Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12,5 крка

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Валсартан 160/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 КРКА Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Валсартан 320/гидрохлоротиазид 25 КРКА (Valsartan 80/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) (Valsartan 160/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) (Valsartan 160/hydrochlorothiazide 25 KRKA) (Valsartan 320/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA) (Valsartan 320/hydrochlorothiazide 25 KRKA)

Состав:

действующее вещество: валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида или

160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или

160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида, или

320 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или

320 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172) — только для таблеток Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 КРКА и Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, оксид железа желтый (E 172) — только для таблеток Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 КРКА и Валсартан 320/гидрохлоротиазид 25 КРКА.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 80 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета;

таблетки 160 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета;

таблетки 160 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета;

таблетки 320 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета;

таблетки 320 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Валсартан и диуретики. Код АТХ C09D A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валсартан

Валсартан — это перорально активный и специфический антагонист рецептора ангиотензина II (Ang II). Он действует селективно на подтип рецептора AT1, опосредующий известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни Ang II в плазме после блокады рецептора AT1 при приеме валсартана могут стимулировать неблокированный рецептор AT2, что способствует компенсации эффекта рецептора AT1. Валсартан не проявляет никакой частичной агонистической активности в отношении рецептора AT1 и обладает значительно большей (примерно в 20 000 раз) аффинностью к рецептору AT1 по сравнению с рецептором AT2. Неизвестно, связывается ли валсартан с другими гормональными рецепторами или ионными каналами, важными для процессов сердечно-сосудистой регуляции, и блокирует ли он их.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), также известный как кининаза II, который превращает Ang I в Ang II и способствует распаду брадикинина. Поскольку влияние на АПФ отсутствует и не происходит потенцирование брадикинина или субстанции P, маловероятно, что антагонисты ангиотензина II вызывают кашель. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % против 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших терапию ингибитором АПФ и имевших сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение отмечалось в 19,5 % случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, тогда как в группе пациентов, получавших ингибитор АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (р < 0,05).

Применение валсартана приводит к снижению артериального давления у пациентов с гипертензией без влияния на частоту пульса. У большинства пациентов после однократного перорального приема гипотензивный эффект наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Гипотензивное действие сохраняется в течение 24 часов после приема. При повторном приеме максимальное снижение артериального давления при любой дозе обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется при длительном применении. В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.

Внезапное прекращение приема валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или других побочных явлений.

Гидрохлоротиазид

Местом действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых канальцев почек, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию тиазидных диуретиков, и где происходит подавление транспорта ионов Na+ и Cl- в дистальные извитые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании симпортера Na+Cl-, вероятно, за счет конкуренции за сайт связывания Cl-, что влияет на механизмы электролитной реабсорбции: прямое увеличение выведения натрия и хлора примерно в одинаковой степени и непрямое действие этого — уменьшение объема циркулирующей плазмы с последующим повышением активности ренина плазмы, секрецией альдостерона и снижением уровня калия в моче, а также снижением калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредована ангиотензином II, поэтому при одновременном введении валсартана снижение калия в сыворотке крови выражено слабее, чем при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172426 лицами контрольной популяции соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) ассоциировались со скорректированным ОР 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Наблюдалась четкая зависимость между кумулятивной дозой и ответом для БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы сравнивались с 63067 лицами контрольной популяции с использованием стратегии случайной выборки. Была продемонстрирована зависимость «кумулятивная доза — ответ» со скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), которое увеличивалось до ОР 3,9 (3,0–4,9) при высоких дозах (~ 25000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой кумулятивной дозе (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Валсартан/гидрохлоротиазид

Системная доступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30 % при одновременном применении с валсартаном. Кинетика валсартана существенно не изменяется при совместном применении с гидрохлоротиазидом. Такое взаимодействие не влияет на комбинированное применение валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку выраженный гипотензивный эффект комбинации превышает эффект, достигаемый при монотерапии любой из активных субстанций или плацебо.

Валсартан

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация валсартана в плазме (Cmax) достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 % (диапазон 23 ± 7). Прием пищи снижает воздействие (определяемое по AUC) валсартана примерно на 40 % и Cmax примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после приема концентрация валсартана в плазме становится сопоставимой как при приеме с пищей, так и натощак. Такое снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Стационарный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров. Это свидетельствует о том, что валсартан слабо распределяется в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), в частности с альбумином сыворотки.

