Варфарин-фс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАРФАРИН-ФС (WARFARIN-PS)

Состав:

действующее вещество: варфарина натрия клатрат;

1 таблетка содержит варфарина натрия клатрата в пересчете на 2,5 мг варфарина натрия или 3 мг варфарина натрия;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, индигокармин (Е 132), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: таблетки синего цвета с вкраплениями, с плоской поверхностью, круглой формы с фаской, с насечкой в виде креста с одной стороны;

таблетки по 3 мг: таблетки синего цвета с вкраплениями, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ В01А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варфарин, или 4-гидроксикумарин, — антикоагулянт, блокирующий витамин-K-зависимый синтез факторов свёртывания крови. Среди изомеров S-варфарин примерно в 5 раз сильнее, чем R-варфарин. Эффективность варфарина основана на способности блокировать действие витамина K на синтез факторов свёртывания крови II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин снижает скорость синтеза факторов свёртывания на 30–50 % и также уменьшает их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2–7-й день (в течение этого времени факторы свёртывания, уже циркулирующие в крови, выводятся из организма).

В исследованиях вариация гена VKORC1, кодирующего эпоксидредуктазный комплекс витамина K (мишень варфарина), показала повышенную чувствительность к варфарину.

Сообщалось о различии примерно в два раза между самой высокой и самой низкой средней дозой для различных групп гаплотипов. Представители европейской расы относительно равномерно распределены между группами, в то время как азиаты в основном имеют гены, требующие снижения дозы. Генотипирование может быть целесообразным при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых крайне важно избегать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения биодоступность варфарина превышает 90 %, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часа. Одновременный приём пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно, за счёт наличия энтерогепатической циркуляции.

Распределение. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, свободная фракция варьирует от 0,5 % до 3 %. Объём распределения составляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не проникает в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация. Варфарин метаболизируется в печени с помощью каталаз CYP2C9 (S-варфарин), CYP1A2 и CYP3A (R-варфарин) — он превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S-варфарина составляет 18–35 часов, а R-варфарина — от 20 до 70 часов.

Генотип CYP2C9: основным катализатором метаболизма для S-варфарина является фермент CYP2C9, характеризующийся генетическим полиморфизмом. Аллели *1, *2 и *3 являются наиболее распространёнными у представителей европейской расы. Аллель *1 обеспечивает «нормальную» активность фермента. Аллели *2 и *3 обеспечивают сниженную активность фермента и, таким образом, снижается клиренс (и увеличивается период полувыведения) варфарина. Наиболее выражено снижение клиренса наблюдается у пациентов с двумя аллелями *3. Среди представителей европейской расы этот генотип встречается у 0,5 % населения. Метаанализ показал, что средняя суточная доза варфарина была на 20 % ниже у пациентов с аллелями CYP2C9*2 и на 34 % ниже у пациентов с аллелями CYP2C9*3. Для пациентов с двумя такими генами (гомозиготность) следует снизить дозу на 36 % (CYP2C9*2) или на 78 % (CYP2C9*3). Может потребоваться больше времени, чтобы достичь стабильного состояния и терапевтического эффекта варфарина. Генотипирование может быть целесообразным при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых крайне важно избегать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.

Клинические характеристики.

Показания.

Для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен и эмболии лёгочной артерии. Для вторичной профилактики инфаркта миокарда и профилактики тромбоэмболических осложнений (церебральная эмболия или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Для профилактики тромбоэмболических осложнений (церебральная эмболия или системная эмболия) у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями клапанов сердца или с протезированными клапанами сердца.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к варфарину или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопения и нарушения функции тромбоцитов), острое кровотечение; во избежание развития тяжёлых кровотечений не применять в течение 72 часов после обширных хирургических вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде; беременность; тяжёлая почечная и печеночная недостаточность и цирроз печени; неконтролируемая или не леченная артериальная гипертензия; недавний внутричерепной инсульт; состояния, способствующие внутричерепному кровоизлиянию, например, аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; склонность к падениям; люмбальная пункция; операции на центральной нервной системе или операции на глазах; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения; дивертикулёз; злокачественные опухоли; варикозное расширение вен пищевода; инфекционный эндокардит или перикардит (включая экссудативный), деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, при которых приверженность лечению может быть недостаточной и терапия антикоагулянтами не может проводиться достаточно безопасно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозировки или при прекращении курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловлено фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.

