ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТРИВЕРАМ® 10 мг/5 мг/5 мг (TRIVERAM® 10 мг/5 мг/5 мг) ТРИВЕРАМ® 20 мг/5 мг/5 мг (TRIVERAM® 20 мг/5 мг/5 мг) ТРИВЕРАМ® 20 мг/10 мг/5 мг (TRIVERAM® 20 мг/10 мг/5 мг) ТРИВЕРАМ® 20 мг/10 мг/10 мг (TRIVERAM® 20 мг/10 мг/10 мг) ТРИВЕРАМ® 40 мг/10 мг/10 мг (TRIVERAM® 40 мг/10 мг/10 мг)

Состав:

действующие вещества: atorvastatin, perindopril, amlodipine;

ТРИВЕРАМ® 10 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 10,82 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 10 мг аторвастатина; 5 мг периндоприлу аргинина, что эквивалентно 3,40 мг периндоприла, и 6,935 мг амлодипина бецилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина;

ТРИВЕРАМ® 20 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 5 мг периндоприлу аргинина, что эквивалентно 3,40 мг периндоприла, и 6,935 мг амлодипина бецилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина;

ТРИВЕРАМ® 20 мг/10 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 10 мг периндоприлу аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла, и 6,935 мг амлодипина бецилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина;

ТРИВЕРАМ® 20 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 10 мг периндоприлу аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бецилата, что эквивалентно 10 мг амлодипина;

ТРИВЕРАМ® 40 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит: 43,28 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 40 мг аторвастатина; 10 мг периндоприлу аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бецилата, что эквивалентно 10 мг амлодипина;

вспомогательные вещества: кальция карбонат (Е170); лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; гидроксипропилцеллюлоза; мальтодекстрин; магния стеарат; пленочная оболочка: глицерин; гипромеллоза; макрогол 6000; магния стеарат; диоксид титана (Е171); оксид железа желтый (Е172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ТРИВЕРАМ® 10 мг/5 мг/5 мг: таблетки желтого цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «1» с одной стороны и «» с другой.

ТРИВЕРАМ® 20 мг/5 мг/5 мг: таблетки желтого цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «2» с одной стороны и «» с другой.

ТРИВЕРАМ® 20 мг/10 мг/5 мг: таблетки желтого цвета, квадратной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «3» с одной стороны и «» с другой.

ТРИВЕРАМ® 20 мг/10 мг/10 мг: таблетки желтого цвета, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «4» с одной стороны и «» с другой.

ТРИВЕРАМ® 40 мг/10 мг/10 мг: таблетки желтого цвета, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5» с одной стороны и «» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Липидрегулирующие средства в комбинации с другими веществами; аторвастатин, амлодипин и периндоприл. Код АТХ C10B X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Аторвастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, ограничивающего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и выделяются в плазму крови для транспорта к периферическим тканям. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, имеющими высокое сродство к ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]) — ингибитор АПФ. Превращающий фермент, или киназа, является экзопептидазой, превращающей ангиотензин I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также способствующей распаду вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в крови, что в результате увеличивает активность ренина в крови (за счёт подавления негативной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (в результате также приводит к активации системы простагландинов). Предполагается, что этот механизм объясняет антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и частично отвечает за некоторые побочные эффекты препаратов этой группы (например, сухой кашель).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не демонстрируют ингибирования активности АПФ in vitro.

Амлодипин является ингибитором тока ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путём ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и, соответственно, биосинтеза холестерина в печени, а также за счёт увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПОНП и количество частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП, а также вызывает благоприятные изменения свойств циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией — группы пациентов, которые обычно не отвечают на терапию гиполипидемическими средствами.

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени — лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лёжа, так и стоя.

Периндоприл снижает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. Увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, увеличивается почечный кровоток, в то время как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не изменяется.

Периндоприл облегчает работу сердца путём уменьшения преднагрузки и постнагрузки.

Амлодипин. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Амлодипин способствует снижению общей ишемической нагрузки: расширяет периферические артериолы и тем самым снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде; амлодипин расширяет основные коронарные артерии и артериолы как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах. Это увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

Фармакокинетика.

В исследовании взаимодействия препаратов с участием здоровых добровольцев одновременное применение аторвастатина 40 мг, амлодипина 10 мг и периндоприла аргинина 10 мг привело к увеличению AUC аторвастатина на 23%, что не является клинически значимым. Отмечалось увеличение максимальной концентрации периндоприла примерно на 19%, однако фармакокинетика периндоприлата — активного метаболита — осталась без изменений. Не отмечалось существенной разницы в скорости и степени абсорбции амлодипина при одновременном применении с аторвастатином и периндоприлом и при применении амлодипина как монопрепарата.

Аторвастатин

Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения; максимальная концентрация в крови (Cmax) достигается через 1–2 часа. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 12%, а системная доступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30%.

