Ванкомицин вокате

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАНКОМИЦИН ВОКАТЕ (VANCOMYCIN VOCATE)

Состав:

действующее вещество: ванкомицин;

1 флакон 500 мг содержит ванкомицина гидрохлорид в пересчете на ванкомицин 500 мг;

1 флакон 1000 мг содержит ванкомицина гидрохлорид в пересчете на ванкомицин 1000 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая, либо розовая пористая масса.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Гликопептидные антибиотики. Ванкомицин. Код АТХ J01X A01.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Антибиотики. Ванкомицин.

Код АТХ A07A A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ванкомицин является трициклическим гликопептидным антибиотиком, который подавляет синтез клеточной стенки у чувствительных бактерий, прочно связываясь с D-аланил-D-аланином на конце предшественников клеточной стенки. Препарат оказывает медленное бактерицидное действие на делящиеся микроорганизмы. Кроме того, он нарушает проницаемость бактериальной клеточной мембраны и синтез РНК.

Фармакокинетико-фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь

Ванкомицин проявляет концентрационно-независимую активность, при этом площадь под кривой концентрации (AUC), делённая на минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для целевого микроорганизма, является основным прогностическим параметром эффективности. На основании данных, полученных in vitro, в ходе исследований на животных, а также ограниченных данных у людей, соотношение AUC/МПК, равное 400, было установлено в качестве целевого ФК/ФД показателя для достижения клинической эффективности ванкомицина. Для достижения этой цели при МПК ≥ 1,0 мг/л требуется дозирование в верхнем диапазоне и поддержание высоких концентраций в сыворотке (15–20 мг/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Механизм резистентности

Приобретённая устойчивость к гликопептидам наиболее распространена у энтерококков и обусловлена приобретением различных генных комплексов van, которые модифицируют мишень D-аланил-D-аланин до D-аланил-D-лактата или D-аланил-D-серина, слабо связывающих ванкомицин. В ряде стран наблюдается рост случаев резистентности, особенно среди энтерококков; особую тревогу вызывают мультирезистентные штаммы Enterococcus faecium.

Гены van редко встречаются у Staphylococcus aureus, где изменения в структуре клеточной стенки приводят к промежуточной чувствительности, которая чаще всего является гетерогенной. Также описаны штаммы метициллинрезистентного стафилококка (МРСЗ) со сниженной чувствительностью к ванкомицину. Механизмы снижения чувствительности или устойчивости к ванкомицину у стафилококков до конца не изучены. Для их развития требуется наличие нескольких генетических элементов и многочисленных мутаций.

Перекрёстной устойчивости между ванкомицином и другими классами антибиотиков не наблюдается. Перекрёстная устойчивость к другим гликопептидным антибиотикам, таким как тейкопланин, всё ещё возможна. Вторичное развитие резистентности в ходе терапии встречается редко.

Синергия

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергическое действие против многих штаммов Staphylococcus aureus, неентерококковых стрептококков группы D, энтерококков и стрептококков группы Viridans. Комбинация ванкомицина с цефалоспорином проявляет синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, устойчивых к оксациллину, а комбинация ванкомицина с рифампицином — синергический эффект против Staphylococcus epidermidis и частичный синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus aureus. Поскольку ванкомицин в комбинации с цефалоспорином может также оказывать антагонистическое действие против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, а в комбинации с рифампицином — против некоторых штаммов Staphylococcus aureus, целесообразно провести предварительное тестирование на синергию.

Необходимо получить образцы бактериальных культур для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к ванкомицину.

Точки разрыва при тестировании на чувствительность

Ванкомицин активен в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, энтерококки, пневмококки и клостридии. Грамотрицательные бактерии устойчивы к ванкомицину.

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов может варьироваться в зависимости от географического региона и времени, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространённость резистентности настолько высока, что целесообразность применения препарата хотя бы при некоторых видах инфекций вызывает сомнения. Эта информация даёт лишь приблизительное представление о чувствительности микроорганизмов к ванкомицину.

Граничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST)

	Чувствительный	Устойчивый
Staphylococcus aureus1	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Коагулазонегативные стафилококки1	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода энтерококков (Enterococcus spp.)	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода стрептококков (Streptococcus spp.) A, B, C и G	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Грамположительные анаэробы	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л

1 S. Aureus со значениями МИК для ванкомицина 2 мг/л находятся на границе распределения дикого типа, и может наблюдаться ухудшение клинического ответа.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus Коагулазонегативные стафилококки Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Анаэробные виды: Clostridioides spp., кроме Clostridioides innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.

