Ванкомицин-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Ванкомицин-Виста (Vancomycin-Vista)

Состав:

действующее вещество: ванкомицин;

1 флакон содержит гидрохлорид ванкомицина в пересчете на ванкомицин 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид/кислота соляная (возможное наличие в связи с необходимостью коррекции рН).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Гликопептидные антибиотики. Код АТХ J01X A01 (для внутривенного применения), код АТХ A07A A09 (для перорального применения).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ванкомицин представляет собой трициклический гликопептидный антибиотик, который подавляет синтез клеточной стенки у чувствительных бактерий, прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновым концом предшественников клеточной стенки. Препарат обладает медленным бактерицидным действием на делящиеся микроорганизмы. Кроме того, он нарушает проницаемость бактериальной клеточной мембраны и синтез РНК.

Фармакокинетико-фармакодинамическая связь

Ванкомицин проявляет независимую от концентрации активность, при этом площадь под кривой концентрации (AUC), делённая на минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) целевого микроорганизма, является основным прогностическим параметром эффективности. На основании исследований in vitro, на животных и ограниченных данных у людей установлено, что соотношение AUC/МИК, равное 400, является целевым значением ФК/ФД для достижения клинической эффективности ванкомицина. Для достижения этой цели при МИК ≥ 1 мг/л требуется дозирование в верхнем диапазоне и высокие минимальные концентрации в сыворотке крови (15–20 мг/л).

Механизм резистентности

Приобретённая устойчивость к гликопептидам наиболее часто встречается у энтерококков и обусловлена сочетанием различных генетических комплексов van, которые модифицируют мишень D-аланил-D-аланин на D-аланил-D-лактат или D-аланил-D-серин, слабо связывающие ванкомицин. В ряде стран наблюдается рост случаев устойчивости, особенно со стороны энтерококков; особую тревогу вызывают мультирезистентные штаммы Enterococcus faecium.

Гены van редко выявляются у Staphylococcus aureus, где изменения структуры клеточной стенки приводят к «промежуточной» чувствительности, которая чаще всего является гетерогенной. Также сообщалось о метициллинрезистентных штаммах стафилококков (MRSA) со сниженной чувствительностью к ванкомицину. Сниженная чувствительность или устойчивость к ванкомицину у Staphylococcus недостаточно изучены. Перекрёстной резистентности между ванкомицином и другими классами антибиотиков не существует. Перекрёстная резистентность с другими гликопептидными антибиотиками, такими как тейкопланин, возможна. Вторичное развитие резистентности во время терапии встречается редко.

Синергизм

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергический эффект в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, неентерококковых D-стрептококков, энтерококков и стрептококков группы Viridans. Комбинация ванкомицина с цефалоспорином проявляет синергический эффект против некоторых оксациллинрезистентных штаммов Staphylococcus epidermidis, а комбинация ванкомицина с рифампицином — синергический эффект против Staphylococcus epidermidis и частично синергический — против некоторых штаммов Staphylococcus aureus. Однако ванкомицин в комбинации с цефалоспорином может также оказывать антагонистическое действие против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, а в комбинации с рифампицином — против некоторых штаммов Staphylococcus aureus. Необходимо брать образцы для бактериальных культур с целью выделения и идентификации возбудителей, а также определения их чувствительности к ванкомицину.

Граничные точки тестирования чувствительности

Ванкомицин активен в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, энтерококки, пневмококки, клостридии. Грамотрицательные бактерии устойчивы.

Распространённость приобретённой резистентности может различаться географически и со временем для отдельных видов, поэтому желательно иметь актуальную местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местный уровень резистентности таков, что польза от применения ванкомицина, по крайней мере для некоторых типов инфекций, вызывает сомнения. Эта информация предоставлена исключительно в качестве приблизительного ориентира по вероятной чувствительности микроорганизмов к ванкомицину.

Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), являются следующими:

	Чувствительный	устойчивый
Золотистый стафилокок 1	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Коагулазонегативные стафилококки 1	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Enterococcus spp.	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Стрептококки групп А, В, С и G	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Грамположительные анаэробы	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л

1 S. aureus со значениями МИК ванкомицина 2 мг/л находятся на границе разделения дикого типа и может наблюдаться ухудшение клинического ответа.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus

коагулазонегативные Staphylococci

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Анаэробные виды:

Clostridium spp., кроме Clostridium innocuum

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Виды, для которых приобретённая устойчивость может быть проблемой:

Enterococcus faecium

Природноустойчивые

Все грамотрицательные бактерии

Грамположительные аэробные виды

Erysipelothrix rhusiopathiae,

Heterofermentative Lactobacillus,

Leuconostoc spp

Pediococcus spp.