Распределение

Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками крови ≥ 98%.

Биотрансформация

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов β-окисления. Помимо других путей метаболизма, эти продукты далее подвергаются глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное её ингибированию аторвастатином. 70% циркулирующей активности в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы приходится на активные метаболиты.

Выведение

Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат, вероятно, не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов. Период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20–30 часов благодаря наличию активных метаболитов.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация в плазме аторвастатина и его активных метаболитов у здоровых лиц пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов, а липидоснижающие эффекты являются вполне сопоставимыми.

Пол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается от концентрации у мужчин (у женщин Cmax примерно на 20% выше, а AUC примерно на 10% ниже). Эти различия не приводили к клинически значимым расхождениям в действии препарата на липиды у женщин и мужчин.

Почечная недостаточность. Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме или липидный эффект аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность. Концентрация в плазме аторвастатина и его активных метаболитов существенно повышается (Cmax — почти в 16 раз, AUC — в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (категория В по классификации Child–Pugh).

Периндоприл

Абсорбция. После применения периндоприл быстро всасывается, Cmax в крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения — 1 час.

Биотрансформация. Периндоприл относится к пролекарствам. В кровообращение поступает 27% от принятой дозы в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в крови достигается через 3–4 часа. Приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, снижается его биодоступность. Периндоприл аргинин рекомендуется принимать перед едой.

Линейность. Существует линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в крови.

Распределение. Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Стационарная концентрация в крови достигается через 4 дня от начала лечения.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью выведение периндоприлата замедляется.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности дозу необходимо подбирать в зависимости от степени почечной недостаточности (клиренса креатинина). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом печени. Печёночный клиренс уменьшается вдвое, однако количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому коррекция дозы не требуется.

Амлодипин

Абсорбция. После применения амлодипин хорошо всасывается и достигает Cmax в крови через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Биотрансформация и выведение. Период конечного полувыведения амлодипина из крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% которых выводится в неизменённом виде, а 60% метаболитов — с мочой.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Количество клинических данных ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что удлиняет период полувыведения и повышает показатель AUC примерно на 40–60%.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения Cmax амлодипина в плазме у лиц пожилого возраста и у более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии и/или ишемической болезни сердца с первичной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией у взрослых пациентов, которым требуется лечение аторвастатином, периндоприлом и амлодипином в дозах, доступных в фиксированной комбинации.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым другим ингибиторам АПФ, производным дигидропиридина, статинам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.
• Активная фаза заболевания печени или стойкое повышение (в три раза превышающее верхнюю границу нормы) сывороточных трансаминаз неясного происхождения.
• Беременность, период грудного вскармливания. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.
• Одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С — глекапревиром/пирбентрасвиром.
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок (в том числе кардиогенный шок).
• Обструкция выхода из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжелый стеноз аорты).
• Сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.
• Ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с предыдущей терапией ингибиторами АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. ТРИВЕРАМ® не следует применять ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.
• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно должно проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата ТРИВЕРАМ® с другими препаратами не проводились, проводились отдельные исследования по аторвастатину, амлодипину и периндоприлу. Результаты этих исследований приведены ниже.

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Периндоприл следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиrolимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, принимающих ТРИВЕРАМ®, может развиться гиперкалиемия. Некоторые препараты или терапевтические классы препаратов могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный прием указанных препаратов повышает риск развития гиперкалиемии, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Если одновременное применение необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в крови.

Одновременное применение противопоказано

Периндоприл

Алискирен. Одновременное применение с препаратом ТРИВЕРАМ® противопоказано пациентам с сахарным диабетом, с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²). Повышается риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, противопоказаны из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени. В случае необходимости следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Аторвастатин

Глекапревир/пирбентрасвир. Одновременное применение с препаратом ТРИВЕРАМ® противопоказано из-за повышенного риска развития миопатии.

Одновременное применение не рекомендуется

Аторвастатин

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизируется системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом транспортеров в печени — органического анионного полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин является субстратом эффлюксного транспортера гликопротеина-Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме и развитию миопатии. Этот риск может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими препаратами, способными вызывать миопатию (производные фиброевой кислоты и эзетимиб).

Мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают концентрацию аторвастатина. Следует избегать одновременного применения препарата ТРИВЕРАМ® с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, некоторые противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять ТРИВЕРАМ® с более низкой дозой аторвастатина и проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Периндоприл

Алискирен. Другим пациентам (кроме больных сахарным диабетом и пациентов с нарушением функции почек, которым одновременное применение противопоказано) одновременное применение с препаратом ТРИВЕРАМ® не рекомендуется.

Одновременная терапия с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина. Не рекомендуется. Двойная блокада (то есть комбинация ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться только в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин. Повышение риска возникновения ангионевротического отека.

