Валарокс
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАЛАРОКС (VALAROX®)
Состав:
действующие вещества: розувастатин, валсартан;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина в виде кальциевой соли розувастатина или 20 мг розувастатина в виде кальциевой соли розувастатина и 80 мг валсартана, или 10 мг розувастатина в виде кальциевой соли розувастатина и 160 мг валсартана, или 20 мг розувастатина в виде кальциевой соли розувастатина и 160 мг валсартана;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, маннит (Е 421), повидон К 25, натрия лаурилсульфат, оксид железа желтый (Е 172);
пленочная оболочка: поливиниловый спирт, диоксид титана (Е 171), макрогол 3000, тальк, оксид железа красный (Е 172) (кроме дозировки 20 мг/160 мг), оксид железа желтый (Е 172) (кроме дозировок 20 мг/80 мг и 10 мг/80 мг).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки 10 мг/80 мг: темно-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и гравировкой «К4» на одной стороне;
таблетки 20 мг/80 мг: темно-розовые, капсуловидные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «K3» на одной стороне;
таблетки 10 мг/160 мг: темно-розовые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «K2» на одной стороне;
таблетки 20 мг/160 мг: слегка коричневато-желтые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «K1» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства в комбинации с другими лекарственными средствами. Розувастатин и валсартан. Код АТХ C10BX10.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Валсартан
Валсартан является активным, мощным и специфичным антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для перорального применения. Он избирательно действует на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокированные АТ2-рецепторы, обладающие эффектами, противоположными эффектам АТ1-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении АТ1-рецепторов и имеет значительно большее (примерно в 20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам по сравнению с АТ2-рецепторами. Неизвестно о случаях, когда валсартан взаимодействовал или блокировал рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Поскольку валсартан не влияет на АПФ и, соответственно, не повышает уровни брадикинина или субстанции P, маловероятно, что он будет ассоциироваться с кашлем. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (Р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % против 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ и имевших сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение отмечалось в 19,5 % случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, в то время как в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05).
Артериальная гипертензия
Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.
У большинства пациентов после однократного приема препарата внутрь антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема однократной дозы препарата. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне при длительной терапии.
В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления (АД).
Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.
Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
При применении комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания или сахарного диабета 2 типа, а также у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией, наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом схожих фармакодинамических свойств препаратов, такие последствия характерны и для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
При добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими этими состояниями, случаи смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и инсультов были (в числовом отношении) более частыми в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо, а о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, гипотензия и печеночная дисфункция), сообщалось чаще в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо.
Розувастатин
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат — предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения концентрации холестерина.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к подавлению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижению общего количества частиц ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП, а также повышает уровни апопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицу 1). Кроме того, розувастатин снижает соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.
Таблица 1
Эффективность дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в процентах от исходного уровня)
| Доза |
Количество |
ХС ЛПНП |
Общий ХС |
ХС ЛПВП |
ТГ |
ХС не-ЛПВП |
AпoB |
AпoA-I |
| Плацебо |
13 |
̶ 7 |
̶ 5 |
3 |
̶ 3 |
̶ 7 |
̶ 3 |
0 |
| 5 |
17 |
̶ 45 |
̶ 33 |
13 |
̶ 35 |
̶ 44 |
̶ 38 |
4 |
| 10 |
17 |
̶ 52 |
̶ 36 |
14 |
̶ 10 |
̶ 48 |
̶ 42 |
4 |
| 20 |
17 |
̶ 55 |
̶ 40 |
8 |
̶ 23 |
̶ 51 |
̶ 46 |
5 |
| 40 |
18 |
̶ 63 |
̶ 46 |
10 |
̶ 28 |
̶ 60 |
̶ 54 |
0 |
Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и сохраняется далее.
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов с сахарным диабетом или с семейной гиперхолестеринемией.
Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению применения розувастатина, являются миалгия, боли в животе, сыпь. Наиболее частыми побочными реакциями, возникающими одинаково или чаще, чем при применении плацебо, являются инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, боль в спине и миалгия.
Фармакокинетика.
Всасывание
Валсартан
После перорального применения препарата максимальная концентрация валсартана в плазме крови (Сmax) достигается в течение 2–4 часов, после применения в виде раствора — через 1–2 часа. Средняя абсолютная биодоступность таблеток и раствора препарата составляет 23 % и 39 % соответственно. Прием пищи снижает экспозицию валсартана примерно на 40 %, максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) — примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения препарата концентрации валсартана в плазме крови являются аналогичными в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое снижение экспозиции не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно применять как во время еды, так и между приемами пищи.