Анаэробные виды:

Clostridium innocuum

Формирование резистентности к ванкомицину различается от одной больницы к другой, поэтому следует обратиться в местную микробиологическую лабораторию для получения соответствующей местной информации.

Фармакокинетика

Всасывание

Ванкомицин вводят внутривенно для лечения системных инфекций.

У пациентов с нормальной функцией почек внутривенная инфузия многократных доз 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 минут обеспечивает приблизительные средние концентрации в плазме крови 50–60 мг/л, 20–25 мг/л и 5–10 мг/л непосредственно, через 2 часа и через 11 часов после окончания инфузии соответственно. Уровни в плазме крови, полученные после многократного применения, схожи с таковыми после однократной дозы.

Ванкомицин, как правило, не всасывается в кровь после перорального приёма. Однако абсорбция может происходить после перорального применения у пациентов с (псевдомембранозным) колитом. Это может привести к накоплению ванкомицина у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью.

Распределение

Объём распределения составляет приблизительно 60 л/1,73 м² поверхности тела. При концентрациях ванкомицина в сыворотке крови от 10 мг/л до 100 мг/л связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 30–55 %, определённое методом ультрафильтрации.

Ванкомицин легко проникает через плаценту и распределяется в пуповинной крови. В неизменённых мозговых оболочках ванкомицин лишь незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизм ванкомицина очень незначителен. После парентерального введения почти полностью выводится в виде микробиологически активного вещества (приблизительно 75–90 % в течение 24 часов) путём клубочковой фильтрации через почки.

Выведение

Период полувыведения ванкомицина составляет 4–6 часов у пациентов с нормальной функцией почек и 2,2–3 часа у детей. Плазменный клиренс составляет приблизительно 0,058 л/кг/ч, а почечный клиренс — приблизительно 0,048 л/кг/ч. В течение первых 24 часов приблизительно 80 % введённой дозы ванкомицина выводится с мочой путём клубочковой фильтрации. Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина. У пациентов с анурией средний период полувыведения составляет 7,5 суток. В связи с ототоксичностью ванкомицина в таких случаях показан адъювантный мониторинг концентрации в плазме крови.

Выделение с желчью незначительно (менее 5 % дозы).

Хотя ванкомицин не эффективно выводится при помощи гемодиализа или перитонеального диализа, имеются сообщения об увеличении клиренса ванкомицина при гемоперфузии и гемофильтрации.

После перорального приёма в моче обнаруживается лишь часть введённой дозы. Напротив, высокие концентрации ванкомицина обнаруживаются в кале (> 3100 мг/кг при дозах 2 г/сутки).

Линейность / нелинейность

Концентрация ванкомицина, как правило, возрастает пропорционально увеличению дозы. Концентрации в плазме крови при многократном применении схожи с концентрациями после однократной дозы.

Характеристика в отдельных группах пациентов

Нарушение функции почек

Ванкомицин преимущественно выводится путём клубочковой фильтрации. У пациентов с нарушением функции почек конечный период полувыведения удлиняется, а общий клиренс снижается.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика ванкомицина не изменяется у пациентов с нарушением функции печени.

Беременные женщины

Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно увеличенные дозы (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты с избыточной массой тела

Распределение ванкомицина может быть изменено у пациентов с избыточной массой тела вследствие увеличения объёма распределения, почечного клиренса и возможных изменений в связывании с белками плазмы крови. У этих субпопуляций концентрация ванкомицина в сыворотке крови была выше, чем ожидалось, у здоровых взрослых мужчин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Ванкомицин продемонстрировал широкую межиндивидуальную вариабельность у недоношенных и доношенных новорождённых. У новорождённых после внутривенного введения объём распределения ванкомицина колеблется от 0,38 до 0,97 л/кг, что сопоставимо со значениями у взрослых, тогда как клиренс колеблется от 0,63 до 1,4 мл/кг/мин. Период полувыведения колеблется от 3,5 до 10 часов и является более длительным, чем у взрослых, что отражает обычно более низкие значения клиренса у новорождённых. У младенцев и детей старшего возраста объём распределения колеблется в пределах 0,26–1,05 л/кг, а клиренс — 0,33–1,87 мл/кг/мин.

Клинические характеристики

Показания

Внутривенное введение

Ванкомицин показан во всех возрастных группах для лечения следующих инфекций:

осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции костей и суставов;
внесхоспитальная пневмония;
госпитальная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией лёгких;
инфекционный эндокардит.

