Топирамат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОПИРАМИН (TOPIRAMIN)

Состав:

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг, или 200 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

состав оболочки Опадрай II белая (для дозировки 25 мг): гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), полидекстроза, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль;

состав оболочки Опадрай II желтая (для дозировки 100 мг): спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172);

состав оболочки Опадрай II розовая (для дозировки 200 мг): спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: белого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с риской с одной стороны и с риской «Т» с другой стороны;

таблетки 100 мг: желтого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с риской «Т» с одной стороны и с риской «100» с другой стороны;

таблетки 200 мг: темно-розового цвета, круглые, покрытые оболочкой, с риской «Т» с одной стороны и с риской «200» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Топирамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещённых моносахаридов. Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие при мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАМКА-рецепторов γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), а также увеличивает способность ГАМК индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейромедиатора. Это действие не блокируется флюмазенилом — антагонистом бензодиазепинов. Кроме того, топирамат не увеличивает время, в течение которого ионные каналы остаются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАМКА-рецепторы. Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАМКА-рецепторов, что объясняется существенными различиями в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПА (α-амино-3-гидрокси-5-метилизооксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются концентрационно-зависимыми в диапазоне плазменных концентраций от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в диапазоне от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Однако по выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида — известного ингибитора карбоангидразы, поэтому данная активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приёма пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не выявили достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (С_max) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 часов (Т_max). После перорального применения меченного радиоактивной меткой топирамата и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг ¹⁴С-топирамата составляет не менее 81 %. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13–17 % топирамата. Показано, что участок с низкой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови свыше 4 мкг/мл. Объём распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приёма дозы от 100 до 1200 мг значения среднего кажущегося объёма распределения составляют 0,80–0,55 л/кг. Величина объёма распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данное различие не является клинически важным.

Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат в основном не подвергается метаболизму (~20 %). Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индукции ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, метаболизм топирамата увеличивался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитов, образованных путём гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения ¹⁴С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большую часть структуры топирамата, показали, что они обладают незначительной или вообще не обладают противосудорожной активностью.

Выведение. Основным путём выведения неизменённого топирамата (не менее 81 % от дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66 % дозы ¹⁴С-топирамата выводится в неизменённом виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали значительное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата является линейной, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой «концентрация — время» увеличивается пропорционально дозе после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значение С_max после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приёма доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (С_кр ≤ 70 мл/мин). В результате для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидается более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приёма каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Продлённый гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для предотвращения быстрого снижения концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, используемой у пациента; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому топирамат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

Дети (до 12 лет).

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, получающих Топирамин в качестве дополнительной терапии, является линейной, с клиренсом, независимым от дозы, и с равновесными концентрациями в плазме крови, повышающимися пропорционально дозе. Однако у детей клиренс выше, а период полувыведения короче. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одинаковых доз на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

В качестве добавочной терапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованными тонико-клоническими приступами, а также для лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства.

Профилактика мигрени:

• во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»);
• у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).

Эпилепсия:

• в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующая альтернативная терапия (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»);
• у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением является женщина, для которой нет подходящей альтернативы, но которая планирует беременность и полностью информирована о рисках приема топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние топирамата на другие противосудорожные препараты.

Совместный прием топирамата с другими противосудорожными препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значения их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с ингибированием специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследования фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показали, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза — 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противосудорожных препаратов на топирамат.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и соответственно не требует изменения дозы препарата.

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не изучалось.

Результаты указанных взаимодействий приведены в таблице 1.

Таблица 1

Добавляемый ПЭП	Концентрация ПЭП	Концентрация топирамата
Фенитоин	↔**	↓
Карбамазепин	↔	↓
Вальпроевая кислота	↔	↔
Ламотриджин	↔	↔
Фенобарбитал	↔	НД
Примидон	↔	НД

↔ = отсутствие влияния (изменение ≤15 %);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ = снижение концентрации в плазме крови;

НД = не изучалось;

ПЭП = противоэпилептический препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Дигоксин. При исследованиях с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация – время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приёме топирамата снижалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. При назначении или отмене Топирамата пациентам, принимающим дигоксин, необходимо особое внимание уделять мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции ЦНС. В рамках клинических исследований одновременное применение топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции центральной нервной системы (ЦНС), не изучалось. Не рекомендуется принимать Топирамат одновременно с алкоголем или другими препаратами, угнетающими функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и зверобоя обыкновенного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования по оценке этого взаимодействия не проводились.