Виды, которые могут приобретать резистентность

Enterococcus faecium

Виды с естественной резистентностью

Все грамотрицательные бактерии Грамположительные аэробные виды: Erysipelothrix rhusiopathiae Heterofermentative Lactobacillus Leuconostoc spp. Pediococcus spp. Анаэробные виды: Clostridioides innocuum

Резистентность к ванкомицину различается в разных больницах, поэтому следует обратиться в местную микробиологическую лабораторию для получения соответствующей местной информации.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ванкомицин вводят внутривенно для лечения системных инфекций.

У пациентов с нормальной функцией почек внутривенная инфузия многократных доз 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 минут обеспечивает приблизительную среднюю концентрацию в плазме 50–60 мг/л, 20–25 мг/л и 5–10 мг/л сразу, через 2 часа и через 11 часов после окончания инфузии соответственно. Уровни в плазме, достигаемые после многократного применения, схожи с таковыми после однократной дозы.

Ванкомицин, как правило, не всасывается в кровь после перорального приёма. Однако абсорбция может происходить после перорального применения у пациентов с (псевдомембранозным) колитом. Это может привести к накоплению ванкомицина у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью.

Распределение

Объём распределения составляет приблизительно 60 л / 1,73 м² поверхности тела. При концентрациях ванкомицина в сыворотке крови от 10 мг/л до 100 мг/л связывание препарата с белками плазмы составляет приблизительно 30–55 % (измерено методом ультрафильтрации).

Ванкомицин легко диффундирует через плаценту и распределяется в пуповинной крови. В неповреждённых мозговых оболочках ванкомицин проникает через гематоэнцефалический барьер лишь в незначительной степени.

Биотрансформация

Метаболизм ванкомицина очень незначителен. После парентерального введения препарат почти полностью выводится в виде микробиологически активного вещества (приблизительно 75–90 % в течение 24 часов) почками путём клубочковой фильтрации.

Элиминация

Период полувыведения ванкомицина составляет 4–6 часов у пациентов с нормальной функцией почек и 2,2–3 часа у детей. Плазменный клиренс составляет приблизительно 0,058 л/кг/ч, а почечный клиренс — приблизительно 0,048 л/кг/ч. В течение первых 24 часов приблизительно 80 % введённой дозы ванкомицина выводится с мочой путём клубочковой фильтрации. Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина. У пациентов с анурией средний период полувыведения составляет 7,5 суток. В связи с ототоксичностью ванкомицина в таких случаях показан контроль концентрации в плазме крови во время терапии.

Выделение с желчью незначительно (менее 5 % дозы).

Хотя ванкомицин не эффективно выводится при помощи гемодиализа или перитонеального диализа, имеются сообщения о повышении клиренса ванкомицина при гемоперфузии и гемофильтрации.

После перорального приёма лишь часть введённой дозы обнаруживается в моче. Напротив, высокие концентрации ванкомицина обнаруживаются в кале (> 3100 мг/кг при дозах 2 г/сут).

Линейность/нелинейность

Концентрация ванкомицина обычно возрастает пропорционально увеличению дозы. Концентрации в плазме крови при многократном применении схожи с концентрациями после однократной дозы.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Ванкомицин преимущественно выводится путём клубочковой фильтрации. У пациентов с нарушением функции почек терминальный период полувыведения ванкомицина удлиняется, а общий клиренс снижается. Вследствие этого необходимо рассчитать оптимальную дозу в соответствии с рекомендациями по дозировке, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика ванкомицина не изменяется у пациентов с нарушением функции печени.

Беременные женщины. Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно более высокие дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с избыточной массой тела. Распределение ванкомицина может быть изменено у пациентов с избыточной массой тела вследствие увеличения объёма распределения, почечного клиренса и возможных изменений в связывании с белками плазмы. В этой субпопуляции концентрации ванкомицина в сыворотке крови были выше, чем ожидалось у здоровых взрослых мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетика ванкомицина демонстрирует широкую межсубъектную вариабельность у недоношенных и доношенных новорождённых. У новорождённых после внутривенного введения объём распределения ванкомицина колеблется от 0,38 до 0,97 л/кг, что сопоставимо со значениями у взрослых, тогда как клиренс варьирует от 0,63 до 1,4 мл/кг/мин. Период полувыведения колеблется от 3,5 до 10 часов и является более длительным, чем у взрослых, что отражает обычно более низкие значения клиренса у новорождённых.

У младенцев и детей старшего возраста объём распределения варьирует в пределах 0,26–1,05 л/кг, а клиренс — 0,33–1,87 мл/кг/мин.

Клинические характеристики

Показания

Внутривенное введение

Ванкомицин Вокате показан всем возрастным группам для лечения следующих инфекций (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»):

• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• внесётевая пневмония;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией лёгких;
• инфекционный эндокардит.