Ванкомицин также показан во всех возрастных группах для пероперационной антибактериальной профилактики у пациентов с высоким риском развития бактериального эндокардита во время крупных хирургических вмешательств.

Пероральный приём

Ванкомицин показан во всех возрастных группах для лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile.

Во время лечения следует учитывать официальные указания по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ванкомицину или к любому другому компоненту препарата. Ванкомицин нельзя вводить внутримышечно из-за риска некроза в месте введения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков ассоциировалось с эритемой, гистаминоподобными приливами и анафилактоидными реакциями (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об увеличении частоты событий, связанных с инфузией, при одновременном применении анестетиков. События, связанные с инфузией, можно свести к минимуму путём введения ванкомицина в виде 60-минутной инфузии до начала анестезии. При введении во время анестезии дозы следует разводить до концентрации 5 мг/мл или ниже и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Изменение положения пациента следует отложить до завершения инфузии.

Одновременное или последовательное системное или местное применение других потенциально ототоксичных или нефротоксичных средств, таких как амфотерицин B, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин B, колистин, виомицин, цисплатин, петлевые диуретики, пиперациллин/тазобактам и НПВП, может повысить токсичность ванкомицина.

Пероральное применение: следует рассмотреть возможность прекращения приёма ингибиторов протонной помпы и средств, угнетающих моторику, во время применения при инфекциях, вызванных Clostridium difficile.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности

Возможны серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении реакций гиперчувствительности лечение ванкомицином необходимо немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры.

У пациентов, получающих ванкомицин в течение длительного периода времени или одновременно с другими средствами, которые могут вызывать нейтропению или агранулоцитоз, следует регулярно контролировать количество лейкоцитов крови. Все пациенты, получающие ванкомицин, должны проходить периодические гематологические исследования, анализ мочи, оценку функции печени и почек. Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями на тейкопланин, поскольку возможна перекрестная гиперчувствительность, включая летальный анафилактический шок.

Спектр антибактериального действия

Ванкомицин обладает ограниченным спектром антибактериального действия, направленным на грамположительные микроорганизмы. Он не подходит для применения в качестве монотерапии при некоторых типах инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже идентифицирован и известно, что он чувствителен к ванкомицину.

При применении ванкомицина следует учитывать бактериальный спектр активности, профиль безопасности и пригодность стандартной антибактериальной терапии для лечения конкретного пациента.

Ототоксичность

Ототоксичность, которая может быть временной или постоянной (см. раздел «Побочные реакции»), наблюдалась у пациентов с предшествующей глухотой, получавших избыточные внутривенные дозы или одновременно проходивших лечение другими ототоксичными веществами, такими как аминогликозиды. Также следует избегать применения ванкомицина пациентам с предшествующей потерей слуха. Опыт применения других антибиотиков показывает, что глухота может прогрессировать, несмотря на прекращение лечения. Чтобы снизить риск ототоксичности, следует периодически определять уровни ванкомицина в крови и регулярно проверять слух.

Пожилые люди особенно чувствительны к повреждению слуха. Мониторинг вестибулярной и слуховой функции у пожилых людей следует проводить во время и после лечения. Следует избегать одновременного или последовательного применения других ототоксичных веществ.

Реакции, связанные с инфузией

Быстрое болюсное введение (то есть в течение нескольких минут) может быть связано с повышенной артериальной гипотензией (включая шок и редко — остановку сердца), гистаминоподобными реакциями и макулопапулезной или эритематозной сыпью («синдром красного человека» или «синдром красной шеи»). Ванкомицин следует вводить медленно в разбавленном растворе (2,5–5 мг/мл) со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 минут, чтобы избежать быстрых реакций, связанных с инфузией. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому исчезновению этих реакций.

Частота реакций, связанных с инфузией (гипотензия, приливы, эритема, крапивница и зуд), возрастает при одновременном применении анестетиков (см. раздел «Особенности применения»). Это можно уменьшить путем введения ванкомицина инфузионно в течение не менее 60 минут до индукции анестезии.

Тяжелые кожные побочные реакции (SCARs)

Тяжелые кожные побочные реакции (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакцию на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), которые могут быть опасными для жизни или летальными, регистрировались при применении ванкомицина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих реакций возникали в течение нескольких дней и до 8 недель после начала лечения ванкомицином.