Литий. При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно обратимое повышение концентрации лития в крови и его токсического действия. Одновременно применять ТРИВЕРАМ® с литием не рекомендуется. Если такая комбинация обоснована, необходимо проводить регулярный контроль уровня лития в крови.

Калийсберегающие мочегонные средства (например, триамтерен или амилорид, эплеренон, спиронолактон), соли калия. Возможное развитие гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с препаратом ТРИВЕРАМ®. Если одновременное назначение необходимо, применять с осторожностью с частым контролем калия и креатинина крови.

Амлодипин

Дантролен (инфузия). В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения препаратов, содержащих антагонисты кальция, включая ТРИВЕРАМ®, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Аторвастатин/Амлодипин

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Применение препарата ТРИВЕРАМ®, содержащего амлодипин и аторвастатин, с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется. Возможное повышение биодоступности амлодипина и, соответственно, усиление гипотензивного эффекта. Увеличение концентрации аторвастатина.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Аторвастатин

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина одновременно со статинами. Исследования влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Амиодарон и верапамил подавляют активность ферментов цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению концентраций аторвастатина. При применении аторвастатина одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует назначать ТРИВЕРАМ® с более низкой максимальной дозой аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг после начала лечения и после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы системы цитохрома CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами системы цитохрома P450 3A (эфавиренц, рифампицин, зверобой) может привести к снижению плазменной концентрации аторвастатина.

Дигоксин. Многократный прием дигоксина в сочетании с 10 мг аторвастатина сопровождался незначительным повышением равновесной концентрации дигоксина в крови. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.

Эзетимиб. Применение эзетимиба как монотерапии связано с развитием нежелательных явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина в составе препарата ТРИВЕРАМ® риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить клинический мониторинг.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) при применении комбинации этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить прием препарата ТРИВЕРАМ®.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов как монотерапии может сопровождаться развитием нежелательных явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Если избежать одновременного применения невозможно, следует назначать ТРИВЕРАМ® с минимально возможной дозой аторвастатина.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать концентрацию аторвастатина. Если избежать одновременного назначения невозможно, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг. ТРИВЕРАМ® не рекомендуется одновременно с летермовиром и циклоспорином.

Варфарин. При применении кумариновых антикоагулянтов необходим контроль протромбинового времени до начала лечения препаратом ТРИВЕРАМ®, продолжать мониторинг в начале лечения и при изменении дозы аторвастатина в составе препарата ТРИВЕРАМ® с целью выявления любых нарушений. После подтверждения стабильности протромбинового времени его контроль можно проводить в соответствии с обычными рекомендованными интервалами при применении кумариновых антикоагулянтов. Лечение аторвастатином не сопровождалось случаями развития кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Периндоприл

Сахароснижающие средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства). Одновременное применение с ингибиторами АПФ может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего это может возникать в первые недели лечения и у пациентов с почечной недостаточностью. Необходим контроль гликемии в течение первого месяца лечения.

Баклофен. Усиливает антигипертензивный эффект. Необходим контроль артериального давления, при необходимости — коррекция дозы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сут). Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП усиливает риск ухудшения функции почек, включая риск развития острой почечной недостаточности, и повышения уровня калия в крови, особенно у пациентов с установленным нарушением функции почек. Комбинацию ТРИВЕРАМ® и НПВП следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и в течение лечения.

Амлодипин

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клинические проявления могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Необходимо проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Рекомендуется тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в крови может изменяться. Во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 (в частности, с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, препараты зверобоя (Hypericum perforatum)) следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы.

Одновременное применение, требующее внимания

Аторвастатин

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина и колхицина наблюдались случаи миопатии. Назначать с осторожностью.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном применении аторвастатина и колестирамина. Липидный эффект этой комбинации превышал эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов повышает концентрацию норэтиндрона и этинилэстрадиола в крови.

Периндоприл

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики. Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления.

Золото. Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) может вызвать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы жара), тошнота, рвота и гипотензия).

Амлодипин

Дигоксин, аторвастатин и варфарин. Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Такролимус. Риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. При сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать уровень такролимуса в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механизма действия рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиrolимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились. У пациентов после трансплантации почки наблюдалось колебание концентрации циклоспорина с повышением в среднем на 0–40%. У пациентов после трансплантации почки, которые принимают амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снижать его дозу.

Амлодипин/периндоприл

Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих препаратов может повысить гипотензивный эффект препарата ТРИВЕРАМ®. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина при их одновременном применении.

• Типранавир 500 мг ДРД/ритонавир 200 мг ДРД, 8 дней (с 14-го по 21-й день) с аторвастатином 40 мг в первый день, 10 мг на 20-й день — AUC&9,4. Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней с аторвастатином 20 мг, РД — AUC& 7,9. Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 28 дней — AUC& 8,7. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, не превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг#.