Розувастатин
Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.
Распределение
Валсартан
Объем распределения валсартана в стабильном состоянии после внутривенного введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан не распределяется в ткани обширно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы крови (94–97 %), преимущественно с альбумином.
Розувастатин
Розувастатин обширно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.
Метаболизм
Валсартан
Валсартан не подвергается значительной биотрансформации, поскольку только около 20 % дозы выводится в форме метаболитов. Гидроксиметаболит был определен в плазме крови в низкой концентрации (менее 10 % AUC валсартана). Этот метаболит является фармакологически неактивным.
Розувастатин
Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 участвовали в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а форма лактона считается клинически неактивной.
Выведение
Валсартан
Валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику выведения (t1/2α < 1 часа и t1/2β примерно 9 часов). Валсартан преимущественно выводится через желчевыводящие пути с калом (около 83 % дозы) и почками с мочой (около 13 % дозы), в основном в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет примерно 2 л/ч, а его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.
Розувастатин
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включает абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), остаток выводится с мочой. Около 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват розувастатина печенью происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.
Линейность/нелинейность
Розувастатин
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Отдельные группы пациентов
Возраст и пол
На фармакокинетику розувастатина у взрослых возраст и пол существенно не влияли. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей с таковой у взрослых добровольцев (см. «Дети» ниже).
Определенное повышение экспозиции валсартана наблюдалось у некоторых пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста, однако клиническое значение этого неизвестно.
Раса
Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианных значений AUC и Сmax розувастатина у представителей народов Азии (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианных значений AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек
В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила — в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Как и ожидалось для соединений, почечный клиренс которых составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось никакой связи между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина > 10 мл/мин) не требуется. В настоящее время отсутствует опыт безопасного применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и пациентам, находящимся на диализе, поэтому валсартан следует применять с осторожностью таким категориям пациентов. Валсартан имеет высокий уровень связывания с белками плазмы крови и вряд ли может быть удален с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени
В исследовании, в котором участвовали пациенты с различными степенями нарушения функции печени, не было выявлено признаков повышенного воздействия розувастатина у пациентов с оценкой 7 или ниже по шкале Чайлда–Пью. Однако у двух пациентов с оценками 8 и 9 по шкале Чайлда–Пью наблюдалось увеличение системного воздействия как минимум в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими показателями по шкале Чайлда–Пью. Опыт назначения препарата пациентам с оценкой выше 9 по шкале Чайлда–Пью отсутствует.
Около 70 % от дозы валсартана, которая всосалась, выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у больных с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени наблюдалось увеличение AUC в 2 раза. Однако не было выявлено никакой связи между концентрацией валсартана в плазме и степенью печеночной недостаточности. Действие валсартана у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.
Дети
Фармакокинетические показатели у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет не были полностью охарактеризованы. Небольшое фармакокинетическое исследование розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте до 18 лет, показало, что воздействие препарата у педиатрических пациентов соответствует воздействию препарата у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на то, что не должно быть значительного отклонения пропорционально дозам.
В исследовании с участием 26 детей с гипертонической болезнью (в возрасте от 1 до 16 лет), которым назначали одну дозу суспензии валсартана (среднее значение — от 0,9 до 2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс (л/ч/кг) валсартана был сопоставим в возрастной группе от 1 года до 16 лет и соответствовал клиренсу у взрослых, получавших такой же препарат.
Генетический полиморфизм
В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, включая розувастатин, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521ТТ или ABCG2 к.421СС. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, однако пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.
Дети с нарушением функции почек
Применение препарата детям с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и детям, которым проводят диализ, не изучалось, поэтому валсартан не рекомендуется таким пациентам. Для детей с клиренсом креатинина > 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.
Клинические характеристики.
Показания.
Валарокс показан в качестве заместительной терапии артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется одновременным применением валсартана и розувастатина в тех же дозировках, и у которых высок риск первого возникновения сердечно-сосудистых осложнений (для профилактики сердечно-сосудистых осложнений), или при наличии таких состояний:
- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb);
- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
Противопоказания.
- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
- Заболевания печени в активной фазе, включая неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.
- Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
- Миопатия.
- Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Совместный прием циклоспорина.