При назначении ванкомицина пациентов следует информировать о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, ванкомицин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию. Если у пациента во время применения ванкомицина развилась SCAR, возобновление лечения ванкомицином в любом случае недопустимо.

Реакция в месте применения

Боль и тромбофлебит могут возникать у многих пациентов, получающих внутривенный ванкомицин, и иногда бывают тяжелыми. Частоту и тяжесть тромбофлебита можно минимизировать путем медленного введения препарата в виде разбавленного раствора (см. раздел «Особенности применения») и регулярной смены места инфузии.

Эффективность и безопасность ванкомицина при интратекальном, интрамедуллярном и интравентрикулярном путях введения не установлены.

Нефротоксичность

Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, включая анурию, поскольку вероятность развития токсических эффектов значительно выше при длительных высоких концентрациях в крови. Риск токсичности возрастает при высоких концентрациях в крови или длительном лечении.

Регулярный мониторинг уровня ванкомицина в крови показан при терапии высокими дозами и длительном применении, особенно у пациентов с нарушением функции почек или нарушением слуха, а также при одновременном применении нефротоксичных или ототоксичных веществ соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения зрения

Ванкомицин не разрешен для внутрикамерального или интравитреального применения, включая профилактику эндофтальмита.

Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки, включая постоянную потерю зрения, наблюдался в отдельных случаях после внутрикамерального или интравитреального применения ванкомицина во время или после операции по удалению катаракты.

Педиатрические пациенты

Современные рекомендации по внутривенной дозировке для педиатрической популяции, в частности для детей в возрасте до 12 лет, могут привести к субтерапевтическому уровню ванкомицина у значительного числа детей. Однако безопасность увеличения дозы ванкомицина должным образом не оценена, и дозы, превышающие 60 мг/кг/сут, как правило, не могут быть рекомендованы. Ванкомицин следует применять с особой осторожностью недоношенным новорождённым и младенцам из-за незрелости их почек и возможного повышения концентрации ванкомицина в сыворотке крови. Поэтому у таких детей следует тщательно контролировать концентрацию ванкомицина в крови. Одновременное применение ванкомицина и анестетиков ассоциировалось с эритемой и гистаминоподобными проявлениями у детей. Аналогично, одновременное применение с нефротоксичными средствами, такими как аминогликозидные антибиотики, НПВС (например, ибупрофен для закрытия открытого артериального протока) или амфотерицин В, связано с повышенным риском нефротоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), и, следовательно, рекомендуется более частый мониторинг уровня ванкомицина в сыворотке крови и контроль функции почек.

Применение пациентам пожилого возраста

Естественное снижение клубочковой фильтрации с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если дозу не скорректировать (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие лекарственных средств с анестетиками

Ванкомицин может усиливать депрессию миокарда, вызванную анестетиком. Во время анестезии дозы следует хорошо разводить и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Следует отложить изменение положения пациента до завершения инфузии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псевдомембранозный энтероколит

При тяжелой персистирующей диарее следует учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита, который может быть опасным для жизни (см. раздел «Особенности применения»). Не следует применять противодиарейные лекарственные средства.

Суперинфекция

Длительное применение ванкомицина может привести к избыточному росту нечувствительных организмов. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом. При возникновении суперинфекции во время терапии необходимо принять соответствующие меры.

Пероральный прием

Внутривенное введение ванкомицина неэффективно для лечения инфекции Clostridium difficile. При этом показании ванкомицин следует применять перорально.

Тестирование на колонизацию или токсин Clostridium difficile не рекомендуется проводить у детей в возрасте до 1 года из-за высокого уровня бессимптомной колонизации, за исключением случаев, когда тяжелая диарея присутствует у младенцев с факторами риска стаза, такими как болезнь Гиршпрунга, оперированная анальная атрезия или другие серьезные нарушения моторики. Всегда следует искать альтернативную этиологию и подтверждать энтероколит, вызванный Clostridium difficile.

Возможность системной абсорбции

Всасывание может быть усилено у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника или с псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridium difficile. Эти пациенты могут иметь риск развития побочных реакций, особенно если присутствует сопутствующая почечная недостаточность. Чем больше нарушение функции почек, тем выше риск развития побочных реакций, связанных с парентеральным введением ванкомицина. Следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника.

Нефротоксичность

Во время лечения пациентов с нарушением функции почек или пациентов, получающих сопутствующую терапию аминогликозидами или другими нефротоксичными средствами, следует проводить последовательный мониторинг функции почек.