Биотрансформация

Валсартан подвергается биотрансформации в незначительной степени, поскольку только 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит был обнаружен в плазме в небольшой концентрации (менее 10 % AUC для валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Валсартан демонстрирует кинетику мультиэкспоненциального выведения (t½α менее 1 часа и t½ß приблизительно 9 часов). Валсартан выводится преимущественно с калом (примерно 83 % дозы) и мочой (примерно 13 % дозы), в основном в неизмененном виде. После внутривенного введения клиренс валсартана из плазмы крови составляет приблизительно 2 л/час, а почечный клиренс — 0,62 л/час (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция

Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального приема происходит быстро (tmax — приблизительно 2 часа). Увеличение среднего значения AUC является линейным и пропорциональным дозе в пределах терапевтического диапазона.

Влияние приема пищи на абсорбцию гидрохлоротиазида клинически незначительно. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70 % после перорального приема.

Распределение

Очевидный объем распределения составляет 4–8 л/кг.

Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови (40–70 %), в основном с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, приблизительно втрое превышающем уровень в плазме крови.

Выведение

Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем от 6 до 15 часов на стадии терминального выведения. Никаких изменений в кинетике гидрохлоротиазида при повторном приеме не наблюдается, а накопление минимально при приеме 1 раз в сутки. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в виде неизмененного соединения с мочой. Почечный клиренс включает пассивную фильтрацию и активную секрецию в канальцы почек.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у молодых пациентов, однако оно не было клинически значимым.

Ограниченные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста, как здоровых, так и страдающих артериальной гипертензией, системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30–70 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Отсутствуют данные о применении препарата пациентам с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, находящимся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.

При почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции с мочой снижается. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдается увеличение AUC гидрохлоротиазида в 3 раза. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличение AUC составляет в 8 раз. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени. Системное воздействие валсартана у пациентов со слабо выраженным (n = 6) и умеренно выраженным (n = 5) нарушением функции печени было в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Данных о применении валсартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых недостаточно контролируется монотерапией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамидов; тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз; анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия или симптоматическая гиперурикемия; беременность или планирование беременности, лактация (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Наследственный ангионевротический отек или ангионевротический отек при предыдущем применении ингибиторов АПФ или АРА.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия с комбинацией валсартана и гидрохлоротиазида

Совместное применение не рекомендуется

Литий

Сообщалось о временном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ и/или тиазидами. Опыт одновременного применения валсартана и лития отсутствует, поэтому рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Совместное применение, требующее особой осторожности

Другие антигипертензивные препараты

Препарат может усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, прямые ингибиторы ренина и ингибиторы обратного захвата дофамина).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)

Вероятно снижение реакции на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническая значимость этого эффекта достоверно неизвестна и недостаточна для исключения их применения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП

НПВП могут ослаблять гипотензивное действие как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при их совместном применении. Кроме того, одновременное применение валсартана/гидрохлоротиазида и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также обеспечить пациенту адекватное восполнение потерь жидкости.

У пожилых пациентов, с уменьшением объема циркулирующей жидкости (включая пациентов, получающих диуретическую терапию), или при нарушении функции почек одновременное применение НПВП (или ингибиторов ЦОГ-2) с АРА II повышает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Совместное применение этих препаратов требует осторожности и мониторинга функции почек.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами групп АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы АРА, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен (см. раздел «Особенности применения»).

Это связано с повышенной частотой гипотензии, потери сознания, гиперкалиемии и дисфункции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или алискирена. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под наблюдением специалистов и сопровождаться мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом, диабетической нефропатией или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повысить уровень калия.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении валсартана с препаратами, влияющими на уровень калия. Необходимо часто контролировать уровень калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия, гепарин), увеличивается риск развития гиперкалиемии. В таких случаях препарат, содержащий валсартан, следует применять с осторожностью и проводить мониторинг уровня калия.

Транспортеры

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера поглощения OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера поглощения (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности при начале или прекращении совместного применения этих лекарственных средств.

Отсутствие взаимодействий

В ходе исследований с валсартаном клинически значимых взаимодействий не было выявлено при приеме валсартана с любым из нижеперечисленных веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидом.

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Совместное применение, требующее особой осторожности

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия в сыворотке крови

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном применении калийуретических диуретиков, кортикостероидов, слабительных, адренокортикотропных гормонов (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, салициловой кислоты и ее производных, антиаритмических средств.

