Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12,5 маклеодс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Валсартан 160/гидрохлоротиазид 12,5 Маклеодс/ Valsartan 160/ hydrochlorothiazide 12,5 Macleods Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 Маклеодс/ Valsartan 160/ hydrochlorothiazide 25 Macleods Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12,5 Маклеодс/ Valsartan 320/ hydrochlorothiazide 12,5 Macleods Валсартан 320/гидрохлоротиазид 25 Маклеодс/ Valsartan 320/ hydrochlorothiazide 25Macleods

Состав:

действующие вещества: валсартан и гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида, или 320 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 320 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества:

дозировка 160/12,5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

покрытие Opadry Brown 03F565001: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 8000, тальк, краситель оксид железа красный (Е 172);

дозировка 160/25 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

покрытие Opadry Brown 03F57311: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 8000, тальк, краситель оксид железа красный (Е 172), краситель оксид железа желтый (Е 172), краситель оксид железа черный (Е 172);

дозировка 320/12,5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

покрытие Opadry Pink 03F540000: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 8000, тальк, краситель оксид железа красный (Е 172), краситель оксид железа черный (Е 172);

дозировка 320/25 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

покрытие Opadry Yellow 03F82329: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 8000, тальк, краситель оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 160 мг/12,5 мг: двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой темно-красного цвета, с тиснением «L17» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 160 мг/25 мг: двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с тиснением «L18» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 320 мг/12,5 мг: двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «L19» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 320 мг/25 мг: двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с тиснением «L20» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Валсартан и диуретики. Код АТХ С09D А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валсартан

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не обладает никакой частичной агонистической активностью в отношении АТ1-рецепторов и имеет значительно большую (примерно в 20 000 раз) аффинность к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.

Валсартан не угнетает АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдаются никакие побочные эффекты, обусловленные брадикинином. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (Р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % против 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ и страдавших сухим кашлем, при лечении валсартаном это осложнение отмечалось в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, в то время как в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05).

В контролируемых клинических исследованиях частота кашля у пациентов, получавших комбинацию валсартана и гидрохлоротиазида, составляла 2,9 %.

Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения перорального применения однократной дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приёма однократной дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Комбинация с гидрохлоротиазидом эффективнее снижает артериальное давление.

Отмена валсартана не приводит к резкому повышению артериального давления (синдром рикошета) или другим побочным эффектам.

Валсартан не влияет на уровень общего холестерина, триглицеридов, глюкозы в сыворотке крови или мочевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией.

Точка действия тиазидных диуретиков — корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию диуретиков, и где происходит угнетение транспорта ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с угнетением насоса Na+Cl-, что, по-видимому, происходит за счёт конкуренции за места транспорта Cl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается приблизительно в одинаковой степени. Вследствие диуретического действия наблюдается уменьшение объёма циркулирующей плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потерю калия, связанную с применением тиазидного диуретика.

Фармакокинетика.

Валсартан/гидрохлоротиазид

Системная доступность гидрохлоротиазида снижается приблизительно на 30 % при одновременном применении с валсартаном. Кинетика валсартана не претерпевает значительных изменений при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Такая взаимодействие не влияет на комбинированное применение валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку чёткий гипотензивный эффект комбинации превышает эффект, достигнутый при монотерапии любой из активных субстанций или плацебо.

Валсартан

Абсорбция. После перорального приёма пиковая концентрация валсартана в плазме крови достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Приём пищи снижает воздействие (определяемое по AUC) валсартана приблизительно на 40 % и пиковую концентрацию в плазме крови (Cmax) приблизительно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после приёма концентрация валсартана в плазме крови подобна как при приёме с пищей, так и натощак. Такое снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. Стационарный объём распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что свидетельствует о том, что валсартан незначительно распределяется в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), в частности с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан биотрансформируется в незначительной степени, поскольку только 20 % дозы восстанавливается в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит был обнаружен в плазме крови в небольшой концентрации (менее 10 % AUC для валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан демонстрирует кинетику мультиэкспоненциального распада (t½α менее 1 часа и t½ß приблизительно 9 часов). Валсартан выводится преимущественно с калом (около 83 % дозы) и с мочой (около 13 % дозы) в основном в неизменённом виде.