Ототоксичность

Последовательные исследования слуховой функции могут быть полезны для минимизации риска ототоксичности у пациентов с основной потерей слуха или у тех, кто получает сопутствующую терапию ототоксичными лекарственными средствами, такими как аминогликозиды.

Взаимодействие лекарств с препаратами, угнетающими моторику, и ингибиторами протонной помпы

Следует избегать применения препаратов, угнетающих моторику кишечника, и пересмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Развитие устойчивых к лекарствам бактерий

Применение ванкомицина перорально повышает вероятность появления устойчивых к ванкомицину Enterococci в желудочно-кишечном тракте. В результате рекомендуется осторожное применение перорального ванкомицина.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Тератологические исследования проводили при дозе, в 5 раз превышающей человеческую, на крысах и при дозе, в 3 раза превышающей дозу для человека, на кроликах, и не выявили доказательств вреда плоду от ванкомицина. В контролируемом клиническом исследовании оценивались потенциальные ототоксические и нефротоксические эффекты гидрохлорида ванкомицина на новорождённых при применении беременным женщинам по поводу серьезных стафилококковых инфекций, одновременно с внутривенным применением наркотических средств. В пуповинной крови был обнаружен гидрохлорид ванкомицина. Не было выявлено сенсоневральной потери слуха или нефротоксичности, связанной с ванкомицином. У одного новорождённого, мать которого получала ванкомицин в III триместре, наблюдалась кондуктивная потеря слуха, не связанная с ванкомицином. Поскольку ванкомицин применяли только во II и III триместрах, неизвестно, вызывает ли он вред плоду. Ванкомицин следует назначать в период беременности только при крайней необходимости, а его уровень в крови следует тщательно контролировать, чтобы минимизировать риск токсического воздействия на плод. Сообщалось, что беременным пациенткам могут потребоваться значительно более высокие дозы ванкомицина для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Лактация

Ванкомицин проникает в грудное молоко. Следует с осторожностью назначать препарат женщинам, кормящим грудью. Маловероятно, что новорождённый, получающий грудное вскармливание, может всасывать значительное количество ванкомицина с грудным молоком.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения препаратом может снижаться способность концентрировать внимание, что следует учитывать при управлении автомобилем или выполнении работы, требующей повышенного внимания.

Способ применения и дозы

Дозировка

При необходимости ванкомицин следует применять в комбинации с другими антибактериальными средствами.

Внутривенное введение

Начальная доза должна определяться исходя из общей массы тела. Последующая коррекция дозы должна основываться на концентрациях в сыворотке крови для достижения целевых терапевтических концентраций. При назначении последующих доз и интервалов введения следует учитывать функцию почек. Пациенты в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза составляет 15–20 мг/кг массы тела каждые 8–12 часов (не превышать 2 г на дозу).

У тяжелобольных пациентов может применяться нагрузочная доза 25–30 мг/кг массы тела, с целью быстрого достижения целевой минимальной концентрации ванкомицина в сыворотке крови.

Дети в возрасте от 1 месяца до 12 лет

Рекомендуемая доза составляет от 10 до 15 мг/кг массы тела каждые 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Доношенные новорождённые (от рождения до 27 дней послеродового возраста) и недоношенные (от рождения до предполагаемой даты родов плюс 27 дней)

Для установления режима дозирования у новорождённых следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения новорождённых. Один из возможных способов дозирования ванкомицина у новорождённых приведён в следующей таблице (см. раздел «Особенности применения»)

PMA (недель)	Доза (мг/кг)	Интервал введения (часов)
< 29	15	24
29–35	15	12
> 35	15	8

PMA: постменструальный возраст [время, прошедшее с 1-го дня последней менструации до рождения (гестационный возраст) плюс время, прошедшее после рождения (послеродовой возраст)].

Периоперационная профилактика бактериального эндокардита у всех возрастных групп Рекомендуемая доза — начальная доза 15 мг/кг перед индукцией анестезии. В зависимости от продолжительности операции может потребоваться вторая доза ванкомицина.

Длительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения приведена в таблице ниже. В любом случае длительность лечения должна корректироваться в зависимости от типа и тяжести инфекции, а также индивидуальной клинической реакции пациента.

Показания	Длительность лечения
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей
Ненекротизирующие	7–14 дней
Некротизирующие	4–6 недель*
Инфекции костей и суставов	4–6 недель**
Внебольничная пневмония	7–14 дней
Госпитальная пневмония, включая ассоциированную с вентилятором (или вентиляционную) пневмонию.	7–14 дней
Инфекционный эндокардит	4–6 недель***

*Продолжать до тех пор, пока не будет необходимости в дальнейшей обработке раны, состояния пациента не улучшится, а у пациента сохраняется лихорадка в течение 48–72 часов.