• Лопинавир 400 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 20 мг, ОРД, в течение 4 дней — AUC& 5,9. Кларитромицин 500 мг ДРД, 9 дней с аторвастатином 80 мг, ОРД, в течение 8 дней — AUC& 4,5. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозе аторвастатина, превышающей 20 мг, рекомендуется клинический мониторинг#.

• Саквинавир 400 мг ДРД/ритонавир (300 мг ДРД с 5-го по 7-й день, увеличено до 400 мг ДРД на 8-й день), дни 4–18-й, через 30 минут после приема аторвастатина 40 мг, ОРД, в течение 4 дней — AUC& 3,9. Дарунавир 300 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 9 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней — AUC& 3,4. Итраконазол 200 мг ОРД, 4 дня с аторвастатином 40 мг, РД — AUC& 3,3. Фосампренавир 700 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней — AUC& 2,5. Фосампренавир 1400 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней — AUC& 2,3. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозе аторвастатина, превышающей 40 мг, рекомендуется клинический мониторинг#.

• Летермовир 480 мг ОРД, 10 дней с аторвастатином 20 мг, РД — AUC& 3,29. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения с препаратами, содержащими летермовир.

• Нелфинавир 1250 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 28 дней — AUC& 1,74. Не требует специальных рекомендаций.

• Грейпфрутовый сок 240 мл ОРД* с аторвастатином 40 мг, РД — AUC& 1,37. Одновременное употребление большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется#.

• Дилтиазем 240 мг ОРД, 28 дней с аторвастатином 40 мг, РД — AUC& 1,51. После начала или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется надлежащий клинический мониторинг#.

• Эритромицин 500 мг ЧРД, 7 дней с аторвастатином 10 мг, РД — AUC& 1,33. Рекомендуются более низкие максимальные дозы и клинический мониторинг#.

• Амлодипин 10 мг, РД с аторвастатином 80 мг, РД — AUC& 1,18. Циметидин 300 мг ЧРД, 2 недели с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 2 недель — AUC& 1. Колестирамин 10 г, ДРД, 24 недели с аторвастатином 40 мг, ОРД, в течение 8 недель — AUC& 0,74**. Антацидная суспензия оксида магния и алюминия, 30 мл ЧРД, 17 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 15 дней — AUC& 0,66. Эфавиренц 600 мг ОРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг в течение 3 дней — AUC& 0,59. Не требует специальных рекомендаций.

• Рифампицин 600 мг ОРД, 7 дней, одновременный прием с аторвастатином 40 мг РД — AUC& 1,12. Рифампицин 600 мг ОРД, 5 дней (отсроченный прием) с аторвастатином 40 мг РД — AUC& 0,20. Если одновременного применения избежать невозможно, одновременный прием этих препаратов рекомендуется с клиническим мониторингом.

• Гемфиброзил 600 мг ДРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД — AUC& 1,35. Фенофибрат 160 мг ОРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД — AUC& 1,03. Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг.

• Боцепревир 800 мг ТРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД — AUC& 2,3. Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг состояния этих пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения боцепревира.

• Глекапревир 400 мг ОРД/пирбентрасвир 120 мг ОРД, 7 дней с аторвастатином 10 мг ОРД в течение 7 дней — AUC& 8,3. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими глекапревир или пирбентрасвир, противопоказано.

• Элбасвир 50 мг ОРД/гразопревир 200 мг ОРД, 13 дней с аторвастатином 10 мг РД — AUC& 1,95. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.

ОРД — один раз в сутки, РД — разовая доза, ДРД — два раза в сутки, ЧРД — четыре раза в сутки, ТРД — три раза в сутки.

& Соотношение AUC.

См. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4 и способных повысить плазменную концентрацию лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A4. Употребление 240 мл грейпфрутового сока также приводит к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидроксиметаболита. Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза.

** Соотношение на основе одного образца, взятого через 8–16 часов после приема дозы препарата.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств при их одновременном применении.

• Аторвастатин 80 мг, ОРД, в течение 10 дней с дигоксином 0,25 мг, ОРД, 20 дней — AUC& 1,15. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под надлежащим наблюдением.
• Аторвастатин 40 мг, ОРД, в течение 22 дней с пероральными контрацептивами ОРД, 2 месяца (норэтиндрон 1 мг и этинилэстрадиол 35 мкг) — AUC& 1,28 и 1,19. Аторвастатин 80 мг, ОРД, в течение 15 дней с феназоном*, 600 мг, РД — AUC& 1,03. Аторвастатин 10 мг, РД с типранавиром 500 мг, ДРД/ритонавиром 200 мг ДРД, 7 дней — AUC& 1,08. Аторвастатин 10 мг, ОРД, в течение 4 дней с фосампренавиром 1400 мг, ДРД, 14 дней — AUC& 0,73. Аторвастатин 10 мг, ОРД, в течение 4 дней с фосампренавиром 700 мг ДРД/ритонавиром 100 мг ДРД, 14 дней — AUC& 0,99. Не требует специальных рекомендаций.