Ванкомицин Вокате также показан всем возрастным группам для периоперационной антибактериальной профилактики при высоком риске развития бактериального эндокардита при проведении серьёзных хирургических вмешательств.

Пероральное введение

Ванкомицин Вокате показан всем возрастным группам для лечения инфекций Clostridioides difficile (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Кроме того, следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ванкомицину.

Ванкомицин нельзя вводить внутримышечно из-за риска некроза в месте введения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков связано с развитием эритемы, гистаминоподобной гиперемии и анафилактоидных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о повышении частоты развития побочных реакций, связанных с инфузией, при одновременном применении анестетиков. Побочные реакции, связанные с инфузией, можно минимизировать, если вводить ванкомицин в виде 60-минутной инфузии до введения анестетиков. При введении во время анестезии дозы следует разводить до 5 мг/мл или менее и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Изменение положения пациента следует отложить до завершения инфузии.

Одновременное или последовательное системное или местное применение других потенциально ототоксичных или нефротоксичных препаратов, таких как амфотерицин B, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин B, колистин, виомицин, цисплатин, пиперациллин/тазобактам, петлевые диуретики и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), может повысить токсичность ванкомицина. В таком случае требуется осторожность и соответствующий мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергический эффект в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, неентерококковых D-стрептококков, энтерококков и стрептококков группы Viridans.

Комбинация ванкомицина с рифампицином оказывает синергический эффект против Staphylococcus epidermidis.

Пероральное применение: следует рассмотреть возможность прекращения приёма ингибиторов протонной помпы и препаратов, угнетающих моторику, в соответствии с местными рекомендациями по инфекции Clostridioides difficile.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности

Возможны серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении реакций гиперчувствительности лечение ванкомицином необходимо немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры.

У пациентов, получающих ванкомицин в течение длительного времени или одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать нейтропению или агранулоцитоз, следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. У всех пациентов, получающих ванкомицин, необходимо проводить периодические исследования крови, мочи, функции печени и почек.

Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями на тейкопланин, поскольку возможна перекрестная гиперчувствительность, включая летальный анафилактический шок.

Спектр антибактериального действия

Спектр антибактериального действия ванкомицина ограничен грамположительными микроорганизмами. Ванкомицин не следует применять в качестве монопрепарата для лечения некоторых типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже идентифицирован и известно, что он чувствителен к ванкомицину, или существует высокая вероятность того, что предполагаемый возбудитель чувствителен к ванкомицину.

При эмпирическом применении ванкомицина следует учитывать бактериальный спектр активности, профиль безопасности и целесообразность стандартной антибактериальной терапии для лечения конкретного пациента.

Ототоксичность

Ототоксичность, как временная, так и с необратимыми последствиями (см. раздел «Побочные реакции»), была зарегистрирована у пациентов с предшествующей глухотой, получавших избыточные внутривенные дозы или одновременно лечившихся другими ототоксическими веществами, такими как аминогликозиды. Также следует избегать применения ванкомицина у пациентов с предшествующей потерей слуха. Предшествовать потере слуха может шум в ушах. Опыт применения других антибиотиков показывает, что глухота может прогрессировать, несмотря на прекращение лечения. Чтобы снизить риск ототоксичности, следует периодически определять уровни ванкомицина в крови и регулярно проверять слуховую функцию.

Пожилые люди особенно чувствительны к повреждению слуха. Мониторинг вестибулярной и слуховой функции у пожилых людей следует проводить во время и после лечения. Необходимо избегать одновременного или последовательного применения других ототоксических веществ.

Реакции, связанные с инфузией

Быстрое болюсное введение (то есть в течение нескольких минут) может быть связано с повышенной артериальной гипотензией (включая шок и, редко, остановку сердца), гистаминоподобными реакциями и макулопапулезной сыпью. Также быстрое внутривенное введение ванкомицина гидрохлорида для инъекций может быть связано с инфузионной реакцией на ванкомицин, проявляющейся зудом и эритемой, поражающей лицо, шею и верхнюю часть туловища («синдром красной шеи» или «синдром красного человека»). Ванкомицин следует вводить медленно в разбавленном растворе (2,5–5,0 мг/мл) со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 минут, чтобы избежать быстрых реакций, связанных с инфузией. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому исчезновению этих реакций.

Побочные реакции, связанные с введением препарата, зависят как от концентрации, так и от скорости введения ванкомицина. Однако побочные реакции, связанные с инфузией, могут возникать при любой скорости или концентрации.

Частота реакций, связанных с инфузией (гипотензия, приливы, эритема, крапивница и зуд), возрастает при одновременном применении анестетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Этот риск можно снизить, если вводить ванкомицин инфузионно в течение не менее 60 минут до индукции анестезии.