Если указанные выше лекарственные средства назначаются в комбинации с валсартаном/гидрохлоротиазидом, рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, способные вызывать тахикардию типа «torsades de pointes»

В связи с риском гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать тахикардию типа «torsades de pointes», а именно с антиаритмическими препаратами Ia и III классов и некоторыми нейролептиками.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в крови

Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при совместном применении с лекарственными средствами, такими как антидепрессанты, антипсихотики, противосудорожные препараты. Следует с осторожностью назначать длительный прием этих препаратов.

Сердечные гликозиды

При наличии сердечной аритмии, вызванной дигиталисом, при приеме тиазидов может наблюдаться гипокалиемия или гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»).

Соли кальция и витамин D

Прием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, в комбинации с витамином D или солями кальция может привести к повышению уровня кальция в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков с кальциевыми солями может вызвать гиперкальциемию у пациентов, склонных к гиперкальциемии (например, пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными опухолями или состояниями, обусловленными дефицитом витамина D), вследствие повышения канальцевой реабсорбции кальция.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин)

Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антидиабетических препаратов.

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактоацидоза, вызванного, вероятно, функциональной почечной недостаточностью, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид

Совместное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повысить риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные средства, применяемые при лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Существует необходимость в коррекции дозы препаратов против подагры, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. При необходимости следует увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. Совместный прием тиазидных диуретиков может увеличить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден)

Биодоступность тиазидных диуретиков может увеличиться при приеме антихолинергических препаратов (например, атропина, биперидена), особенно вследствие снижения перистальтики и скорости опорожнения желудка. В свою очередь, ожидается, что прокинетические лекарственные средства, например цисаприд, могут уменьшить биодоступность тиазидных диуретиков.

Амантадин

Тиазидные диуретики увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Ионообменные смолы

Абсорбция тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, нарушается при совместном приеме холестирамина или колестипола. Это может привести к субтерапевтическому эффекту тиазидных диуретиков. Чтобы минимизировать взаимодействие, следует применять гидрохлоротиазид не менее чем за 4 часа до или через 4–6 часов после приема смол.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшить выведение цитотоксических препаратов почками и потенцировать их миелосупрессивный эффект.

Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Тиазиды потенцируют действие производных кураре.

Циклоспорин

Совместный прием с циклоспорином может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

Алкоголь, барбитураты или наркотические вещества

Совместное применение тиазидных диуретиков с веществами, которые также способствуют снижению артериального давления (например, путем снижения активности симпатической нервной системы или прямого вазодилатационного действия), может потенцировать ортостатическую гипотензию.

Метилдопа

Имеются сообщения о случаях гемолитической анемии, возникавшей при совместном приеме гидрохлоротиазида и метилдопы.

Йодсодержащие контрастные средства

При обезвоживании, вызванном приемом диуретиков, повышается риск острой почечной недостаточности, особенно при больших дозах йодсодержащих препаратов. Пациентам следует провести регидратацию перед введением.

Особенности применения.

Изменения баланса электролитов сыворотки крови

Калий

Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или усугублять уже имеющуюся. Рекомендуется коррекция гипокалиемии до начала терапии тиазидами. Сопутствующая гипомагниемия может вызывать гипокалиемию, более трудную для коррекции. Поскольку лекарственное средство содержит АРА II, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить концентрацию калия в крови (гепарин). Гипокалиемия отмечалась в период лечения тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид. Рекомендуется регулярно проверять содержание калия в сыворотке крови у пациентов с состояниями, включающими усиленную потерю калия.

Необходимо регулярно проверять уровень калия и магния. У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, необходимо проверять баланс электролитов.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК)

За пациентами, принимающими тиазидные диуретики, следует установить наблюдение в отношении появления клинических проявлений дисбаланса жидкости или электролитов. Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением или усугублением уже имеющейся гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Это может сопровождаться неврологическими симптомами (рвота, спутанность сознания, апатия). Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гипонатриемии. Регулярно следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или ОЦК в организме (например, у тех, кто получает высокие дозы диуретиков) в отдельных случаях после начала терапии препаратом может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или объема циркулирующей крови.