После внутривенного введения клиренс валсартана из плазмы крови составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального приёма происходит быстро (tmax около 2 часов). Увеличение среднего значения AUC является линейным и пропорциональным дозе в пределах терапевтического диапазона. Влияние приёма пищи на абсорбцию гидрохлоротиазида клинически незначительно. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70 % после перорального приёма.

Распределение. Ожидаемый объём распределения составляет 4–8 л/кг. Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови (40–70 %), в основном с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, приблизительно втрое превышающем уровень в плазме крови.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем от 6 до 15 часов на стадии терминального выведения. Изменений в кинетике гидрохлоротиазида при повторном приёме не происходит, а накопление минимально при приёме 1 раз в сутки. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в виде неизменённого соединения с мочой. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активного выведения в почечные канальцы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Ограниченные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста, как здоровых, так и страдающих артериальной гипертензией, системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30–70 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Отсутствуют данные о применении Валсартана/Гидрохлоротиазида Маклеодс пациентам с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, находящимся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы и не выводится при гемодиализе; гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе. При почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции с мочой снижается. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдается увеличение значения AUC гидрохлоротиазида в 3 раза. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью наблюдается увеличение значения AUC в 8 раз. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени. Системное воздействие валсартана у пациентов со слабо выраженными (n = 6) и умеренно выраженными (n = 5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Данных о применении валсартана пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени нет. Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида, и поэтому снижение его дозы не требуется.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточного рака (из них 1 430 833 человека из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточного рака (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая доза гидрохлоротиазида (≥ 50 000 мг кумулятивно) была связана с скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная дозозависимая зависимость наблюдалась как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная дозозависимая зависимость была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~ 25 000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при применении самой высокой дозы (~ 100 000 мг). Например, кумулятивная доза 100 000 мг соответствует ежедневному применению определённой суточной дозы 25 мг в течение периода более 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых недостаточно контролируется монотерапией.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим производным сульфонамидов.
• Тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз.
• Анурия.
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
• Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа) или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Беременность, планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Наследственный ангионевротический отек или ангионевротический отек при предыдущем применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия с комбинацией валсартана и гидрохлоротиазида

Совместное применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении ингибиторов АПФ и тиазидов, включая гидрохлоротиазид, сообщалось о преходящем повышении концентрации лития в сыворотке крови и проявлениях токсичности. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартана и лития такая комбинация не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, рекомендуется тщательный мониторинг уровней лития в плазме крови.

Совместное применение, требующее особой осторожности

Другие антигипертензивные препараты

Препарат может усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, прямые ингибиторы ренина и ингибиторы обратного захвата дофамина).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)

Вероятно снижение реакции на прессорные амины. Клиническая значимость этого эффекта достоверно неизвестна и недостаточна для исключения их применения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП

НПВП могут ослабить гипотензивное действие как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при их совместном применении. Кроме того, совместное применение валсартана/гидрохлоротиазида и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется мониторинг функции почек в начале лечения, а также обеспечение пациенту адекватного восполнения потерь жидкости.

У пожилых пациентов, пациентов с уменьшением объема циркулирующей крови (включая тех, кто получает диуретическую терапию) или с дисфункцией почек одновременное применение НПВП (или ингибиторов ЦОГ-2) с АРА II повышает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Совместное применение этих препаратов требует осторожности и мониторинга функции почек.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами групп АРА, ИАПФ или алискиреном

При одновременном применении АРА, включая валсартан, с другими средствами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен, необходима осторожность.

Это связано с повышенной частотой гипотензии, потери сознания, гиперкалиемии и дисфункции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, препаратов-блокаторов рецепторов ангиотензина или алискирена. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под наблюдением специалистов и сопровождаться мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа), диабетической нефропатией или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Совместное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки, солевые препараты для заместительной терапии, содержащие калий, и другие вещества, способные повышать уровень калия

При необходимости применения лекарственного средства, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия, гепарин), увеличивается риск развития гиперкалиемии. В таких случаях Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс следует применять с осторожностью и проводить мониторинг уровня калия.