Тяжелые кожные побочные реакции

Во время лечения ванкомицином были зарегистрированы тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут быть опасными для жизни или смертельными (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих реакций возникало через время от нескольких дней до восьми недель после начала лечения ванкомицином.

Необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, ванкомицин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента во время применения ванкомицина развилась ТКПР, возобновление лечения ванкомицином недопустимо ни в коем случае.

Реакции в месте введения

Боль и тромбофлебит могут возникать у многих пациентов, получающих внутривенный ванкомицин, и иногда могут быть тяжелыми. Частоту и тяжесть тромбофлебита можно минимизировать, если медленно вводить препарат в виде разбавленного раствора (см. раздел «Способ применения и дозы») и регулярно менять место инфузии.

Эффективность и безопасность ванкомицина при применении интратекально, интрапунктально и интравентрикулярно не установлены.

Нефротоксичность

Следует с осторожностью применять ванкомицин пациентам с нарушением функции почек, включая анурию, поскольку вероятность развития токсических эффектов значительно выше при длительном присутствии высоких концентраций в крови. Риск токсичности повышается при высоких концентрациях в крови или длительном лечении.

Мониторинг уровня ванкомицина в крови показан при терапии высокими дозами и длительном применении, особенно у пациентов с нарушением функции почек или нарушением слуха, а также при одновременном применении нефротоксических или ототоксических веществ соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения зрения

Ванкомицин не разрешен для внутрикамерального или интравитреального применения, включая профилактику эндофтальмита.

Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки, включая необратимую потерю зрения, наблюдался в отдельных случаях после внутрикамерального или интравитреального применения ванкомицина во время или после операции по удалению катаракты.

Диарея, ассоциированная с Clostridioides difficile

При применении почти всех антибактериальных средств, включая ванкомицин, сообщалось о случаях диареи, ассоциированной с Clostridioides difficile (CDAD). Эта диарея может варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к разрастанию C. difficile.

C. difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Гипертоксичные штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и могут требовать колэктомии. Возможность CDAD необходимо учитывать у всех пациентов, у которых появляется диарея после применения антибиотиков. Поскольку CDAD может развиться в течение двух месяцев после введения антибактериальных средств, следует тщательно изучать анамнез пациента.

При подозрении или подтвержденном CDAD применение антибиотиков, не направленных против C. difficile, возможно, придется прекратить. Следует проводить надлежащий контроль уровней жидкости и электролитов, дополнение белка, лечение C. difficile с помощью антибиотиков и хирургическую оценку в зависимости от клинической картины состояния пациента.

Дети

Рекомендуемые внутривенные дозы для детей, в частности для детей в возрасте до 12 лет, могут не обеспечивать терапевтического уровня ванкомицина у значительного числа детей. Однако безопасность увеличения дозы ванкомицина не была должным образом оценена, и в целом не рекомендуется применять дозы выше 60 мг/кг/сут.

Ванкомицин следует применять с особой осторожностью недоношенным новорожденным и маленьким детям (от 1 месяца (28 дней) до 23 месяцев) из-за незрелости их почек и возможного повышения концентрации ванкомицина в сыворотке крови. У таких детей следует тщательно контролировать концентрацию ванкомицина в крови.

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков было связано с эритемой и гистаминоподобной гиперемией у детей. Аналогично одновременное применение с нефротоксичными средствами, такими как аминогликозидные антибиотики, НПВС (например, ибупрофен для закрытия незакрытой артериальной протоки) или амфотерицин В, связано с повышенным риском нефротоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому необходимо чаще контролировать уровень ванкомицина в сыворотке крови и функцию почек.

Пожилые люди

Естественное снижение клубочковой фильтрации с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если дозу не скорректировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с анестетиками

Ванкомицин может усиливать депрессию миокарда, вызванную анестетиком. Во время анестезии дозы следует хорошо разводить и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Следует отложить изменение положения до завершения инфузии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псевдомембранозный энтероколит

При тяжелой и длительной диарее необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита, который может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует применять противодиарейные препараты.

Суперинфекция

Длительное применение ванкомицина может привести к избыточному росту нечувствительных организмов. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом. При возникновении суперинфекции во время терапии необходимо принять соответствующие меры.

Пероральный прием

Внутривенное введение ванкомицина неэффективно для лечения инфекции Clostridioides difficile. При этом показании ванкомицин следует применять перорально.

Тестирование на колонизацию или токсин Clostridioides difficile не рекомендуется проводить у детей в возрасте до 1 года из-за высокого уровня бессимптомной колонизации, за исключением случаев, когда тяжелая диарея присутствует у младенцев с факторами риска стаза, такими как болезнь Гиршпрунга, оперированная анальная атрезия или другие серьезные нарушения моторики. Всегда следует искать альтернативную этиологию и подтверждать энтероколит, вызванный Clostridioides difficile.