**Более продолжительные курсы оральной супрессивной терапии следует рассмотреть при инфекциях протезированных суставов.

***Длительность и необходимость комбинированной терапии зависит от типа клапана и возбудителя.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Может потребоваться более низкая поддерживающая доза из-за возрастного снижения функции почек.

Нарушение функции почек

У взрослых и детей с нарушением функции почек следует рассмотреть возможность назначения начальной дозы с последующим определением минимальных уровней ванкомицина в сыворотке крови, а не планируемого режима дозирования, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или у тех, кто проходит заместительную почечную терапию (ЗПТ), с учётом множества различных факторов, которые могут влиять на уровень ванкомицина у них.

Пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью начальную дозу снижать не следует. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью предпочтительнее удлинить интервал введения, а не назначать более низкие суточные дозы.

Следует тщательно рассмотреть возможность одновременного применения лекарственных средств, которые могут снижать клиренс ванкомицина и/или усиливать его нежелательные эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Ванкомицин плохо выводится при гемодиализе. Однако использование мембран с высокой проницаемостью и непрерывная заместительная почечная терапия повышают клиренс ванкомицина и, как правило, требуют восполняющей дозы (обычно после сеанса гемодиализа при интермиттирующем гемодиализе).

Взрослые пациенты

Корректировка дозы для взрослых пациентов может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (eGFR) по следующей формуле:

Мужчины:	Масса тела (кг) х (140 – возраст (года))
	72 х концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

Женщины: 0,85 × значение, полученное по приведённой выше формуле.

Обычная начальная доза для взрослых пациентов составляет от 15 до 20 мг/кг, которую можно вводить каждые 24 часа пациентам с клиренсом креатинина от 20 до 49 мл/мин. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин) или у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, соответствующее время и количество последующих доз в значительной степени зависят от модальности ЗПТ и должны основываться на минимальных уровнях ванкомицина в сыворотке крови и остаточной почечной активности (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от клинической ситуации можно рассмотреть вопрос об отказе от последующей дозы до ожидания результатов определения уровня ванкомицина.

У тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью начальную нагрузочную дозу (25–30 мг/кг) снижать не следует.

Педиатрические пациенты

Корректировка дозы для детей в возрасте от 1 года может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по пересмотренной формуле Шварца:

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = (рост см × 0,413) / сывороточный креатинин (мг/дл)

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = (рост см × 36,2) / креатинин сыворотки крови (мкмоль/л)

Для новорождённых и младенцев в возрасте до 1 года следует проконсультироваться со специалистом, поскольку пересмотренная формула Шварца к ним не применяется.

Ориентировочные рекомендации по дозированию для педиатрической популяции приведены в таблице ниже, которые соответствуют тем же принципам, что и для взрослых пациентов.

СКФ (мл/мин/1,73 м²)	В/в доза	Частота
50–30	15 мг/кг	12 часов
29–10	15 мг/кг	24 часа в сутки
< 10	10–15 мг/кг	Повторное дозирование на основе уровней*
Периодический гемодиализ
Перитонеальный диализ
Непрерывная замещающая почечная терапия	15 мг/кг	Повторное дозирование на основе уровней*

* Соответствующее время и количество последующих доз в значительной степени зависят от метода ЗНТ и должны основываться на уровнях ванкомицина в сыворотке крови, полученных перед дозированием, и на остаточной функции почек. В зависимости от клинической ситуации можно рассмотреть вопрос об отказе от следующей дозы до ожидания результатов уровня ванкомицина.

Нарушение функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Беременность

Пациенты с ожирением

Для пациентов с ожирением начальную дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с общей массой тела, как и для пациентов без ожирения.

Пероральный прием

Пациенты в возрасте от 12 лет

Лечение инфекции Clostridium difficile (CDI)

Рекомендуемая доза ванкомицина составляет 125 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при первом эпизоде нетяжелого CDI. Эту дозу можно увеличить до 500 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при тяжелом или осложненном заболевании. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

У пациентов с множественными рецидивами можно рассмотреть возможность лечения текущего эпизода CDI ванкомицином по 125 мг четыре раза в день в течение 10 дней с последующим снижением дозы, то есть постепенным ее уменьшением до 125 мг в сутки, или пульсовым режимом, то есть 125–500 мг/сутки каждые 2–3 дня в течение не менее 3 недель.