& Соотношение AUC.

* Одновременное многократное применение аторвастатина и феназона не влияло или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона.

Особенности применения.

Печеночная недостаточность. Поскольку в составе препарата содержится аторвастатин, необходимо периодически контролировать показатели функции печени. При возникновении симптомов нарушения функции печени следует провести печеночные пробы. При повышении активности трансаминаз необходимо клиническое наблюдение до нормализации показателей. Если уровни трансаминаз превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в три раза, рекомендуется клинический мониторинг с целью снижения дозы аторвастатина, используя монокомпонентные препараты, или прекратить его применение. Препарат ТРИВЕРАМ® следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.

В случае развития желтухи или повышения уровня печеночных ферментов применение препарата ТРИВЕРАМ® следует прекратить и обратиться за соответствующей медицинской помощью.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, а значение AUC повышается; рекомендации по дозировке препарата не установлены. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени, получающие ТРИВЕРАМ®, должны находиться под тщательным наблюдением.

Из-за действия аторвастатина, периндоприла и амлодипина применение препарата ТРИВЕРАМ® противопоказано при заболеваниях печени в активной фазе или при стойком повышении уровней сывороточных трансаминаз неясного генеза, превышающем ВГН более чем в три раза. Препарат ТРИВЕРАМ® следует применять с осторожностью при нарушении функции печени и у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе нарушения функции печени. При необходимости коррекции дозы следует подбирать дозы каждого компонента отдельно.

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может влиять на скелетные мышцы и вызывать боль в мышцах, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза — потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося значительным повышением уровня креатинкиназы (КК) (> 10 раз от ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности.

Отмечены очень редкие сообщения об иммунно-обусловленной некротической миопатии (IОНM) во время или после лечения некоторыми статинами. IОНM клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, сохраняющимся несмотря на отмену статинов, положительным результатом анализа на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе и улучшением состояния при применении иммуносупрессоров.

Определение уровня креатинкиназы (КК). Если уровни КК значительно повышены в начале лечения (> 5 раз от ВГН), эти показатели следует проверить через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением: аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами необходимо определить уровень КК в следующих случаях: почечная недостаточность, гипотиреоз, анамнез (индивидуальный или наследственный) мышечных нарушений, предшествующий анамнез токсического действия статинов или фибратов на мышцы, предшествующий анамнез заболеваний печени и/или злоупотребления алкоголем, пожилой возраст (> 70 лет) — необходимость определения уровня КК должна рассматриваться при наличии других факторов риска возникновения рабдомиолиза; состояния, при которых может повышаться уровень в плазме, такие как взаимодействие и особые популяции, включая генетические субпопуляции. Необходимо оценить риск лечения по сравнению с возможной пользой, также рекомендуется клинический мониторинг.

Если уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВГН), начинать лечение не следует.

Во время лечения: пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов, как боль в мышцах, судороги или слабость, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. Если такие симптомы возникают во время лечения препаратом ТРИВЕРАМ®, необходимо проверить уровень КК. При его значительном повышении (> 5 раз от ВГН) лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы тяжелые или вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КК ≤ 5 × ВГН, необходимо рассмотреть возможность отмены лечения. Если симптомы исчезли и уровень КК нормализовался, следует рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или другим статином в минимальной дозе с тщательным контролем состояния пациента. Лечение препаратом ТРИВЕРАМ® следует немедленно прекратить при клинически значимом повышении уровней КК (> 10 × ВГН) или при диагностированном или подозреваемом рабдомиолизе.

Сопутствующее лечение другими препаратами. Из-за присутствия аторвастатина в составе препарата риск рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении ТРИВЕРАМ® с препаратами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме, например, с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков (а именно: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир). Риск миопатии увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. Если возможно, следует применять альтернативную (без взаимодействия) терапию.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения препарата ТРИВЕРАМ® у пациентов, получающих даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если избежать одновременного применения невозможно, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, указывающих на миопатию.

В случае необходимости одновременного применения препарата ТРИВЕРАМ® с вышеуказанными препаратами следует тщательно взвесить пользу и риск сопутствующего лечения. При применении препаратов, повышающих концентрацию аторвастатина в крови, рекомендуется более низкая доза аторвастатина, целесообразно применение монопрепаратов. При применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения более низкой начальной дозы аторвастатина и тщательно контролировать состояние пациентов.

