение терапии, а также поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований по изучению Вотриента™ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Вотриент™ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботических явлений или имели такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучали для лечения пациентов, у которых были тромботические явления за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

Во время клинических исследований действия Вотриента™ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5 %), чем в группе с почечно-клеточной карциномой (2 %).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Вотриента™ как монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение Вотриентом™ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения Вотриентом™ наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Вотриент™ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований по изучению Вотриента™ сообщалось о случаях возникновения геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Вотриент™ не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Вотриент™ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенный риск геморрагических явлений.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед применением пазопаниба этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований по изучению Вотриента™ были случаи перфораций и образования свищей ЖКТ на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфораций. Вотриент™ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования свищей ЖКТ.

Заживление ран.

Исследований по изучению влияния Вотриента™ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентом™ следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о восстановлении терапии Вотриентом™ должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать о достаточном заживлении операционной раны. Вотриент™ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоз.

Во время клинических исследований по изучению Вотриента™ были случаи развития гипотиреоза на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендован проактивный (предупреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований по изучению Вотриента™ сообщалось о случаях возникновения протеинурии на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендовано делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. Вотриент™ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Возникновение СЛО, включая летальные случаи, было связано с применением пазопаниба (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с повышенным риском развития СЛО — это пациенты со стремительно растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием. Перед началом применения Вотриента™ следует рассмотреть профилактические меры, такие как лечение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальных.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия Вотриента™ (в комбинации с пеметрекседом, лапатинибом и пембролизумабом) были прекращены ранее из-за предупреждений о превышении токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. Вотриент™ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

С учетом механизма действия Вотриент™ может сильно влиять на развитие органов и созревание в ранний постнатальный период, поэтому Вотриент™ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Если Вотриент™ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействия.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, Р-gp или BCRP.

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска снижения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например, иринотеканом), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность.

Вотриент™ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

На данный момент отсутствуют убедительные доказательные данные по применению Вотриента™ беременным женщинам. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Вотриент™ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если Вотриент™ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба.

Пациенты мужского пола (в том числе те, которым проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров — беременных женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

На сегодня безопасность применения Вотриента™ в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, экскретируется ли пазопаниб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения Вотриентом™ необходимо прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

На данный момент не проводилось исследований по влиянию Вотриента™ на способность управлять автомобилем или на возможность работать с различными механизмами. С учетом фармакологических свойств пазопаниба его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций Вотриента™.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом ВотрієнтТМ назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая доза Вотрієнта™ при лечении почечно-клеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

ВотрієнтТМ следует принимать натощак (не менее чем за 1 час до еды или через 2 часа после неё) (см. раздел «Фармакокинетика»).

ВотрієнтТМ следует принимать, не разжёвывая и запивая водой, убедившись в том, что таблетка не сломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если пропущен очередной приём препарата, его не следует принимать менее чем за 12 часов до следующего приёма.

Модификация дозы.

С целью контроля побочных реакций и при повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна коррекция дозы. Изменения дозировки — как при увеличении, так и при уменьшении дозы — проводятся поэтапно, с «шагом» в 200 мг, с учётом индивидуальной переносимости препарата, чтобы обеспечить надлежащий контроль за побочными реакциями. Доза Вотрієнта™ не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

На данный момент отсутствует опыт применения Вотрієнта™ у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, поэтому назначение Вотрієнта™ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов через почки; коррекция дозы препарата не требуется у пациентов со скоростью клиренса креатинина ≥ 30 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с имеющейся печеночной недостаточностью до настоящего времени изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует провести печеночные пробы для оценки функции печени до начала и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости.

Пациентам с незначительными изменениями печеночных проб, определяемыми как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ, доза препарата составляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) дозу Вотрієнта™ необходимо снизить до 200 мг в сутки. На данный момент недостаточно данных об использовании препарата у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение Вотрієнта™ таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приёма препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Вотрієнта™ у детей до настоящего времени не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

В клинических исследованиях изучались дозы Вотрієнта™ до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдалась повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

На данный момент опыт передозировки Вотрієнта™ ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопанибом не существует. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку этот препарат существенно не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКР (VEG105192, n=290), расширенном исследовании (VEG107769, n=71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n=225) и рандомизированном открытом исследовании не меньшей эффективности в параллельных группах фазы III (VEG108844, n=557), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (всего n=1149) у лиц с НКР.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких тканей (СМТ) (VEG110727, n=369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n=142), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (общая популяция для оценки безопасности n=382) у лиц с СМТ.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, выявленными в исследованиях у пациентов с НКР или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и свищи ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт» и кровотечение в легкие, ЖКТ и головной мозг. Все нежелательные реакции возникали у <1% пациентов, получавших лечение. Другие важные серьезные нежелательные реакции, выявленные в исследованиях у пациентов с СМТ, включали венозные тромбоэмболические события, дисфункцию левого желудочка и пневмоторакс.

Смертельные события, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровотечение в ЖКТ, кровотечение в легкие/кровохарканье, отклонения показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (возникшие по крайней мере у 10% пациентов) любого степени тяжести, зарегистрированные в клинических испытаниях у пациентов с НКР и СМТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, экссудативная сыпь, артериальная гипертензия, тошнота, головная боль, утомляемость, анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, снижение массы тела, боль, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте использовались следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), частота неизвестна.

Категории определены на основе абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований. Также оценивались пострегистрационные данные по безопасности и переносимости во всех клинических исследованиях пазопаниба и спонтанные сообщения. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции с аналогичной частотой представлены в порядке убывания тяжести.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированные в исследованиях у пациентов с НКР (n=1149) или во время пострегистрационного применения

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-подошвенный синдром чаще наблюдались у пациентов восточно-азиатского происхождения.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые были зарегистрированы в исследованиях у пациентов с НМР (n=382)

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности (автоматизированная информационная система фармаконадзора).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить препарат при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

1. Выпуск серии:

Глаксо Веллком С.А., Испания/ Glaxo Wellcome S.A., Spain;

1. Выпуск серии:

Новартис Фармацевтикал Мануфактуринг ЛЛС, Словения/ Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

1. Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуэро, Аранда-де-Дуэро, Бургос, 09400, Испания/ Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain;
2. ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения/ Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.