Транспортеры

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует соблюдать надлежащие меры предосторожности при начале или прекращении совместного применения этих лекарственных средств.

Отсутствие взаимодействий

В ходе исследований с валсартаном не было выявлено клинически значимых взаимодействий при приеме валсартана с любыми из следующих веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидом (см. взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом).

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Совместное применение, требующее особой осторожности

Лекарственные препараты, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться при совместном применении калийуретических диуретиков, кортикостероидов, слабительных, адренокортикотропных гормонов (АКГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, салициловой кислоты и ее производных, антиаритмических средств.

Если вышеуказанные лекарственные средства назначаются в комбинации с валсартаном/гидрохлоротиазидом, рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, способные индуцировать желудочковую тахикардию типа «пируэт»

В связи с риском гипокалиемии гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, способными индуцировать желудочковую тахикардию типа «пируэт», в частности с антиаритмическими средствами Ia и III класса, а также с некоторыми антипсихотическими средствами.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в сыворотке крови

Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при совместном применении с лекарственными средствами, такими как антидепрессанты, антипсихотические, противосудорожные препараты и др. Следует с осторожностью назначать длительный прием этих препаратов.

Лекарственные препараты, которые могут вызывать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes)

• Антиаритмические препараты Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид)
• Антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)
• Некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол)
• Другие (например, бепридила, цисаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно)

В связи с риском развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes).

Гликозиды наперстянки

Индукованная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия может возникнуть как побочный эффект, способствующий развитию сердечной аритмии, индуцированной препаратами наперстянки (см. раздел «Особенности применения»).

Соли кальция и витамин D

Прием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, в комбинации с витамином D или солями кальция может привести к росту уровня кальция в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков с кальциевыми солями может вызвать гиперкальциемию у пациентов со склонностью к гиперкальциемии (например, у пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными опухолями или состояниями, обусловленными дефицитом витамина D) вследствие повышения канальцевой реабсорбции кальция.

Антидиабетические лекарственные препараты (пероральные препараты и инсулин)

Тиазиды могут изменить толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антидиабетических препаратов.

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактоацидоза, вызванного, вероятно, функциональной почечной недостаточностью, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид

Совместное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повысить риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные препараты, применяемые при лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Существует необходимость в коррекции дозы препаратов против подагры, поскольку гидрохлоротиазид может увеличить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. При необходимости следует увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. Совместный прием тиазидных диуретиков может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические препараты и другие лекарственные средства, влияющие на перистальтику желудка

Биодоступность тиазидных диуретиков может увеличиться при приеме антихолинергических препаратов (например, атропина, биперидена), в частности вследствие снижения перистальтики желудка и скорости опорожнения желудка. В свою очередь ожидается, что прокинетические лекарственные средства, например цисаприд, могут уменьшить биодоступность тиазидных диуретиков.

Амантадин

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Ионообменные смолы

Абсорбция тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, нарушается при совместном приеме холестирамина или колестипола.

Это может привести к субтерапевтическому эффекту тиазидных диуретиков. Чтобы минимизировать взаимодействие, следует применять гидрохлоротиазид не менее чем за 4 часа до или через 4–6 часов после приема смол.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшить выведение цитотоксических препаратов почками и потенцировать их миелосупрессивный эффект.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают действие релаксантов скелетных мышц, таких как производные кураре.

Циклоспорин

Совместный прием с циклоспорином может повысить риск возникновения гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

Алкоголь, анестетики и седативные препараты

При одновременном применении тиазидных диуретиков с препаратами, которые также могут снижать артериальное давление (например, за счет снижения активности симпатической центральной нервной системы или прямого сосудорасширяющего действия), возможно потенцирование ортостатической гипотензии.

Метилдопа

Имеются сообщения о случаях гемолитической анемии, возникавшей при совместном приеме гидрохлоротиазида и метилдопы.

Карбамазепин

У пациентов, получающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Таких пациентов следует проинформировать о возможности гипонатриемической реакции и надлежащим образом наблюдать за их состоянием.

Контрастные вещества, содержащие йод

При вызванной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах йодсодержащего препарата. Перед применением следует провести адекватное восполнение потерь жидкости у пациента.