Из-за присутствия в составе препарата аторвастатина невозможно одновременное применение с фуздовой кислотой системного действия и в течение 7 дней после прекращения лечения фуздовой кислотой. При необходимости системного применения фуздовой кислоты лечение статинами следует приостановить на весь период применения фуздовой кислоты. При одновременном применении вышеуказанных веществ были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Необходимо немедленно обратиться к врачу при возникновении симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после прекращения лечения фуздовой кислотой. Исключительно, при необходимости длительного системного применения фуздовой кислоты (например, при тяжелых инфекциях), необходимость одновременного применения препарата ТРИВЕРАМ® и фуздовой кислоты следует рассматривать индивидуально и под тщательным наблюдением врача.

Миастения gravis, офтальмоплегическая миастения: в отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием препарата ТРИВЕРАМ®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). Во время терапии некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были зарегистрированы редкие случаи ИЗЛ. Признаками этого состояния могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие ИЗЛ лечение препаратом ТРИВЕРАМ® необходимо прекратить.

Сахарный диабет. Статины могут повышать уровень глюкозы в крови, что у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем может привести к гипергликемии. Целесообразно применение общепринятых рекомендаций по ведению пациентов с сахарным диабетом. Этот риск является менее значимым по сравнению с пользой лечения (а именно — снижением риска сосудистых заболеваний), поэтому он не должен быть причиной прекращения лечения препаратом ТРИВЕРАМ®. Во время лечения препаратом ТРИВЕРАМ® необходимо контролировать клиническое состояние и биохимические показатели пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертония) в соответствии с действующими рекомендациями. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения препаратами, содержащими ингибиторы АПФ, включая ТРИВЕРАМ®, следует тщательно контролировать уровень гликемии.

Сердечная недостаточность. С осторожностью назначать ТРИВЕРАМ® пациентам с сердечной недостаточностью. Препараты, содержащие блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в будущем.

Гипотензия. Ингибиторы АПФ, включая периндоприл, могут вызывать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и более вероятна у пациентов с гиповолемией, у тех, кто принимает диуретики, придерживается диеты с ограничением соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой и у пациентов с тяжелой ренин-зависимой артериальной гипертензией. Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают большие дозы петлевых диуретиков, имеют гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Пациентам с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз необходимо находиться под наблюдением врача. Эти предостережения касаются также пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к возникновению инфаркта миокарда или инсульта.

В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно изотонический раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата после восстановления объема крови и повышения артериального давления. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением периндоприл может вызвать дополнительное снижение артериального давления. Такой эффект является ожидаемым и обычно не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, возможно снижение дозы или отмена препарата.

Стеноз аортального или митрального клапана. Как и другие препараты, содержащие ингибиторы АПФ, включая периндоприл, ТРИВЕРАМ® следует с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана или значимым аортальным стенозом низкой степени. Применение препарата противопоказано пациентам с тяжелой обструкцией выхода из левого желудочка.

Трансплантация почки. Нет опыта применения периндоприла аргинина у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функции почек. Назначение препарата ТРИВЕРАМ® возможно пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, однако этот препарат не подходит пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин (умеренное или тяжелое нарушение функции почек). Таким пациентам рекомендовано подбирать дозу, используя монокомпонентные препараты. Пациентам с нарушением функции почек рекомендовано проводить мониторинг концентрации калия и креатинина в крови.

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия в начале лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в некоторых случаях — с развитием острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина крови, которые обычно возвращались к норме после прекращения терапии. Это наиболее вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной гипертензии риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось незначительное временное повышение уровня мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении периндоприла и диуретиков. Это более вероятно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или прекращении приема диуретиков и/или препарата ТРИВЕРАМ®. Амлодипин можно применять пациентам с почечной недостаточностью в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится во время диализа. Эффект применения комбинированного препарата ТРИВЕРАМ® у пациентов с почечной недостаточностью не установлен. Дозы препарата ТРИВЕРАМ® должны соответствовать дозам отдельных монокомпонентных средств.

Пациенты на гемодиализе. У пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопоточных полиакриловых мембран и одновременно принимающих ингибиторы АПФ, наблюдалось возникновение анафилактоидной реакции. Необходимо использовать другие типы диализных мембран или другой класс антигипертензивных средств.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, наблюдались отдельные случаи развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых связок и/или гортани. Это может произойти в любое время во время лечения. Необходимо немедленно прекратить прием препарата ТРИВЕРАМ® и обеспечить надлежащий мониторинг до полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек распространялся только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшалось без лечения. Возможно назначение антигистаминных препаратов для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо срочно провести неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме препарата ТРИВЕРАМ®. Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них). Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глайтинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глайтинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, уже получающих ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛНП). У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения афереза ЛНП с сульфатом декстрана могут возникать опасные для жизни анафилактические реакции. Этих реакций можно избежать, временно прекратив терапию ингибиторами АПФ перед каждым аферезом.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии. У пациентов, получающих препараты, содержащие ингибиторы АПФ, включая ТРИВЕРАМ®, во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых) могут возникать анафилактические реакции. Этих реакций можно избежать благодаря временной отмене ингибиторов АПФ, но они могут вновь возникнуть при неосторожном повторном проведении провокационных проб.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. При применении ингибиторов АПФ были зафиксированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. С особой осторожностью ТРИВЕРАМ® следует применять пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом и пациентам с комбинацией этих неблагоприятных факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов наблюдался развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если такие пациенты применяют ТРИВЕРАМ®, необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, а также проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о любых признаках инфекции (например, боль в горле, лихорадка).