Возможность системной абсорбции

Всасывание может быть усилено у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника или с псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridioides difficile. Эти пациенты имеют повышенный риск развития побочных реакций, особенно при сопутствующей почечной недостаточности. Чем больше нарушение функции почек, тем выше риск побочных реакций, связанных с парентеральным введением ванкомицина. Следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника.

Нефротоксичность

Во время лечения пациентов с нарушением функции почек или пациентов, получающих сопутствующую терапию аминогликозидами или другими нефротоксическими препаратами, следует проводить последовательный мониторинг функции почек.

Ототоксичность

Последовательные тесты слуховой функции могут быть полезны для минимизации риска ототоксичности у пациентов с основной потерей слуха или у тех, кто получает сопутствующую терапию ототоксическим агентом, таким как аминогликозид.

Взаимодействие со средствами, угнетающими моторику, и ингибиторами протонной помпы

Следует избегать применения средств, угнетающих моторику, и пересмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Развитие устойчивых к лекарствам бактерий

Применение ванкомицина перорально повышает вероятность развития устойчивых к ванкомицину энтерококков в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, рекомендуется осторожное применение перорального ванкомицина.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

В тератологических исследованиях на животных, при которых крысам и кроликам вводили дозы ванкомицина, превышающие человеческие дозы в 5 и 3 раза соответственно, не было выявлено доказательств вреда для плода.

В контролируемом клиническом исследовании оценивали потенциальные ототоксические и нефротоксические эффекты ванкомицина гидрохлорида на новорожденных, когда препарат применяли беременным женщинам при серьезных стафилококковых инфекциях. В пуповинной крови был обнаружен ванкомицин гидрохлорид. Не наблюдалось сенсоневральной потери слуха или нефротоксичности, связанной с ванкомицином. У одного новорожденного, мать которого получала ванкомицин в третьем триместре, наблюдалась кондуктивная потеря слуха, не связанная с ванкомицином. Поскольку ванкомицин применяли только во втором и третьем триместрах, неизвестно, вредит ли он плоду. Ванкомицин следует назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, и необходимо тщательно контролировать уровень препарата в крови, чтобы минимизировать риск токсического воздействия на плод. Однако сообщалось, что беременным пациенткам могут потребоваться значительно более высокие дозы ванкомицина для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Грудное вскармливание

Ванкомицин гидрохлорид выделяется в грудное молоко. Следует с осторожностью назначать ванкомицин женщинам, кормящим грудью. Считается, что количество ванкомицина, которое может попасть в организм новорожденного с грудным молоком, незначительно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. В период применения лекарственного средства может снижаться способность концентрировать внимание, что следует учитывать при управлении автомобилем или выполнении работы, требующей повышенного внимания.

Способ применения и дозы

При необходимости ванкомицин применяют в комбинации с другими антибактериальными средствами.

Внутривенное введение

Начальную дозу следует определять в соответствии с общей массой тела. Последующая корректировка дозы должна основываться на концентрациях в сыворотке крови для достижения целевых терапевтических концентраций. При назначении последующих доз и интервалов введения следует учитывать функцию почек.

Пациенты в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза составляет 15–20 мг/кг массы тела каждые 8–12 часов (не превышать 2 г на дозу).

Для тяжелобольных пациентов может применяться нагрузочная доза 25–30 мг/кг массы тела для обеспечения быстрого достижения целевой минимальной концентрации ванкомицина в сыворотке крови.

Дети в возрасте от 1 месяца до 12 лет

Рекомендуемая доза составляет от 10 до 15 мг/кг массы тела каждые 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Доношенные новорождённые (от рождения до 27 дней) и недоношенные новорождённые (от рождения до предполагаемой даты родов плюс 27 дней)

Для установления режима дозирования у новорождённых следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения новорождённых. Пример дозирования ванкомицина для новорождённых приведён в таблице ниже (см. также раздел «Особенности применения»).

ПМВ (недели)	Доза (мг/кг)	Интервал введения (ч)
< 29	15	24
29–35	15	12
> 35	15	8

ПМВ — постменструальный возраст [время, прошедшее с первого дня последней менструации до родов (гестационный возраст) плюс время, прошедшее после родов (послеродовой возраст)].

Периоперационная профилактика бактериального эндокардита во всех возрастных группах

Рекомендуемая доза — начальная доза 15 мг/кг перед индукцией анестезии. В зависимости от продолжительности операции может потребоваться вторая доза ванкомицина.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения приведена в таблице ниже. В каждом случае продолжительность лечения должна подбираться индивидуально с учетом типа и тяжести инфекции, а также клинической реакции пациента.