Кальций

Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция с мочой и могут вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гиперкальциемии или лечения состояний, которые ее вызывают. Регулярно следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью с застойными явлениями или с другими состояниями со стимуляцией РААС

У пациентов, функция почек которых в основном зависит от активности РААС (например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями), применение препаратов, действующих на РААС, может вызвать олигурию и/или прогрессирующую азотемию, редко — с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Обследование пациентов с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда всегда должно включать обследование функции почек. Безопасность применения препарата пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями не установлена. Поэтому нельзя исключить возможность развития почечной недостаточности вследствие подавления РААС при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид. Таким пациентам не следует принимать препарат.

Стеноз почечной артерии

Поскольку может повыситься уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови, пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки не рекомендуется принимать препарат.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат не рекомендуется для применения пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их РААС не активирована.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Следует быть особенно осторожными пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушения функции почек

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин). Следует с осторожностью применять препарат при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническими нарушениями функции почек. Они неэффективны как монотерапия при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), но их можно применять с должной осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками, даже пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

Одновременное применение АРА, включая валсартан или ингибиторы АПФ, с алискиреном пациентам с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет опыта применения валсартана у больных с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) и у пациентов, проходящих диализ.

Рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Трансплантация почки

Пациентам с трансплантатом почки не следует принимать препарат из-за отсутствия опыта безопасного применения валсартана/гидрохлоротиазида.

Нарушения функции печени

Требуется осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени. Пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекция дозы не требуется. Тиазиды могут вызывать дисбаланс электролитов, печеночную энцефалопатию и гепаторенальный синдром. Таким образом, препарат следует назначать таким пациентам только после изучения соотношения риска и пользы и мониторинга клинических и лабораторных показателей. Применение противопоказано пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Ангионевротический отек

О развитии отека Квинке (включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) сообщалось у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе и при применении других АРА II, включая ингибиторы АПФ. При развитии отека Квинке лечение препаратом следует немедленно прекратить. Его повторное применение противопоказано (см. раздел «Побочные реакции»).

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось об интестинальном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг, который проводить до полного исчезновения симптомов.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Системная красная волчанка

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют или активируют системную красную волчанку.

Другие метаболические расстройства

Тиазидные диуретики могут повлиять на толерантность к глюкозе и повысить уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови, что может обострить гиперурикемию и привести к подагре. Поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с гиперурикемией и/или подагрой. Диабетикам может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов.

Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и вызвать прерывистые и незначительные повышения уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальцемия может свидетельствовать о наличии гиперпаратиреоза. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением анализов функции паращитовидных желез.

Фоточувствительность

Случаи реакции фоточувствительности отмечались при приеме тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения реакции фоточувствительности во время применения препарата рекомендуется прекратить лечение. В случае необходимости повторного приема диуретика рекомендуется защитить уязвимые зоны от солнца или искусственного УФ-излучения.

Общие расстройства

Следует быть осторожными при применении препарата пациентам с повышенной чувствительностью к другим АРА II. У пациентов с аллергией и астмой в анамнезе существует большая вероятность развития аллергических реакций.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфаниламидов могут вызвать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, временной близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основное лечение заключается в как можно более быстром прекращении приема препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Пациенты с сердечной недостаточностью/или после инфаркта миокарда

У пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС (например, пациенты с серьезной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ или АРА может быть связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в отдельных случаях — с острой почечной недостаточностью и летальным исходом. Оценка состояния больных с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

Двойная блокада РААС

Артериальная гипотензия, синкопе, инсульт, гиперкалиемия и изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались у предрасположенных пациентов, особенно при комбинации лекарственных средств, влияющих на РААС. В связи с двойной блокадой РААС сопутствующее применение алискирена и АРА II или ингибиторов АПФ не рекомендуется.

Протипоказано сопутствующее применение комбинации валсартан/гидрохлоротиазид с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Нет информации о влиянии валсартана на фертильность человека. Исследования на крысах не показали никаких эффектов валсартана на фертильность.

Немеланомный рак кожи

По данным двух эпидемиологических исследований, внесенных в Датский национальный регистр рака, наблюдался повышенный риск развития НМРК (БКК) и (ПКК), связанный с воздействием повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендованы профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей, соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, которые ранее перенесли НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальном этапе симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, Валсартан/гидрохлоротиазид КРКА следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Важная информация о некоторых ингредиентах

Валсартан 80/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Валсартан 160/гидрохлоротиазид 25 КРКА, Валсартан 320/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА и Валсартан 320/гидрохлоротиазид 25 КРКА содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат противопоказано применять беременным (в течение всего периода беременности) или женщинам, которые планируют забеременеть.