- Беременность и период грудного вскармливания. Также противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции.
- Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
- Одновременное применение с алликерином у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Детский возраст (до 18 лет).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Взаимодействия препарата Валарокс с другими лекарственными средствами не изучались.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами группы АРА, ИАПФ или алликерином
Клинические исследования показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алликерином связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного блокатора РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Совместное применение не рекомендуется
Литий
Сообщалось о временном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсическом действии при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартана и лития, эта комбинация не рекомендуется. Если необходимость применения комбинации доказана, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.
Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут увеличить уровень калия
Если существует необходимость в применении лекарственного средства, влияющего на уровни калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.
Одновременное применение, требующее осторожности
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сут и неселективные НПВП
При одновременном приеме антагонистов ангиотензина II с НПВП может наблюдаться ослабление антигипертензивного эффекта. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.
Поэтому рекомендуется мониторинг функции почек в начале лечения, а также достаточное обеспечение пациента жидкостью.
Транспортеры
По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например, ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать соответствующие меры при начале или окончании одновременного применения этих лекарственных средств.
Другие взаимодействия
Исследования не выявили никакого клинически значимого взаимодействия валсартана с такими веществами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Дети
Поскольку при артериальной гипертензии у детей и подростков сопутствующие нарушения функции почек являются частыми, следует с осторожностью применять валсартан одновременно с другими веществами, которые подавляют РААС, что может увеличить уровень калия в сыворотке крови. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.
Взаимодействия, связанные с розувастатином
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт, и эффлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 2).
Циклоспорин
При совместном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения его экспозиции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу 2).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).
В связи с данными специальных исследований взаимодействия, значительной фармакокинетической взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они способны вызывать миопатию и при применении отдельно. Дозировки 30 мг и 40 мг противопоказаны при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение препарата с 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между препаратом Валарокс и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).
Антациды
Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид вводили через 2 часа после препарата Валарокс. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника под действием эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)
В случае необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина необходимо отрегулировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение) и при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).
Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу.
Если при применении розувастатина наблюдается увеличение AUC менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований
| Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 7,4 раза |
| Циклоспорин 75–200 мг дважды в сутки, 6 месяцев |
10 мг один раз в сутки, 10 дней |
↑ 7,1 раза |
| Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 5,2 раза |
| Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 3,1 раза |
| Роксадустат 200 мг через день |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,9 раза |
| Велтапревир 100 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,7 раза |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки + дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 2,6 раза |
| Терифлуномид |
Неизвестно |
↑ 2,5 раза |
| Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,3 раза |
| Глекапревир 400 мг/пирентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней |
5 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней |
20 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,1 раза |
| Капматиниб 400 мг дважды в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,1 раза |
| Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, затем 75 мг в течение 24 ч |
20 мг, однократная доза |
↑ 2 раза |
| Тафамидис 61 мг дважды в сутки в первый и второй день, затем один раз в сутки с третьего по девятый день |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,0 раза |
| Фостаматиниб 100 мг дважды в сутки |
20 мг, однократная доза |
↑ 2,0 раза |
| Фебуксостат 120 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
1,9 раза |
| Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,6 раза |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней |
10 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза |
| Дронедарон 400 мг дважды в сутки |
Неизвестно |
↑ 1,4 раза |
| Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза ** |
| Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней |
10 мг один раз в сутки, 14 дней |
↑ 1,2 раза ** |
| Снижение AUC розувастатина |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↓ 20 % |
| Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней |
20 мг, однократная доза |
↓ 47 % |
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, отражают процентную разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.
Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силamarin 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.
Влияние розувастатина на лекарственные средства при одновременном применении
Антагонисты витамина К
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при подборе дозы Валароксу одновременное применение антагонистов витамина К (например, варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы Валароксу может привести к снижению МНО. В таких ситуациях рекомендуется соответствующий контроль МНО.
Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях, и она хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства
Дигоксин
С учетом данных специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота
Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Имеются сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших данную комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина следует приостановить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Особенности применения.
Влияние на почки
У пациентов, принимавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определённой по «тест-полоске»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или кратковременной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.
Отсутствует опыт применения валсартана у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов, находящихся на диализе, поэтому валсартан следует применять с осторожностью. У взрослых пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин коррекция дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек, включая острую почечную недостаточность. В связи с двойной блокадой РААС совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные эффекты»). В случае крайней необходимости двойной блокады следует контролировать под наблюдением врача функцию почек, уровень электролитов и артериальное давление. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.