Особенности применения.

Изменения баланса электролитов сыворотки крови

Калий

Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или усугублять уже существующую гипокалиемию.

Рекомендуется коррекция гипокалиемии до начала терапии тиазидами. Сопутствующая гипомагниемия может вызывать гипокалиемию, более трудную для коррекции.

Поскольку Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс содержит антагонист рецепторов ангиотензина II, следует соблюдать осторожность при одновременном применении Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс с солями калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин). Сообщалось о случаях гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется регулярно проверять содержание калия и магния в сыворотке крови у пациентов с состояниями, включающими усиленную потерю калия. У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, необходимо проверять баланс электролитов.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объемом циркулирующей крови (ОЦК)

Лечение тиазидными диуретиками часто связано с развитием гипонатриемии или усугублением уже существующей гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Это может сопровождаться неврологическими симптомами (рвота, спутанность сознания, апатия). Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гипонатриемии. Регулярно следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови.

Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

За пациентами, принимающими тиазидные диуретики, следует установить наблюдение на предмет появления клинических проявлений дисбаланса жидкости или электролитов. У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови (например, у тех, кто получает высокие дозы диуретиков) в отдельных случаях после начала терапии препаратом может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.

При гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, провести внутривенную инфузию солевого раствора. Лечение можно продолжить сразу же после стабилизации артериального давления.

Кальций

Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция с мочой и могут вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гиперкальциемии или лечения состояний, которые ее вызывают. Регулярно следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью с застойными явлениями или с другими состояниями со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

У пациентов, функция почек которых в основном зависит от активности РААС (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение препаратами, действующими на РААС, может вызвать олигурию и/или прогрессирующую азотемию, редко — острую почечную недостаточность и/или летальный исход. Обследование пациентов с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда всегда должно включать обследование функции почек.

Поэтому нельзя исключать возможность развития почечной недостаточности вследствие подавления РААС при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид. Таким пациентам не следует принимать препарат.

Стеноз почечной артерии

Поскольку могут повышаться уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови, пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки не рекомендуется принимать препарат.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат не рекомендуется для применения пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их РААС не активирована.

Стеноз аорты, митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Следует быть особенно осторожными пациентам со стенозом аорты или митрального клапана, а также с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМ).

Нарушения функции почек

Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин).

Необходимо с осторожностью применять Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс при тяжелой почечной недостаточности (клирен游戏副本

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза препарата Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс – 1 таблетка 160 мг/12,5 мг один раз в сутки. При недостаточном снижении артериального давления через 3–4 недели лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения терапии в дозировке 1 таблетка 160 мг/25 мг один раз в сутки. Таблетки 320 мг/12,5 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 160 мг/25 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 320 мг/12,5 мг.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг.

При отсутствии эффекта от лечения препаратом после 8 недель необходимо рассмотреть применение дополнительного или альтернативного лекарственного средства.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2–4 недель. Некоторым пациентам может потребоваться 4–8 недель лечения.

Лекарственное средство Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс можно принимать независимо от приёма пищи. Таблетки следует запивать небольшим количеством воды.

Особенности популяции

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Поскольку лекарственное средство содержит гидрохлоротиазид, оно противопоказано пациентам с анурией, а при применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) требуется особая осторожность.

Отсутствуют данные о применении валсартана у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин) и у пациентов, получающих диализ.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Поскольку лекарственное средство содержит гидрохлоротиазид, его следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку препарат содержит валсартан, он противопоказан пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Доза валсартана у пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и без холестаза не должна превышать 80 мг.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети.

Препарат Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс не рекомендуется для применения детям в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке может развиться выраженная артериальная гипотензия, которая может привести к угнетению сознания, сосудистому коллапсу и/или шоку. Кроме того, передозировка гидрохлоротиазидом может привести к появлению таких признаков и симптомов, как тошнота, сонливость, гиповолемия и нарушение баланса электролитов, сопровождающееся сердечными аритмиями и мышечными спазмами. Наиболее характерными признаками передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, нарушения сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (преимущественно почечная недостаточность).

Лечение

При всех случаях передозировки необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг состояния пациента и мероприятия по стабилизации сердечно-сосудистой функции.