Расовый фактор. Ингибиторы АПФ чаще становятся причиной ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. ТРИВЕРАМ®, в состав которого входит ингибитор АПФ периндоприл, менее эффективно снижает артериальное давление у лиц негроидной, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Кашель является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены препарата. Кашель, спровоцированный ингибиторами АПФ, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля у пациентов, принимающих ТРИВЕРАМ®.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Если пациенту планируется хирургическое вмешательство или анестезия средствами, вызывающими артериальную гипотензию, ТРИВЕРАМ® может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лечение препаратом следует прекратить за сутки до хирургического вмешательства. Если гипотензия уже возникла и является результатом вышеуказанного, коррекция возможна путем увеличения объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. На фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, возможно повышение концентрации калия в крови, ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст >70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, а именно: дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, влияющих на повышение концентрации калия в крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок и заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков может привести к значительному повышению уровня калия в крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезных, иногда летальных аритмий. Пациентам, применяющим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в крови и функции почек. Если одновременное применение этих средств с препаратом ТРИВЕРАМ® является целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в крови.

Комбинации с литием. Одновременный прием лития и препаратов, содержащих периндоприл, включая ТРИВЕРАМ®, не рекомендуется.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Таким пациентам применять этот препарат не рекомендуется.

Вспомогательные вещества. Из-за присутствия лактозы моногидрата в составе препарата пациентам с редкой врожденной наследственной непереносимостью галактозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или общим дефицитом лактазы не следует применять ТРИВЕРАМ®.

Содержание натрия. Одна таблетка препарата ТРИВЕРАМ® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат ТРИВЕРАМ® противопоказан для применения во время беременности и в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста во время лечения препаратом ТРИВЕРАМ® должны применять соответствующие средства контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

ТРИВЕРАМ® может вызывать головокружение, головную боль, утомление или тошноту, следовательно, способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть нарушена у пациентов, принимающих препарат. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального применения. Препарат применяют по одной таблетке один раз в сутки утром перед едой.

Фиксированная комбинация не предназначена для начальной терапии.

При необходимости коррекции дозы следует подобрать дозы каждого компонента отдельно.

Совместное применение с другими препаратами

Для пациентов, которые принимают противовирусные препараты для лечения гепатита С — элбасвир/гразопревир или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции — одновременно с препаратом ТРИВЕРАМ®, доза аторвастатина в последнем не должна превышать 20 мг/сут. Применение препарата ТРИВЕРАМ® не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат ТРИВЕРАМ® можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, однако он не подходит для применения пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат ТРИВЕРАМ® следует назначать с учётом показателей функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат ТРИВЕРАМ® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Препарат ТРИВЕРАМ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата ТРИВЕРАМ® у детей и подростков не установлены. Данных нет. Поэтому применение препарата детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется.

Передозировка.

Данные о передозировке препарата ТРИВЕРАМ® отсутствуют.

Аторвастатин

Симптомы и лечение. Специфического лечения при передозировке аторвастатином не существует. При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия и соответствующие поддерживающие меры. Необходимо провести печеночные пробы и контролировать уровень КФК в крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови ожидается, что гемодиализ не приведёт к значительному увеличению клиренса аторвастатина.

Периндоприл

Симптомы. Симптомами передозировки любых ИАПФ являются артериальная гипотензия, циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитации, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

Лечение. Рекомендуется внутривенное введение раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. При возможности — ввести инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Периндоприл выводится из организма при помощи гемодиализа. При развитии резистентной брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходимо контролировать основные показатели жизнедеятельности, уровень электролитов и креатинина в крови.

Амлодипин

Данные о передозировке амлодипина ограничены.

Симптомы. Значительная передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию и рефлекторную тахикардию. Сообщалось о выраженной продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке лёгких как осложнении передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную нагрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение. Клинически выраженная гипотензия требует активной кардиоваскулярной помощи, контроля функции сердца и респираторной функции, положения пациента горизонтально с приподнятыми нижними конечностями, мониторинга объёма циркулирующей крови и диуреза. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и нормализации артериального давления (при отсутствии противопоказаний). Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов. Может быть целесообразным промывание желудка и применение активированного угля. Амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ считается неэффективным.

Побочные реакции.