Показания	Продолжительность лечения
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей без некроза с некрозом
	7–14 дней 4–6 недель*
Инфекции костей и суставов	4–6 недель**
Внебольничная пневмония	7–14 дней
Внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, связанную с вентиляцией лёгких	7–14 дней
Инфекционный эндокардит	4–6 недель***

*Продолжать до тех пор, пока не исчезнет необходимость в дальнейшей обработке ран и пока у пациента не наступит клиническое улучшение. Прекратить, если у пациента сохраняется лихорадка в течение 48–72 часов.

** При инфекциях протезированных суставов следует рассмотреть возможность проведения более продолжительных курсов пероральной супрессивной терапии.

***Длительность и необходимость комбинированной терапии зависят от типа сердечного клапана и патогенного микроорганизма.

Особые группы пациентов

Пожилые люди

В связи с возрастным снижением функции почек могут потребоваться более низкие поддерживающие дозы.

Нарушение функции почек

Для взрослых и детей с нарушением функции почек может потребоваться назначение дозы с учетом уровня ванкомицина в сыворотке крови, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у тех, кто проходит заместительную почечную терапию (ЗПТ), из-за многочисленных различных факторов, которые могут влиять на уровень ванкомицина.

Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью начальную дозу снижать не следует. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью предпочтительно удлинить интервал введения, а не назначать более низкие суточные дозы.

Следует тщательно оценить целесообразность одновременного применения лекарственных средств, которые могут снижать клиренс ванкомицина и/или усиливать его нежелательные эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Ванкомицин плохо выводится во время прерывистого гемодиализа. Однако использование высокопроницаемых мембран и непрерывная заместительная почечная терапия (НЗПТ) увеличивают клиренс ванкомицина и, как правило, требуют коррекции дозы (обычно после сеанса прерывистого гемодиализа).

Взрослые. Коррекция дозы для взрослых пациентов может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по следующей формуле:

Мужчины: [масса тела (кг) × (140 – возраст (годы))] / (72 × сывороточный креатинин (мг/дл))

Женщины: 0,85 × значение, рассчитанное по вышеприведенной формуле

Обычная начальная доза для взрослых пациентов составляет от 15 до 20 мг/кг, которую можно вводить каждые 24 часа пациентам с клиренсом креатинина от 20 до 49 мл/мин. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин) или пациентов, получающих заместительную почечную терапию, дозирование и количество последующих доз в значительной степени зависят от метода заместительной почечной терапии (ЗПТ) и должны основываться на минимальных уровнях ванкомицина в сыворотке крови и остаточной почечной активности (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от клинической ситуации, последующую дозу можно не вводить до получения результатов определения уровня ванкомицина.

Для тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью начальную нагрузочную дозу (25–30 мг/кг) снижать не следует.

Дети. Коррекция дозы для детей в возрасте от 1 года может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Шварца:

СКФ (мл/мин/1,73 м2) = (рост (см) × 0,413) / креатинин сыворотки (мг/дл)

СКФ (мл/мин/1,73 м2) = (рост (см) × 36,2) / креатинин сыворотки (мкмоль/л)

При лечении детей в возрасте до 1 года следует получить консультацию эксперта, поскольку формула Шварца к ним не применяется.

В таблице ниже приведены рекомендации по дозированию для детей, соответствующие тем же принципам, что и для взрослых пациентов.

СКФ (мл/мин/1,73 м²)	Внутривенная доза	Частота
50–30	15 мг/кг	12 часов
29–10	15 мг/кг	24 часа в сутки
< 10	10–15 мг/кг	Повторные дозы в соответствии с уровнем ванкомицина*
Прерывистый гемодиализ
Перитонеальный диализ
Непрерывная замещающая почечная терапия	15 мг/кг	Повторные дозы в соответствии с уровнем ванкомицина*

* Дозировка и количество последующих доз в значительной степени зависят от метода ЗНТ и должны основываться на уровнях ванкомицина в сыворотке крови и остаточной функции почек. В зависимости от клинической ситуации следующую дозу можно не вводить до получения результатов определения уровня ванкомицина.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Беременность

Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно более высокие дозы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Пациенты с ожирением

Для пациентов с ожирением начальную дозу следует подбирать индивидуально согласно общей массе тела, как и для пациентов без ожирения.

Пероральный прием

Пациенты в возрасте от 12 лет

Лечение инфекции Clostridioides difficile (CDI): рекомендуемая доза ванкомицина составляет 125 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при первом эпизоде нетяжелой CDI. Эту дозу можно увеличить до 500 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при тяжелом или осложненном заболевании. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Для пациентов с множественными рецидивами можно рассмотреть лечение текущего эпизода CDI ванкомицином по 125 мг четыре раза в день в течение 10 дней с последующим снижением дозы, то есть постепенным уменьшением до 125 мг в день, или пульсовым режимом, то есть 125–500 мг/сут каждые 2–3 дня в течение не менее 3 недель.