В печени варфарин метаболизируется с участием CYP2C9 (S-варфарин) и CYP1A2, CYP3A4 (R-варфарин).

Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.

При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приёма ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов низкомолекулярной массы, фондапарину, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, указанные лекарственные средства следует применять с осторожностью с усиленным клиническим и лабораторным контролем.

Всасывание и энтерогепатическая циркуляция варфарина могут изменяться под влиянием некоторых лекарственных препаратов, например, холестирамина.

Возможны как усиление (противоэпилептические или противотуберкулёзные препараты), так и подавление (амиодарон или метронидазол) эффекта варфарина. В некоторых случаях прекращение индукции или ингибирования печеночных ферментов также может изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснить варфарин из соединений с белками плазмы крови, что увеличивает свободную фракцию и, как следствие, усиливает метаболизм и выведение варфарина, приводя к снижению эффекта (за исключением пациентов с заболеваниями печени). Фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при одновременном приёме с препаратами, влияющими на тромбоциты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол, тирофибан, пероральные антикоагулянты прямого действия, такие как дабигатран и апиксабан, и нестероидные противовоспалительные препараты). Первичный и вторичный гемостаз могут вызывать у пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в больших дозах оказывают аналогичный эффект.

Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают уровень витамин-K-зависимого синтеза факторов свёртывания и усиливают эффект варфарина. Приём витамина K с пищей ослабляет эффект варфарина. Уменьшение абсорбции витамина K, обусловленное, например, диареей, может потенцировать действие варфарина. Пациенты, получающие недостаточное количество продуктов, содержащих витамин K, зависят от витамина K2, продуцируемого кишечной микрофлорой. У таких пациентов большинство антибиотиков может снизить способность кишечной микрофлоры производить витамин K2, что приводит к усилению эффекта варфарина. При алкоголизме с сопутствующими поражениями печени усиливается действие варфарина. Хинин, содержащийся в тонике, также может усиливать эффект варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.

Ингибиторы протеазы (например, ритонавир, лопинавир) могут изменять концентрацию варфарина в плазме крови. При совместном применении с варфарином следует проводить мониторинг уровня МНО (международное нормализованное отношение).

Антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, венлафаксин, дулоксетин) и серотонина (например, флуоксетин, сертралин) повышают риск кровотечения при одновременном применении с варфарином.

Следует избегать одновременного применения с клюквенным соком и другими продуктами, содержащими клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарина.

При необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины.

Лекарственные препараты, изменяющие эффект варфарина

Усиление действия варфарина отмечается при его совместном применении со следующими препаратами: аллопуринол, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азапропазон, азитромицин, витамин А, безафибрат, декстропропоксифен, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этопозид, витамин Е, фенофибрат, фенилбутазон, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, флуфоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, ифосфамид, противогриппозная вакцина, альфа- и бета-интерферон, изониазид, итраконазол, капецитабин, карбоксиуридин, цефамандол, цефалексин, цефметазол, цефменоксим, цефперазон, цефуроксим, кетоконазол, хинидин, хинин, кларитромицин, клиндамицин, клофибрат, хлоралгидрат, кодеин, латамокцеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (включая оральный гель), моксалатам, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксифенбутазон, циметидин, ингибиторы протонной помпы (например, омепразол), парацетамол (эффект очевиден после 1–2 недель постоянного приёма), прогуанил, пропафенон, пропранолол, рофекоксиб, рокситромицин, целекоксиб, циметидин, симвастатин, ципрофлоксацин, сульфаниламиды (сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм), сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические или андрогенные), циклофосфамид, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, толметин, трамадол, ингибиторы EGFR (например, гефитиниб), моноклональные антитела (например, трастузумаб), троглитазон, зафирлукаст, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам), (декстро)тироксин, вальпроат.