Наиболее часто при применении аторвастатина, периндоприла и амлодипина по отдельности сообщалось о следующих побочных реакциях: назофарингит, повышенная чувствительность, гипергликемия, головная боль, боль в горле и носоглотке, носовое кровотечение, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, изменение ритма дефекации, боль в мышцах, боль в суставах, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, отек лодыжки, боль в спине, нарушения показателей функции печени, повышение уровня креатинкиназы в крови, сонливость, головокружение, сердцебиение, приливы жара, боль в животе, отеки, утомляемость, парестезия, нарушение зрения, двоение, шум в ушах, вертиго, гипотензия, кашель, одышка, рвота, нарушение вкуса (дисгевзия), сыпь, зуд, астения.

Во время лечения аторвастатином, периндоприлом или амлодипином наблюдались нижеперечисленные побочные реакции, которые классифицируются по системам органов MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – назофарингит; нечасто – ринит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто* – эозинофилия; редко – тромбоцитопения; очень редко – лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом G-6PDH.

Со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность; очень редко – анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: часто – гипергликемия; нечасто – гипогликемия, анорексия; нечасто* – гипонатриемия, гиперкалиемия, исчезающая после прекращения терапии.

Со стороны эндокринной системы: редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

Со стороны психики: нечасто – бессонница, изменения настроения (включая тревогу), нарушения сна, депрессия, кошмары; редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто – сонливость, головокружение, головная боль, дисгевзия (нарушение вкуса), парестезия; нечасто – тремор, гипестезия, амнезия, обморок (синкопе); редко – периферическая нейропатия; очень редко – гипертония, в результате чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно развитие инсульта; частота неизвестна – экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром), миастения.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение зрения, двоение; нечасто – нечеткость зрения; частота неизвестна – глазная миастения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – шум в ушах, вертиго; очень редко – потеря слуха.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение; нечасто – аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий); нечасто* – тахикардия; очень редко – инфаркт миокарда на фоне чрезмерной гипотонии у пациентов с высоким риском, стенокардия.

Со стороны сосудистой системы: часто – гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией), приливы жара; васкулит (редко – аторвастатин, нечасто* – периндоприл, очень редко – амлодипин); частота неизвестна – феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и носоглотке, носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто – бронхоспазм; очень редко – эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, диарея, запор, изменение ритма дефекации, метеоризм; нечасто – сухость во рту, панкреатит, отрыжка; очень редко – гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – гепатит цитолитический или холестатический; редко – холестаз; очень редко – желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд; нечасто – крапивница, пурпура, обесцвечивание кожи, гипергидроз, экзантема, алопеция, ангионевротический отек; нечасто* – пемфигиод; редко – синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством; редко* – усиление симптомов псориаза; очень редко – экзфолиативный дерматит; реакции фоточувствительности (нечасто* – периндоприл, очень редко – амлодипин).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – отек суставов, отек лодыжек, боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, миалгия, боль в спине; нечасто – боль в шее, мышечная утомляемость; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы, тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом; очень редко – волчаночноподобный синдром; частота неизвестна – иммуннообусловленная некротическая миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия, почечная недостаточность; редко – анурия/олигурия*, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – отеки; часто – астения, утомляемость; нечасто – боль в груди, боль, недомогание, периферические отеки, пирексия.

Результаты лабораторных исследований: часто – отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, повышение уровня креатинкиназы в крови; нечасто* – повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови; нечасто – увеличение массы тела, наличие лейкоцитов в моче, снижение массы тела; редко – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови; очень редко – снижение уровня гемоглобина и гематокрита.

Травмы, отравления и осложнения при проведении процедур: нечасто* – падения.

*Частота была определена по данным клинических исследований по нежелательным явлениям, выявленным на основании спонтанных сообщений.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении активности трансаминаз в крови у пациентов, принимающих аторвастатин. Эти нарушения, как правило, были легкими, обратимыми и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение (более чем в 3 раза от ВГН) активности трансаминаз в крови возникало у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. У всех пациентов такое повышение было дозозависимым и обратимым.

По данным клинических исследований, при применении аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у 2,5% пациентов наблюдалось повышение уровня креатинкиназы (КК) в крови более чем в 3 раза от ВГН. Повышение уровней КК более чем в 10 раз от ВГН наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших лечение аторвастатином.

При применении некоторых статинов сообщалось о возникновении таких нежелательных явлений: сексуальная дисфункция, депрессия, исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении препарата, сахарный диабет (частота зависела от наличия или отсутствия факторов риска: уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Не требует особых температурных условий хранения. Контейнер хранить плотно закрытым для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в контейнере для таблеток; по 1 или по 3 контейнера для таблеток в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лаборатории Сервье Индастри, Франция/Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

905 рю де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель.

Сервье (Ирландия) Индастриз Лтд, Ирландия/Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Манилендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Уиклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель.

ЛЁ ЛАБОРАТОРИ СЕРВЬЕ, Франция/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.