Новорожденные, младенцы и дети до 12 лет

Рекомендуемая доза ванкомицина составляет 10 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 10 дней. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Продолжительность лечения ванкомицином может быть адаптирована к клиническому течению CDI у отдельных пациентов. По возможности следует прекратить прием антибактериальных средств, которые, вероятно, вызвали CDI. Необходимо обеспечить адекватную замену жидкости и электролитов.

Мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови

Частота терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) должна быть индивидуальной и зависеть от клинической ситуации и ответа на лечение: от ежедневного отбора проб, которое может потребоваться при лечении некоторых гемодинамически нестабильных пациентов, до не менее одного раза в неделю у стабильных пациентов, демонстрирующих ответ на лечение. У пациентов с нормальной функцией почек концентрацию ванкомицина в сыворотке крови следует контролировать на второй день лечения непосредственно перед приемом следующей дозы.

У пациентов, находящихся на прерывистом гемодиализе, уровни ванкомицина обычно следует определять перед началом сеанса гемодиализа.

После перорального применения следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

Минимальный уровень ванкомицина в крови обычно должен составлять 10–20 мг/л в зависимости от локализации инфекции и чувствительности возбудителя. Клинические лаборатории обычно рекомендуют минимальные значения 15–20 мг/л, чтобы лучше охватить классифицированные чувствительные возбудители с МИК > 1 мг/л (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Для определения индивидуальной дозы, которая обеспечит достижение адекватной AUC, можно применять методы на основе моделирования. Такой подход можно использовать как для расчета начальной дозы, так и для коррекции дозы на основе результатов ТЛМ (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Внутривенное введение

Этот лекарственный препарат вводить внутривенно только после восстановления и разведения.

Ванкомицин внутривенно обычно вводят в виде прерывистой инфузии, и рекомендации по дозировке для внутривенного введения, приведенные в этом разделе, соответствуют данному способу применения.

Ванкомицин следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии продолжительностью не менее одного часа или со скоростью не более 10 мг/мин (в зависимости от того, что дольше). Препарат должен быть достаточно разведен (не менее 100 мл на 500 мг или не менее 200 мл на 1000 мг). Также см. раздел «Особенности применения».

Пациенты, которым необходимо ограничить потребление жидкости, также могут получать раствор 500 мг / 50 мл или 1000 мг / 100 мл, хотя риск возникновения побочных эффектов, связанных с инфузией, увеличивается при более высоких концентрациях.

Приготовление восстановленного раствора

Во флакон с лиофилизатом добавить 20 мл воды для инъекций. Таким образом образуется раствор 50 мг/мл. После растворения лиофилизата в воде образуется прозрачный раствор.

Можно рассмотреть применение непрерывной инфузии ванкомицина, например для пациентов с нестабильным клиренсом ванкомицина.

Прерывистая инфузия является предпочтительным методом введения. Восстановленные растворы, содержащие 1 г ванкомицина гидрохлорида, необходимо развести не менее чем 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5 % раствора декстрозы для внутривенных инфузий. Желаемую дозу следует вводить внутривенной инфузией в течение не менее 60 минут. При введении за короткое время или в более высоких концентрациях существует вероятность развития выраженной гипотензии в дополнение к тромбофлебиту. Быстрое введение также может вызвать покраснение и кратковременную сыпь на шее и плечах.

Непрерывная инфузия (применять только тогда, когда прерывистая инфузия невозможна). От 1 до 2 флаконов (1–2 г) можно добавить к достаточному объему внутривенной инфузии хлорида натрия или внутривенной инфузии 5 % декстрозы, чтобы желаемую суточную дозу можно было ввести медленно через внутривенную капельницу в течение 24 часов.

Рекомендуемые концентрации — не более 5 мг/мл. Для отдельных пациентов, которым требуется ограничение жидкости, можно применять концентрацию до 10 мг/мл.

Каждую дозу следует вводить со скоростью не более 10 мг/мин.

После восстановления и разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5 % раствором декстрозы для внутривенных инфузий осмоляльность восстановленного и разведенного раствора составляет приблизительно 270 мОсм/кг, а рН — от 2,5 до 4,5.

Перед введением восстановленные и разведенные растворы необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Следует использовать только прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободный от частиц.

Готовый (восстановленный) раствор для внутривенного введения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при 2–8°C.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, ответственность за время и условия хранения в процессе применения лежит на пользователе.

Готовый раствор для перорального применения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 96 часов при 2–8°C.