Сообщалось о повышении уровней МНО при одновременном применении с носкапином или хондроитинсульфатом.

Сообщалось о повышении уровня МНО у пациентов, принимавших глюкозамин и пероральные антагонисты витамина K. Поэтому пациенты, принимающие пероральные антагонисты витамина K, должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения и при прекращении терапии глюкозамином.

Одновременное применение мелатонина и варфарина может привести к увеличению антикоагуляции, поэтому рекомендуется мониторинг МНО. Может потребоваться снижение дозы варфарина.

Снижение эффекта варфарина отмечается при его совместном применении со следующими препаратами: азатиоприн, барбитураты, апрепитант, бозентан, витамин С, диклоксациллин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксациллин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафциллин, невирапин, примидон, рифампицин, циклоспорин, спиронолактон, тразодон.

Растительные препараты также могут усиливать эффект варфарина, например: экстракт гинкго двулопастного (Ginkgo biloba), экстракт чеснока (Allium sativum), препараты дягиля китайского (Angelica sinensis, содержащие кумарины), экстракт папайи (Carica papaya), экстракт шалфея мускатного (Salvia miltiorrhiza) — или снижать, например: женьшень (Panax spp.), экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Зверобой индуцирует ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты. Поэтому препараты растительного происхождения, содержащие зверобой, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приёма растительных препаратов. Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, необходимо определить МНО и прекратить приём экстракта зверобоя. Поскольку МНО может повыситься после прекращения приёма экстракта зверобоя, этот показатель следует тщательно контролировать. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы варфарина.

Во время терапии варфарином уровень потребления витамина K с пищей должен оставаться неизменным. Наибольшее количество витамина K содержится в зелёных овощах и зелени, таких как: листья чая (но не заваренный чай), щавель, авокадо, цикорий салатный, горох, чайот, капуста кочанная, зелёный лук, плоды киви, кориандр, кожура огурца (но не огурец без кожуры), листовая капуста, салат-латук, репа, листья мяты, оливковое масло, брокколи, петрушка, шпинат, фисташки, красные морские водоросли, лук, брюссельская капуста, рапсовое масло, листья горчицы, соевые бобы, соевое масло, водяной кресс.

Курение может усиливать выведение варфарина, поэтому пациентам, которые курят, может потребоваться увеличение дозы варфарина. С другой стороны, прекращение курения может повышать эффект варфарина. Таким образом, пациенту, который после длительного курения бросил курить, требуется тщательный мониторинг МНО.

Особенности применения.

Кальцифилаксия — редкий синдром кальцификации стенки сосудов с некрозом кожи, ассоциирующийся с высоким количеством летальных случаев. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Также зарегистрированы редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, принимающих варфарин, без нарушений функции почек. При диагностике кальцифилаксии необходимо начать соответствующее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина.

Нефропатия, связанная с антикоагулянтами

У пациентов с повреждением целостности клубочков или с анамнезом заболевания почек может развиться острое поражение почек, возможно, в связи с эпизодами чрезмерного антикоагулянтного действия и гематурией. Сообщалось о нескольких случаях поражения почек у пациентов, не имевших в анамнезе заболеваний почек. Пациентам с супратерапевтическим Международным нормализованным отношением (МНО) и гематурией (включая микроскопическую) рекомендуется тщательный мониторинг, включающий оценку функции почек.

Обязательным условием терапии препаратом Варфарин-ФС является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать необходимый режим приема варфарина. Употребление большого количества алкоголя увеличивает опасность гипотромбинемии и развития кровотечений.

Резистентность к варфарину возникает очень редко. В таком случае пациенту для достижения терапевтического эффекта требуется от 5 до 20 обычных доз варфарина. Если лечение варфарином недостаточно эффективно, более вероятными причинами могут быть: отсутствие приема препарата, взаимодействие с другими лекарственными средствами или пищевыми продуктами, а также лабораторные ошибки.