Стеноз почечной артерии
Безопасность применения валсартана пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена. Кратковременное применение валсартана 12 пациентам с вторичной вазоренальной артериальной гипертензией и односторонним стенозом почки не вызвало значительных изменений почечной гемодинамики, уровня креатинина в сыворотке крови или уровня мочевины в крови. Однако другие вещества, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут повышать уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним стенозом почки, поэтому следует контролировать функцию почек у пациентов, принимающих валсартан.
Трансплантация почки
Отсутствует опыт безопасного применения валсартана пациентам с недавно проведённой трансплантацией почки.
Гиперкалиемия
Совместный приём добавок калия, калийсберегающих диуретиков, заменителей соли, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повысить уровень калия (гепарин и др.), не рекомендуется.
Если существует необходимость в приёме лекарственного препарата, влияющего на уровни калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровней калия в плазме.
Пациенты с дефицитом объёма циркулирующей жидкости и/или натрия в организме
У пациентов с дефицитом объёма циркулирующей жидкости и/или натрия в организме вследствие применения высоких доз диуретиков редко может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приёма первой дозы валсартана. Такие состояния требуют коррекции до начала применения валсартана, например, снижения дозы диуретика.
Влияние на скелетную мускулатуру
Поражения скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении всех доз розувастатина, особенно доз > 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период возникали чаще при применении дозы 40 мг.
В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают или усугубляют уже существующую миастению gravis или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При ухудшении симптомов следует прекратить применение Валарокса. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.
Определение уровня креатинфосфокиназы
Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если исходные уровни креатинфосфокиназы значительно повышены [> 5 × ВГН (верхней границы нормы)], в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 × ВГН, начинать лечение не следует.
Перед лечением
Валарокс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие в анамнезе (индивидуальном или семейном) наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе поражения мышц, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст > 70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо сопоставить возможный риск и ожидаемую пользу от применения препарата; также рекомендуется клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительного повышения исходных уровней КФК (> 5 × ВГН).
Во время лечения
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли неясного происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжёлые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают, а уровень КФК возвращается к норме, Валарокс или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.
Очень редко сообщалось об иммуннообусловленной некротической миопатии (IОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. IОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
В клинических исследованиях у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Валарокс не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Необходимо взвесить положительное влияние дальнейшего изменения уровня липидов при одновременном применении препарата Валарокс с фибратами или ниацином и потенциальные риски при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 мг или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодейств游戏副本
Способ применения и дозы.
Дозировка
Перед началом лечения пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего лечения.
Рекомендуемая доза препарата Валарокс — 1 таблетка в сутки.
Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.
Перед переходом на Валарокс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при их одновременном применении. Доза препарата Валарокс должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.
Если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированное заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.
Дополнительная информация по специальным группам пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
Для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек необходимость в коррекции дозы отсутствует. Применение препарата Валарокс противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Одновременное применение с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с 7 и менее баллами по шкале Чайлда–Пью не наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата у лиц с показателем более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью отсутствует. Валарокс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел «Противопоказания»), тяжёлыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом печени и пациентам с холестазом (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг.
Раса
У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Генетические полиморфизмы
Известно, что определённые типы генетических полиморфизмов могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с наличием таких типов полиморфизмов рекомендуется снизить суточную дозу розувастатина.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови за счёт взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазавиром, лопинавиром и/или типранавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить терапию розувастатином. В ситуациях, когда одновременное применение этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует взвесить соотношение пользы и риска, связанное с сопутствующим применением, и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети
Безопасность и эффективность применения у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Валарокс противопоказан к применению у пациентов в возрасте до 18 лет.
Передозировка.
Симптомы
Результатом передозировки валсартаном может быть выраженная артериальная гипотензия, которая может привести к угнетению сознания, сосудистой недостаточности и/или шоку.
Лечение
Терапевтические мероприятия зависят от времени приёма избыточной дозы, типа и тяжести симптомов; стабилизация состояния кровообращения имеет первостепенное значение.
При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении лёжа, а также следует провести коррекцию объёма крови.
Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путём гемодиализа.
Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. Лечение симптоматическое. При необходимости следует применять поддерживающие мероприятия. Следует проверить уровни КФК и провести тесты для оценки функционального состояния печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.
Побочные реакции.