Пероральный прием

Лекарственное средство можно применять перорально.

Дозу следует растворить в 30 мл воды и дать пациенту выпить или ввести через назогастральный зонд.

Для улучшения вкуса в раствор во время приема можно добавлять обычные ароматические сиропы.

Дети

Лекарственное средство Ванкомицин Вокате можно применять детям с момента рождения.

Передозировка

Рекомендуется поддерживающая терапия с поддержанием клубочковой фильтрации.

Ванкомицин плохо выводится из крови с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Сообщалось, что гемоперфузия с использованием смолы Amberlite XAD-4 имеет ограниченную пользу.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются флебит, псевдоаллергические реакции и покраснение верхней части тела («синдром красной шеи») в связи со слишком быстрой внутривенной инфузией ванкомицина.

Парентеральные формы для перорального применения: всасывание ванкомицина из желудочно-кишечного тракта незначительное. Однако при тяжелом воспалении слизистой оболочки кишечника, особенно в сочетании с почечной недостаточностью, могут возникать побочные реакции, характерные для парентерального введения ванкомицина.

В связи с лечением ванкомицином сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулёз (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Ниже перечисленные побочные реакции распределены по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Частота	Побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы
Единичные	Обратимая нейтропения1, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, панцитопения
Со стороны иммунной системы
Единичные	Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции2, включая анафилаксию, инфузионная реакция ванкомицина5
Со стороны органов слуха и лабиринта
Нечастые	Временная или необратимая потеря слуха4
Единичные	Головокружение, шум в ушах3, головокружение
Со стороны сердца
Редкие	Остановка сердца
Со стороны сосудов
Частые	Снижение артериального давления
Единичные	Васкулит
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Частые	Одышка, стридор
Со стороны пищеварительной системы
Единичные	Тошнота
Редкие	Псевдомембранозный энтероколит
Частота неизвестна	Рвота, диарея
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частые	Покраснение верхней части тела («синдром красного человека»), экзантема и воспаление слизистой оболочки, зуд, крапивница
Редкие	Эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), буллезный дерматоз линейного IgA
Частота неизвестна	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Частые	Почечная недостаточность — проявляется преимущественно повышением креатинина сыворотки крови и мочевины сыворотки крови
Единичные	Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность
Частота неизвестна	Острый тубулярный некроз
Общее состояние и состояние места введения
Частые	Флебит, покраснение верхней части тела и лица
Единичные	Лекарственная лихорадка, озноб, боль и спазм мышц груди и спины

1 Обратимая нейтропения обычно начинается через неделю или более после начала внутривенной терапии или после общей дозы свыше 25 г.

2 Во время или вскоре после быстрой инфузии могут возникать анафилактические/анафилактоидные реакции, включая свистящее дыхание. Реакции уменьшаются после прекращения введения, как правило, в течение от 20 минут до 2 часов. Ванкомицин следует вводить медленно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). После внутримышечной инъекции может возникнуть некроз.

3 Шум в ушах, который, возможно, предшествует наступлению глухоты, следует рассматривать как показание к прекращению лечения.

4 Ототоксичность в основном наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы, или у тех, кто одновременно получал другие ототоксические лекарственные средства, такие как аминогликозиды, а также у пациентов с уже существовавшим снижением функции почек или слуха.

5 Реакция возникала во время проведения клинических исследований.

Дети

Профиль безопасности в целом одинаков у детей, подростков и взрослых пациентов. Нефротоксичность описана у детей, как правило, при применении ванкомицина вместе с другими нефротоксическими агентами, такими как аминогликозиды.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить во вскрытом виде при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать химическую или физическую нестабильность при смешивании с другими соединениями. Следует избегать смешивания с щелочными растворами.

Доказано, что смеси растворов ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков физически несовместимы. Вероятность преципитации возрастает при более высоких концентрациях ванкомицина. Рекомендуется адекватно промывать внутривенные системы между введением этих антибиотиков. Также рекомендуется разводить растворы ванкомицина до концентрации 5 мг/мл или ниже.

Хотя внутриглазная инъекция не является одобренным путем введения ванкомицина, сообщалось о преципитации после внутриглазной инъекции ванкомицина и цефтазидима для лечения эндофтальмита с использованием разных шприцев и игл. Осад постепенно растворялся, с полным очищением стекловидной полости в течение двух месяцев и улучшением остроты зрения.

Упаковка. По 1 или по 10 флаконов с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лабораторио Рейг Хофре С.А., Испания.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Калле Гран Капитан 10, Сант-Хоан-Деспи, 08970.

Заявитель.

Фармацевтическая компания «Вокате С.А.», Греция.

Местонахождение заявителя.

16674 Глифада, ул. Гунари, 150, м. Афины, Греция.