Если требуется быстрый антикоагулянтный эффект, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Затем введение гепарина продолжают одновременно с приемом варфарина в течение 5–7 дней, пока МНО не будет сохраняться на целевом уровне не менее двух дней.

При приеме пероральных антикоагулянтов наиболее часто возникающей побочной реакцией является кровотечение. Варфарин следует назначать с осторожностью пациентам, у которых существует риск развития серьезных кровотечений (например, при одновременном применении НПВС, после недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений являются: высокий уровень антикоагуляции (МНО > 4,0); возраст старше 65 лет; нестабильное МНО; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные заболевания сердца, склонность к падениям, анемия, злокачественная опухоль, травма; почечная недостаточность; одновременный прием других лекарственных средств (например, НПВС). У всех пациентов, принимающих варфарин, следует регулярно определять МНО, что является чрезвычайно важным. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений требуют более частого определения МНО, тщательного подбора дозы для достижения желаемого МНО и более короткой продолжительности терапии. Следует информировать пациентов о мерах для минимизации риска возникновения кровотечения. Пациенты должны немедленно сообщать врачу о появлении кровотечения или его симптомов.

Чрезвычайно важным является определение МНО, консультация врача и снижение дозы или прекращение применения препарата. Если МНО высокое, следует снижать дозу или прекратить терапию варфарином. Иногда необходима реверсивная терапия антикоагулянтами. МНО необходимо определять в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антиагрегантные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.

Кровотечение может свидетельствовать о передозировке варфарина. При неожиданном кровотечении во время приема терапевтических доз необходимо провести его исследование и контролировать МНО.

Антикоагулянтная терапия после недавно перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправдана пауза в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином при фибрилляции предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует возобновить через 2–14 дней после ишемического инсульта в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с эмболическими инсультами лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Хирургические операции возможны при МНО < 2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНО следует снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима, а прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина K.

Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с пептической язвой желудка требует особой осторожности в связи с высоким риском возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о том, как распознать кровотечение, и о мерах, которые необходимо предпринять в случае его возникновения.

У пациентов с наследственным дефицитом антикоагулянтного протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи.

У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственным дефицитом антикоагулянтного протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

Вероятность кровотечений и геморрагических осложнений возрастает, если МНО поднимается значительно выше целевого терапевтического уровня. Если геморрагические осложнения возникают при МНО на целевом терапевтическом уровне, это, как правило, является признаком другого состояния, и необходимо установить причину кровотечения.

Чтобы предотвратить кумариновый некроз, пациентов с врожденным дефицитом антикоагулянтного белка С или S следует сначала лечить гепарином. Последующая начальная насыщающая доза варфарина не должна превышать 5 мг в сутки. Применение гепарина следует продолжать 5–7 дней.

Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с особой осторожностью. Следует убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила во время приема препарата. Печеночный метаболизм, а также синтез факторов свертывания у лиц пожилого возраста снижается. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина.

Многие лекарственные средства и продукты питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием любых лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, является основанием для усиленного контроля МНО. Пациент должен информировать врача перед началом приема любых лекарственных средств, включая растительные лекарственные средства и витаминные препараты.

Многие состояния и факторы, например: лихорадка, диарея, рвота, гипер-/гипотиреоз, сердечная недостаточность, нарушение всасывания и употребление очень малого или очень большого количества витамина K в связи с изменением диеты — могут повлиять на эффективность терапии варфарином.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов, которые применяются, без консультации с врачом.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, что в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или ослаблению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНО.

Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения, могут усиливать эффект варфарина и требовать изменения дозы варфарина в сторону уменьшения. К уменьшению эффекта варфарина и необходимости увеличения дозы могут привести: увеличение массы тела, диарея, рвота.