Нежелательные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, как правило, легкие и кратковременные. Менее 4 % пациентов прекратили прием розувастатина из-за побочных реакций.
При применении валсартана взрослым пациентам с артериальной гипертензией частота побочных реакций соответствовала таковой при применении плацебо. Частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или продолжительностью лечения, а также показана отсутствие связи с полом, возрастом или расой пациента.
В таблице 3 представлены побочные эффекты при применении розувастатина и валсартана на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. Нежелательные реакции классифицируются по частоте и по органам и системам: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 − < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 − < 1/100); редко (≥ 1/10 000 − < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 3
| Система органов |
Нежелательные реакции |
Частота |
|
| Валсартан |
Розувастатин |
||
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Тромбоцитопения |
Неизвестно |
Редко |
| Снижение уровня гемоглобина, гематокрита, нейтропения |
Неизвестно |
- |
|
| Со стороны иммунной системы |
Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек |
- |
Редко |
| Реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь |
Неизвестно |
- |
|
| Со стороны эндокринной системы |
Сахарный диабет1 |
- |
Часто |
| Со стороны обмена веществ и питания |
Повышение уровня калия в сыворотке крови, гипонатриемия |
Неизвестно |
- |
| Со стороны психики |
Депрессия |
- |
Неизвестно |
| Галлюцинации |
Редко |
- |
|
| Расстройства сна |
Редко |
- |
|
| Паранойя |
Очень редко |
- |
|
| Со стороны нервной системы |
Головокружение, головная боль |
- |
Часто |
| Полинейропатия, потеря памяти |
- |
Очень редко |
|
| Периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) |
- |
Неизвестно |
|
| Миастения |
Неизвестно |
- |
|
| Со стороны органов слуха и лабиринта |
Вертиго |
Нечасто |
- |
| Со стороны органов зрения |
Очная миастения |
Неизвестно |
- |
| Со стороны сосудов |
Васкулит |
Неизвестно |
- |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка |
- |
Неизвестно |
| Кашель |
Нечасто |
Неизвестно |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Боль в животе |
Нечасто |
Часто |
| Тошнота |
- |
Часто |
|
| Запор |
- |
Часто |
|
| Панкреатит |
- |
Редко |
|
| Диарея |
- |
Неизвестно |
|
| Кишечный ангионевротический отек |
Очень редко |
- |
|
| Со стороны желчевыводящей системы |
Гепатит |
- |
Очень редко |
| Желтуха |
- |
Очень редко |
|
| Повышение уровня печеночных трансаминаз |
- |
Редко |
|
| Повышение показателей функции печени, включая концентрацию билирубина в сыворотке крови |
Неизвестно |
- |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Высыпания, зуд |
Неизвестно |
Нечасто |
| Крапивница |
- |
Нечасто |
|
| Синдром Стивенса – Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) |
- |
Неизвестно |
|
| Ангионевротический отек |
Неизвестно |
||
| Со стороны мышц и соединительной ткани |
Миалгия |
Неизвестно |
Часто |
| Миопатия (включая миозит), волчаночноподобный синдром, разрыв мышц |
- |
Редко |
|
| Рабдомиолиз |
- |
Редко |
|
| Артралгия |
- |
Очень редко |
|
| Иммуннообусловленная некротизирующая миопатия (IMНМ) |
- |
Неизвестно |
|
| Поражение сухожилий, иногда осложняющееся разрывом |
- |
Неизвестно |
|
| Со стороны почек и мочевыводящей системы |
Гематурия |
- |
Очень редко |
| Почечная недостаточность или нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови |
Неизвестно |
- |
|
| Со стороны половых органов и молочных желез |
Гинекомастия |
- |
Очень редко |
| Общие нарушения |
Астения |
- |
Часто |
| Отек |
- |
Неизвестно |
|
| Утомляемость |
Нечасто |
- |
|
1Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций, как правило, зависит от дозы.
Описание отдельных побочных реакций
Влияние на почки
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определённой по «тесту-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более регистрировались через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Пересмотр данных клинических исследований и пострегистрационных наблюдений не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о её низкой частоте.
Влияние на скелетную мускулатуру
Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Влияние на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным.
Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:
- сексуальная дисфункция;
- исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Рабдомиолиз, серьёзные нарушения функции почек и печени (преимущественно повышение печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.
Дети
У детей и подростков после физических упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК > 10 × ВГН и мышечные симптомы. Профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых схож.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.