Терапевтические меры зависят от времени приёма и типа, а также тяжести симптомов; первостепенное значение имеет стабилизация кровообращения.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если с момента приёма препарата прошло значительное время, пациенту следует дать достаточное количество активированного угля.

При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении лёжа, а также необходимо незамедлительно восстановить водно-солевой баланс путём внутривенного введения изотонического солевого раствора. Валсартан не выводится из организма при помощи гемодиализа из-за его связывания с белками плазмы крови, однако гемодиализ эффективен для выведения гидрохлоротиазида из организма.

Побочные реакции

Побочные реакции на лекарственные средства, о которых сообщают в клинических исследованиях, а также лабораторные результаты, возникающие чаще при применении валсартана и гидрохлоротиазида по сравнению с плацебо, и отдельные сообщения о случаях после выхода на рынок представлены ниже по классу системы органов. Во время лечения препаратом Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс могут возникать побочные реакции, которые, как известно, возникают при применении каждого компонента по отдельности, но не наблюдались в клинических исследованиях.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом, начиная с наиболее частых: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая единичные сообщения.

Таблица 1

Частота побочных реакций при применении валсартана/гидрохлоротиазида

Инфекции и инвазии
Нечасто:	вирусные инфекции, лихорадка.
Нарушения обмена веществ, метаболизма
Нечасто:	дегидратация.
Неизвестно:	гипокалиемия, гипонатриемия.
Неврологические расстройства
Часто:	головная боль, утомление, головокружение.
Нечасто:	астения, головокружение, бессонница, тревожность, парестезия.
Редко:	депрессия.
Неизвестно:	синкопе.
Со стороны органов зрения
Нечасто:	неясность зрения.
Редко:	конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Нечасто:	средний отит, шум в ушах.
Сердечные расстройства
Нечасто:	учащенное сердцебиение, тахикардия.
Сосудистые расстройства
Нечасто:	отеки, артериальная гипотензия, гипергидроз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто:	кашель, ринит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
Нечасто:	бронхит, одышка, синусит, боль в горле, сухость во рту.
Очень редко:	эпистаксис.
Неизвестно:	некардиогенный отек легких.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто:	диарея.
Нечасто:	боли в животе, нарушение пищеварения, тошнота, гастроэнтерит.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто:	боль в спине, артралгия.
Нечасто:	боль в конечностях, боль в груди, боль в шее, артрит, растяжения и деформации, судороги мышц, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто:	учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Очень редко:	нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы
Часто:	эректильная дисфункция.
Общие расстройства
Нечасто:	повышенная утомляемость.
Исследования
Неизвестно:	повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови, повышение уровня билирубина и креатинина в плазме крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня азота мочевины в крови, нейтропения.

Снижение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20 % наблюдалось у 3,7 % пациентов, получавших лекарственное средство, и у 3,1 % пациентов, получавших плацебо.

Повышение содержания креатинина и азота мочевины в крови наблюдалось соответственно у 1,9 % и 14,7 % пациентов, принимавших лекарственное средство, и у 0,4 % и 6,3 % соответственно пациентов, получавших плацебо в контролируемых клинических исследованиях.

Во время клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие явления независимо от причинно-следственной связи с исследуемым лекарственным средством: гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, растяжение мышц, заложенность носа, назофарингит, боль в шее, периферические отеки, заложенность пазух.

Нижеописанные реакции были связаны с монотерапией валсартаном, но не наблюдались при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид.

В редких случаях терапия валсартаном может быть связана со снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях о значительном (> 20 %) снижении гематокрита и уровня гемоглобина сообщалось соответственно у 0,8 % и 0,4 % пациентов. У 0,1 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение гематокрита или уровня гемоглобина.

Нейтропения наблюдалась у 1,9 % пациентов, получавших валсартан, и у 1,6 % пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях значительное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови наблюдалось соответственно у 0,8 %, 4,4 % и 6 % пациентов, получавших валсартан, и у 1,6 %, 6,4 % и 12,9 % пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов, получавших валсартан, редко наблюдалось повышение показателей функции печени.

Нет необходимости в проведении специального лабораторного мониторинга у пациентов с эссенциальной гипертензией, получающих терапию валсартаном.