Элиминация варфарина происходит медленнее у пациентов с определенной генетической изменчивостью фермента CYP2C9, метаболизирующего (S)-варфарин. Такие пациенты имеют риск чрезмерного кровотечения, если они получают высокую начальную дозу, и должны принимать только низкую поддерживающую дозу. Кроме того, требуется больше времени, чтобы достичь нового терапевтического уровня после коррекции дозы. Пациенты с генетической вариацией фермента VKOR также могут требовать более низких доз из-за повышенной чувствительности к варфарину.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции применение Варфарина-ФС противопоказано.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

При применении препарата во время беременности варфарин может привести к врожденным дефектам и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может вызвать варфариновую эмбриопатию (гипоплазия носа и хондродисплазия), если варфарин принимать в период органогенеза (с 6 по 12 неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Эти нарушения характеризуются полосчатостью хряща на рентгеновских снимках (в частности, на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить гибель плода.

Варфарин может вызывать кровотечения у плода, особенно в конце беременности и во время родов.

Варфариновая эмбриопатия, как описывается, встречается в 4–6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Поэтому варфарин противопоказан в период беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать по отношению к риску для матери в случае неприменения варфарина.

Антикоагулянтную терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением соответствующих специалистов.

Период лактации. Варфарин не проникает в молоко, поэтому грудное вскармливание можно продолжать во время терапии варфарином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Целевой уровень МНО для пероральной антикоагулянтной терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНО 2,5–3,5.

Другие показания: МНО 2,0–3,0.

Взрослым: пациентам с нормальной массой тела и исходным МНО ниже 1,2 назначают 10 мг варфарина в течение трёх следующих дней. Затем дозу рассчитывают по приведённой ниже таблице в соответствии с МНО на четвёртый день.

При амбулаторном лечении, а также при наследственной недостаточности протеина С или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трёх следующих дней. Затем дозу рассчитывают по приведённой ниже таблице в соответствии с МНО на четвёртый день.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применение препарата следует начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин.

В случае развития некроза кожи необходимо прекратить применение варфарина.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с небольшой массой тела, с исходным МНО выше 1,2, а также пациентам с сопутствующими заболеваниями или получающим какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух следующих дней. Затем доза рассчитывается по приведённой ниже таблице в соответствии с измерениями МНО на третий день.

Таблица 1

Измерение МНО проводить ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. Затем измерение МНО проводить еженедельно, постепенно увеличивая интервал до 4 недель. При значительных отклонениях уровня МНО или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы между измерениями могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимавшихся лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений МНО. При длительной терапии корректировку проводят до недельной дозы варфарина в соответствии с приведённой выше таблицей. Если требуется коррекция дозы, следующее измерение МНО следует провести через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжают до достижения 4-недельных интервалов.

Плановые операции: пред-, интра- и постоперационную антикоагулянтную терапию проводить, как указано ниже.

Определить МНО за неделю до назначенной операции.

Прекратить приём варфарина за 1–5 дней до операции. При высоком риске тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Продолжительность перерыва в приёме варфарина зависит от уровня МНО. Приём варфарина прекратить:

• за 5 дней до операции, если МНО > 4,0;
• за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0;
• за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0.

Определить МНО вечером накануне операции и при МНО > 1,8 ввести 0,5–1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно.

Учесть необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжать подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с одновременным восстановлением приёма варфарина.

Продолжить приём варфарина в обычной поддерживающей дозе в тот же день вечером после небольших операций и днём, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведённой ниже таблицей 2.

Таблица 2

Печеночная недостаточность: эффект варфарина усиливается при умеренной печеночной недостаточности. Клиническое состояние пациента и МНО следует тщательно контролировать. Варфарин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность: уровень свободного варфарина в плазме крови может быть повышен при почечной недостаточности и нефротическом синдроме (в зависимости от других основных состояний это может приводить как к повышению, так и к снижению эффекта). Клиническое состояние пациента и МНО следует тщательно контролировать.

Пациенты с генетическими изменениями фермента: значительные отклонения в ответе МНО могут быть связаны с генетическими факторами, в частности с генетически обусловленным снижением активности фермента CYP2C9 и повышенной чувствительностью к ферменту VKOR (фармакологическая мишень варфарина).

У пациентов с аллелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3 снижается метаболизм (S)-варфарина, поэтому может потребоваться применение более низких начальных и поддерживающих доз.