Валсартан

Врач, назначающий препарат, действующий на РААС, должен информировать женщину о потенциальных рисках во время беременности. Пациенткам, которые планируют забеременеть, следует перейти на альтернативное гипотензивное лечение с проверенным профилем безопасности для применения в период беременности. При обнаружении беременности прием АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

С учетом механизма действия АРА II риск эмбриональных заболеваний и заболеваний плода не может быть исключен. Согласно ретроспективным данным, применение ингибиторов АПФ в I триместре связано с потенциальным риском врожденных дефектов. Кроме того, были зарегистрированы повреждения у плода и смерть в связи с применением во II и III триместрах препаратов, которые непосредственно влияют на РААС. У людей фетальная почечная перфузия, которая зависит от развития РААС, начинается в течение II триместра. Таким образом, риск, связанный с лечением валсартаном, выше во II и III триместрах. Прием АРА II во II и III триместрах беременности индуцирует фетотоксичность (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Были сообщения о спонтанных абортах, олигогидрамнионах и дисфункциях почек у новорожденных, когда беременные женщины случайно принимали валсартан.

Если воздействие АРА II наблюдается со II триместра беременности, следует провести УЗИ функции почек и черепа плода. Новорожденных, подвергшихся воздействию препарата внутриутробно, следует тщательно обследовать на наличие достаточного количества мочи, гиперкалиемии и показателей артериального давления. При необходимости — принять соответствующие медицинские меры (например, регидратацию), чтобы удалить препарат из кровообращения.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в течение III триместра, ограничен. Данных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида его применение в течение II и III триместров может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать такие фетальные и неонатальные эффекты, как желтуха, нарушение водно-солевого баланса и тромбоцитопения.

Внутриутробное действие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может вызвать желтуху или тромбоцитопению у плода и новорожденного, или другие побочные реакции, которые имели место у взрослых.

Период кормления грудью

Применение валсартан/гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту и в грудное молоко в незначительных количествах. Тиазиды в больших дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут ингибировать продукцию молока. Желательно проводить альтернативное лечение с проверенным профилем безопасности в период кормления грудью, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или повышенной утомляемости.

Способ применения и дозы.

Для пациентов, артериальное давление которых недостаточно контролируется монотерапией, может быть принято решение о переходе на комбинацию валсартан/гидрохлоротиазид. В таких случаях дозу следует подбирать с учётом доз, применявшихся во время монотерапии.

Дозу действующих веществ назначают индивидуально. В каждом случае подбор дозы каждого действующего вещества следует проводить таким образом, чтобы избежать риска артериальной гипотензии и других побочных эффектов.

Рекомендуемая доза комбинации валсартан/гидрохлоротиазид — 1 таблетка 80 мг/12,5 мг 1 раз в сутки. При недостаточном снижении артериального давления через 3–4 недели лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения терапии дозой 1 таблетка 160 мг/12,5 мг в сутки. Таблетки 160 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 160 мг/12,5 мг. Если при дальнейшем применении таблеток 160 мг/25 мг артериальное давление снижается недостаточно, рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения дозой 320 мг/12,5 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 320 мг/12,5 мг. Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг.

Таблетки Валсартан 320 мг/гидрохлоротиазид 25 КРКА можно разделить на равные части.

Гипотензивный эффект в основном отмечается в первые 2 недели.

У большинства пациентов максимальный эффект достигается в течение 4 недель, однако некоторым пациентам может потребоваться 4–8 недель лечения. Это следует учитывать при подборе дозы.

При отсутствии эффекта от лечения после 8 недель необходимо рассмотреть применение дополнительного или альтернативного лекарственного средства.

Способ применения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Валсартан/гидрохлоротиазид КРКА следует запивать водой и принимать независимо от приёма пищи.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Из-за содержания гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) и анурезом. Нет опыта применения валсартана у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) и у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью без наличия холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. Из-за содержания валсартана препарат противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью или с билиарным циррозом печени и холестазом.

Пациенты пожилого возраста в возрасте от 65 лет

Коррекция дозы не требуется, препарат можно применять пациентам любого возраста.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Передозировка валсартаном может привести к выраженной артериальной гипотензии, которая, в свою очередь, может вызвать угнетение сознания, развитие сосудистой недостаточности и/или шокового состояния. В результате передозировки гидрохлоротиазидом могут возникнуть такие симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, электролитный дисбаланс и, как следствие, аритмия и мышечные спазмы. Наиболее характерными признаками и симптомами передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, парестезия, истощение, нарушения сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурез, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном — почечная недостаточность).