Нижеописанные реакции наблюдались во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью: боль в верхней части живота, тревожность, артрит, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, мышечные судороги, растяжение мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль в шее, отек, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в горле и гортани, полиурия, повышение температуры, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинно-следственную связь с терапией.

В постмаркетинговый период поступали сообщения о синкопе, а также о крайне редких случаях ангионевротического отека, сыпи, потере сознания и других реакциях гиперчувствительности, таких как сывороточная болезнь и васкулит, а также о случаях нарушения функции почек.

Сообщалось о буллезном дерматите, частота возникновения которого неизвестна.

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Нежелательные реакции, возникающие при применении валсартана и гидрохлоротиазида по отдельности, могут быть потенциальными побочными эффектами также и при применении лекарственного средства Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.

Таблица 2

Частота побочных реакций при применении валсартана

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Неизвестно:	снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы
Неизвестно:	другие реакции повышенной чувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.
Нарушения обмена веществ, метаболизма
Неизвестно:	повышение уровня калия в плазме крови, гипонатриемия.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Нечасто:	вестибулярное головокружение (вертиго).
Сосудистые расстройства
Неизвестно:	васкулит.
Желудочно-кишечные расстройства
Нечасто:	боль в животе, гастроэнтерит.
Расстройства гепатобилиарной системы
Неизвестно:	повышение показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Неизвестно:	отек, ангионевротический отек, сыпь, зуд, буллезный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы
Неизвестно:	почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто:	артралгия.
Неврологические расстройства
Нечасто:	астения, бессонница, головокружение.
Редко:	невралгия.
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто:	снижение либидо.
Сердечные расстройства
Очень редко:	сердечная аритмия

Сообщается об одном случае ангионевротического отека.

Реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований у пациентов с гипертонической болезнью независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Нежелательные реакции при применении гидрохлоротиазида

Гидрохлоротиазид широко применяется на протяжении многих лет, зачастую в более высоких дозах, чем те, которые содержатся в лекарственном средстве Валсартан/Гидрохлоротиазид Маклеодс. Нижеуказанные нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид в качестве монотерапии.

Таблица 3

Частота побочных реакций при применении гидрохлоротиазида

Со стороны обмена веществ, метаболизма
Очень часто:	при применении высоких доз – повышение уровней липидов крови, гипокалиемия.
Часто:	гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
Редко:	гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение метаболизма у пациентов с сахарным диабетом.
Очень редко:	гипохлоремический алкалоз.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Редко:	тромбоцитопения, иногда с пурпурой.
Очень редко:	агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, угнетение функций костного мозга.
Неизвестно:	апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы
Очень редко:	реакции повышенной чувствительности.
Психические расстройства
Редко:	депрессия, нарушения сна.
Неврологические расстройства
Редко:	головная боль, головокружение, парестезия.
Со стороны органов зрения
Редко:	нечеткость зрения в первые несколько недель после начала лечения.
Неизвестно:	хориоидальный выпот, острая закрытоугольная глаукома.
Кардиальные нарушения
Редко:	аритмия.
Сосудистые расстройства
Часто:	ортостатическая гипотензия, которая может усиливаться при применении алкоголя, анестетиков, седативных препаратов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко:	острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто:	потеря аппетита, легкая тошнота и рвота.
Редко:	запор, ощущение желудочно-кишечного дискомфорта, диарея.
Очень редко:	панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко:	внутрипеченочный холестаз или желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто:	крапивница и другие виды сыпи.
Редко:	фотосенсибилизация.
Очень редко:	некротический васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, напоминающие красную волчанку, реактивация кожной красной волчанки.
Неизвестно:	многоформная эритема.
Со стороны репродуктивной системы
Часто:	импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы
Неизвестно:	острая почечная недостаточность, почечные расстройства.
Общие расстройства
Неизвестно:	повышение температуры, утомление.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Неизвестно:	мышечные спазмы.
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (в т.ч. кисты и полипы)
Неизвестно:	немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 90 таблеток в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, Участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Кадастр № 366, Пример Индастриал Эстейт, Какигам, Даман, 396210, Индия.