Дети. Решение о назначении препарата детям принимает педиатр, под наблюдением которого и проводится лечение.

Передозировка.

Повышенный уровень МНО является основным показателем передозировки варфарина, вследствие чего возрастает риск возникновения кровотечений. Повышение уровня МНО коррелирует с периодом полувыведения фактора свёртывания крови VII. Повышенный уровень МНО проявляется в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36–72 часов после приёма препарата.

Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приёма препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью дёсен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боль в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боль в животе, рвота и петехии. В дальнейшем может развиваться центральный паралич вследствие кровоизлияний, массивные кровотечения и летальный исход.

Лечение. В случаях постепенной передозировки достаточно прекратить лечение. При острой передозировке опорожнение желудка не рекомендуется из-за опасности кровотечения; для предотвращения всасывания и энтерогепатической циркуляции варфарина целесообразно назначить активированный уголь.

В случае назначения активированного угля витамин K, который может понадобиться позже, следует вводить парентерально (внутривенно). При возникновении кровотечения действие варфарина может быть прекращено введением витамина K, концентрата фактора свёртывания или свежезамороженной плазмы. Если в дальнейшем показаны пероральные антикоагулянты, следует избегать больших доз витамина K, превышающих 10 мг, поскольку пациенты становятся резистентными к варфарину в течение двух недель.

При терапии передозировки применять следующие меры:

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — кровотечения; нечасто — анемия; редко — кумариновый некроз, синдром пурпурных пальцев, эозинофилия; очень редко — васкулит.

Со стороны метаболизма и питания: частота неизвестна — кальцификация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — рвота, боли в животе, тошнота, диарея.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — кальцификация трахеи.

Со стороны печеночной и билиарной системы: очень редко — повышение уровня печеночных ферментов, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — некроз кожи, обратимая алопеция, сыпь, крапивница.

Со стороны почек и мочеполовой системы: очень редко — нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз, приапизм; частота неизвестна — антикоагулянтная нефропатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудистой системы: частота неизвестна — эмболия холестерином.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень редко — аллергические реакции (обычно сыпь), зуд.

В постмаркетинговом периоде при применении варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка, панкреатит, пурпура, субдуральная гематома, гемоторакс, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена, эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозам, инфаркт и некроз кожи, гематурия. Наиболее частыми проявлениями побочных реакций варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, в частности: кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, желудочно-кишечные кровотечения, продолжительные и обильные кровотечения после хирургических вмешательств и травм. Кровотечения могут быть серьезными и привести к летальному исходу, госпитализации, переливанию крови пациентам, находившимся на длительной антикоагулянтной терапии.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, сопутствующие заболевания, мерцательная аритмия, а также пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9.

Наиболее частым фактором риска развития внутричерепного кровоизлияния является нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно превышает целевой уровень. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, это указывает на наличие других сопутствующих состояний, которые необходимо исследовать.

Острое поражение почек. После перорального применения антикоагулянтов может возникнуть острое поражение почек. Сообщалось о случаях острого поражения почек после применения варфарина, когда отмечались гематурия и/или сверхтерапевтическое значение МНО, а биопсия почек выявила многочисленные тромбы эритроцитов в почечных канальцах.

Кумариновый некроз — редкое осложнение при терапии варфарином. Некроз обычно начинается с отека кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. Впоследствии такие поражения становятся некротическими. 90 % таких пациентов — женщины. Поражения появляются на 3–10 день приема, этиология предполагает недостаточность противотромботических белков С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина в небольших начальных дозах. При возникновении осложнения прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или образования рубцов на пораженных участках.

Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Характерен для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоизлияния в атероматозные бляшки, приводящие к микроэмболии.

Также могут возникать симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Если у пациента имеется генетический полиморфизм ферментов CYP2C9 и VKOR, повышающий чувствительность к варфарину, вероятность чрезмерного антикоагулянтного эффекта варфарина возрастает. Это увеличивает риск развития геморрагических осложнений. У таких пациентов необходимо тщательно контролировать уровень гемоглобина и МНО.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «Фарма Старт».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.