Новорожденные, младенцы и дети в возрасте до 12 лет

Рекомендуемая доза ванкомицина составляет 10 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 10 дней. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Длительность лечения ванкомицином может быть адаптирована к клиническому течению отдельных пациентов. По возможности следует прекратить прием антибактериальных средств, которые, вероятно, вызвали CDI. Необходимо обеспечить адекватную замену жидкости и электролитов. Мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови

Частота терапевтического мониторинга лекарственных средств (TDM) должна быть индивидуальной в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение, начиная от ежедневного взятия пробы, которое может потребоваться у некоторых гемодинамически нестабильных пациентов, до по меньшей мере одного раза в неделю у стабильных пациентов, демонстрирующих ответ на лечение. У пациентов с нормальной функцией почек концентрацию ванкомицина в сыворотке крови следует контролировать на второй день лечения непосредственно перед приемом следующей дозы. У пациентов, находящихся на периодическом гемодиализе, уровни ванкомицина обычно следует определять перед началом сеанса гемодиализа.

После перорального применения следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

Терапевтический минимальный уровень ванкомицина в крови обычно должен составлять 10–20 мг/л в зависимости от локализации инфекции и чувствительности возбудителя. Клинические лаборатории обычно рекомендуют минимальные значения 15–20 мг/л, чтобы лучше охватить классифицированные чувствительные штаммы с МИК ≥ 1 мг/л (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Методы, основанные на модели, могут быть полезны для прогнозирования индивидуальных потребностей в дозе для достижения адекватной AUC. Подход на основе модели можно использовать как для расчета персонализированной начальной дозы, так и для коррекции дозы на основе результатов TDM (см. раздел «Фармакодинамика»). Способ применения

Внутривенное введение

Ванкомицин внутривенно обычно следует вводить в виде периодической инфузии, и рекомендации по дозированию, приведенные в этом разделе для внутривенного пути, соответствуют этому типу введения.

Ванкомицин следует вводить только в виде медленной внутривенной инфузии продолжительностью не менее 1 часа или со скоростью не более 10 мг/мин (в зависимости от того, что дольше), при достаточном разведении (не менее 100 мл на 500 мг или не менее 200 мл на 1000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, которым необходимо ограничить потребление жидкости, также могут получать раствор 500 мг/50 мл или 1000 мг/100 мл, хотя риск возникновения побочных эффектов, связанных с инфузией, может повышаться при таких высоких концентрациях.

Информация о приготовлении раствора

Только для одноразового применения.

Необходимо утилизировать любые неиспользованные остатки препарата.

Перед применением порошок необходимо растворить, а полученный концентрат — развести. Приготовление восстановленного раствора

При использовании необходимо добавить 10 мл воды для инъекций к флакону. Восстановленные таким образом флаконы имеют концентрацию 50 мг/мл. При растворении в воде образует прозрачный раствор.

НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ. Прочитать следующие инструкции: Прерывистая инфузия является предпочтительным методом введения. Восстановленные растворы, содержащие 500 мг ванкомицина, необходимо развести не менее чем в 100 мл хлорида натрия для внутривенных инфузий или 5 % растворе декстрозы. Необходимую дозу следует вводить путем внутривенной инфузии в течение не менее 60 минут. При применении в течение короткого периода времени или в более высоких концентрациях существует вероятность индукции выраженной гипотензии в дополнение к тромбофлебиту. Быстрое введение также может вызвать покраснение и кратковременную сыпь на шее и плечах.

Непрерывная инфузия (следует применять только тогда, когда прерывистая инфузия невозможна). 2–4 флакона (1–2 г) можно добавить к достаточному объему раствора хлорида натрия для внутривенных инфузий или 5 % раствора декстрозы, чтобы желаемую суточную дозу можно было вводить медленно путем внутривенной инфузии в течение 24 часов. Рекомендуемые концентрации — не более 5 мг/мл. У некоторых пациентов, которым требуется ограничение жидкости, можно использовать концентрацию до 10 мг/мл.

Каждую дозу следует вводить со скоростью не более 10 мг/мин.

Перед введением восстановленные и разведенные растворы следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Следует использовать только прозрачный и бесцветный раствор, свободный от частиц.

Можно рассмотреть возможность проведения непрерывной инфузии ванкомицина, например, у пациентов с нестабильным клиренсом ванкомицина.

Пероральный прием

Можно использовать содержимое флаконов для перорального введения. Каждую дозу можно растворить в 30 мл воды и дать пациенту выпить или ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Несовместимость»). Для улучшения вкуса в раствор во время приема можно добавлять обычные ароматические сиропы.