Лечение

При всех случаях передозировки необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг состояния пациента и мероприятия по стабилизации сердечно-сосудистой функции.

Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята большая доза препарата, и от тяжести симптомов. При этом наиболее важным является стабилизация гемоциркуляции.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если с момента приёма препарата прошло значительное время, пациенту следует дать достаточное количество активированного угля.

При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и немедленно внутривенно ввести изотонический солевой раствор для восстановления водно-солевого баланса.

Валсартан не выводится при гемодиализе из-за сильной связи с белками плазмы крови, тогда как гидрохлоротиазид выводится при диализе.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции по системам органов. Побочные реакции, которые наблюдаются при применении каждого ингредиента по отдельности, могут возникать при применении комбинации валсартана/гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, возникающие при приеме комбинации валсартана/гидрохлоротиазида

Со стороны обмена веществ и питания
	Обезвоживание
Со стороны нервной системы
	Головокружение
	Парестезия
	Обморок
Со стороны органов зрения
	Нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта
	Шум в ушах
Со стороны сосудов
	Артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
	Кашель,
	Некардиогенный отек легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта
	Диарея
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
	Миалгия,
	Артралгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей
	Нарушение функции почек
Общие расстройства
	Усталость
Лабораторные и инструментальные данные
	Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови Повышение билирубина и креатинина в сыворотке крови Гипокалиемия Гипонатриемия Повышение уровня азота мочевины крови Нейтропения

Дополнительная информация о отдельных компонентах

Нежелательные реакции, возникающие при применении валсартана и гидрохлоротиазида по отдельности, могут быть потенциальными нежелательными эффектами также и при применении комбинации, даже если они не наблюдались в ходе клинических испытаний или в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, возникающие при приеме валсартана

Со стороны крови и лимфатической системы
	Снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы
	Другие реакции повышенной чувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную реакцию
Со стороны обмена веществ и питания
	Повышение уровня калия в сыворотке крови, гипонатриемия
Со стороны органов слуха и лабиринта
	Головокружение
Со стороны сосудов
	Васкулит
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота «очень редко»	Боль в животе Кишечный ангионевротический отек
Со стороны печени и желчевыводящих путей
	Повышение показателей функции печени
Со стороны кожи и подкожных тканей
	Ангионевротический отек, буллезный дерматит, сыпь, зуд
Со стороны почек и мочевыводящих путей
	Почечная недостаточность

Побочные реакции, возникающие при приеме гидрохлоротиазида

Гидрохлоротиазид широко применяют на протяжении многих лет, зачастую в более высоких дозах, чем содержится в лекарственном средстве Валсартан/гидрохлоротиазид КРКА. У пациентов, получавших монотерапию тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, отмечались следующие побочные реакции:

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)
	Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)
Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, иногда сопровождающаяся пурпурой. Агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга. Апластическая анемия Со стороны иммунной системы
	Реакции гиперчувствительности
Со стороны обмена веществ и питания
	Гипокалиемия, повышение липидов в крови (в основном при высоких дозах).
	Гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
	Гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение диабетического метаболического состояния.
	Гипохлоремический алкалоз
Со стороны психики
	Депрессия, нарушения сна
Со стороны нервной системы
	Головная боль, головокружение, парестезия
Со стороны органов зрения
	Ухудшение зрения
	Острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот
Со стороны сердца
	Сердечная аритмия
Со стороны сосудов
	Постуральная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
	Респираторный дистресс, включая пневмонию и отек легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
	Потеря аппетита, незначительная тошнота и рвота.
	Запор, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, диарея.
	Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
	Внутрипеченочный холестаз или желтуха
Со стороны почек и мочевыводящих путей
	Острая почечная недостаточность, нарушения функции почек
Со стороны кожи и подкожных тканей
	Крапивница и другие формы сыпи.
	Фоточувствительность.
	Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции в виде красной волчанки, рецидив кожной красной волчанки.
	Полиморфная эритема
Общие расстройства
		Пирексия, астения
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
	Спазмы мышц
Со стороны половых органов и молочной железы
	Импотенция

Описание отдельных побочных эффектов

НМРШ: по данным эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРШ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывное наблюдение за соотношением «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.