Дети

Препарат можно применять детям сразу после рождения.

Передозировка

Симптомы.

Передозировка характеризуется усилением выраженности побочных явлений. Рекомендуется лечение, направленное на поддержание адекватной клубочковой фильтрации.

Лечение.

Ванкомицин плохо выводится при помощи диализа. Избыток ванкомицина удалять путем гемофильтрации и гемодиализа с использованием полисульфоновых мембран.

Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются флебит, псевдоаллергические реакции и покраснение верхней части тела («синдром красной шеи») в связи со слишком быстрой внутривенной инфузией ванкомицина. Всасывание ванкомицина из желудочно-кишечного тракта незначительное. Однако при тяжелом воспалении слизистой оболочки кишечника, особенно в сочетании с почечной недостаточностью, могут возникать побочные реакции, характерные для парентерального введения ванкомицина. При лечении ванкомицином сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP). (См. раздел «Особенности применения»).

Табличный перечень побочных реакций

В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести. Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы с использованием системы MedDRA и базы данных по классам систем органов:

Очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Класс системы органов
*Частота*	*Побочная реакция*
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко	Обратимая нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, панцитопения.
Со стороны иммунной системы
Редко	Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Нечасто	Временная или постоянная потеря слуха
Редко	Головокружение, шум в ушах, головокружение
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко	Остановка сердца
Часто	Снижение артериального давления
Редко	Васкулит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, стридор
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко	Тошнота
Очень редко	Псевдомембранозный энтероколит
Неизвестно	Рвота, диарея
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Покраснение верхней части тела («синдром красного человека»), экзантема и воспаление слизистой оболочки, зуд, крапивница
Очень редко	Эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN), буллезный дерматоз с линейным IgA
Неизвестно	Эозинофилия и системные симптомы (синдром DRESS), AGEP (острый генерализованный экзантематозный пустулез)
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Почечная недостаточность проявляется преимущественно повышением креатинина сыворотки крови и мочевины сыворотки крови
Редко	Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность
Неизвестно	Острый тубулярный некроз
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Флебит, покраснение верхней части тела и лица
Редко	Лихорадка, озноб, боль и спазм мышц груди и спины

Описание отдельных побочных реакций при применении ванкомицина

Обратимая нейтропения обычно начинается через неделю или более после начала внутривенной терапии или после общей дозы свыше 25 г.

Во время или вскоре после быстрой инфузии могут возникать анафилактические / анафилактоидные реакции, включая свистящее дыхание. Реакции уменьшаются после прекращения введения, как правило, в течение от 20 минут до 2 часов. Ванкомицин следует вводить медленно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). После внутримышечной инъекции может возникнуть некроз. Шум в ушах, который, возможно, предшествует наступлению глухоты, следует рассматривать как показание к прекращению лечения. Ототоксичность в основном сообщалась у пациентов, получавших высокие дозы, или у тех, кто одновременно получал другие ототоксические лекарственные средства, такие как аминогликозиды, или у пациентов с уже существующим снижением функции почек или слуха.

Педиатрические пациенты

Профиль безопасности в целом одинаков для детей и взрослых пациентов. Нефротоксичность описывалась у детей, как правило, в связи с применением вместе с другими нефротоксичными агентами, такими как аминогликозиды.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать химическую или физическую нестабильность, если его смешивать с другими соединениями. Следует избегать смешивания с щелочными растворами. Доказано, что смеси растворов ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков физически несовместимы. Вероятность преципитации возрастает при более высоких концентрациях ванкомицина. Рекомендуется адекватно промывать внутривенные системы между введением этих антибиотиков. Также рекомендуется разводить растворы ванкомицина до 5 мг/мл или менее. Хотя внутриглазная инъекция не является одобренным путем введения ванкомицина, сообщалось о преципитации после внутриглазной инъекции ванкомицина и цефтазидима для лечения эндофтальмита с использованием разных шприцов и игл. Осад постепенно растворялся, с полным очищением стекловидной полости в течение двух месяцев и улучшением остроты зрения.

Упаковка

По 500 мг в стеклянном флаконе объемом 10 мл, по 1 флакону в картонной коробке.

По 1000 мг в стеклянном флаконе объемом 20 мл, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ВЕМ Ілач Сан. ве Тік. А.С.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Черкезкой Органайз Санай Бьолгезі, Караагач Махалеси, Фатих Бульвари № 38 Капаклі / Текірдак / Турция.