Системные гормональные контрацептивы. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев применение топирамата в качестве монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано со статистически значимыми изменениями средних концентраций (AUC) любого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применение топирамата в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией сопровождалось значительным дозозависимым снижением эффективности этинилэстрадиола (18 %, 21 % и 30 % соответственно). В обоих исследованиях топирамат (при применении в дозах 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам и 200–800 мг в сутки пациентам с эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норэтистерона. Хотя при применении доз 200–800 мг в сутки у пациентов с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг в сутки у здоровых добровольцев существенных дозозависимых изменений концентрации этинилэстрадиола выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топираматом. Пациенток следует предупредить о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Эффективность контрацепции может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Клиническое значение наблюдаемых изменений неизвестно. Следует учитывать возможность снижения контрацептивной эффективности и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих системные гормональные контрацептивы вместе с Топираматом. Пациенток следует попросить сообщать о любых изменениях характера кровотечений. Эффективность контрацепции может снижаться даже при отсутствии прорывных кровотечений. Женщинам, применяющим системные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Препараты лития. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Исследования взаимодействия, в которых применяли однократные дозы здоровым добровольцам и многократные дозы пациентам с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16 % и 33 % AUC при дозах 250 и 400 мг в сутки соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона как монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми.

Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг в сутки к лечению рисперидоном в дозах 1–6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость (27 % и 12 %), парестезии (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно).

Гидрохлоротиазид. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax и AUC топирамата на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида существенно не изменялись при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более выраженным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам топирамата и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон, необходимо уделять значительное внимание тщательному обследованию их диабетического статуса.

Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0–12h метформина увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F снижалось на 20 % при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам, получающим метформин, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15 % без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13 % и 16 % соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибенкламид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25 % при одновременном применении с топираматом. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топирамата и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза. Одновременное применение топирамата и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, повышает риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией, с энцефалопатией или без, у пациентов, хорошо переносивших монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приёма одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без неё. Эта побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени / международного нормализованного отношения (ПТВ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНО следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения в Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первом столбце указано лекарственное средство, применяемое во время сопутствующей терапии. Во втором столбце описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопутствующей терапии, при добавлении топирамата. В третьем столбце (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Результаты дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств

ЛС, добавляемый	Концентрация ЛСа	Концентрация топираматаa
Амитриптилин	↔ 20 % увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина	НД
Дигидроэрготамин (перорально и подкожно)	↔	↔
Галоперидол	↔ 31 % увеличение AUC метаболита	НД
Пропранолол	↔ 17 % увеличение Cmax для 4-ОН пропранолола (топирамат 50 мг каждые 12 часов)	9 % и 16 % увеличение Cmax и 9 % и 17 % увеличение AUC (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 часов соответственно)
Суматриптан (перорально и подкожно)	↔	НД
Пиризатин	↔	↔
Дилтиазем	25 % снижение AUC для дилтиазема и 18 % снижение DEA*, и ↔ для DEM*	20 % увеличение AUC
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	16 % увеличение AUC (топирамат 50 мг каждые 12 часов)b

а Выраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

↔ = отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более чем на 15 % от исходных данных).

НД = не исследовалась.

*DEA = дезацетилдилтиазем, DEM = N-диметилдилтиазем.

b AUC флунаризина увеличилась на 14 % у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение влияния может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

Особенности применения.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Как и при применении других противосудорожных препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противосудорожных препаратов, применяемых одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта.

Достаточная гидратация является очень важной при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур уменьшает риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста.

Перед началом лечения топираматом женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность.

Пациентка должна быть полностью информирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»). Это включает необходимость консультации врача, если женщина планирует беременность, для обсуждения перехода на альтернативные методы лечения перед прекращением применения контрацепции, а также немедленного обращения к врачу, если она забеременела или считает, что может быть беременной.

Девочки.

Врачи должны убедиться, что родители/опекуны девочек, принимающих топирамат, понимают необходимость обращения к врачу, как только у девочки начнется менструация. В этот момент пациентке и родителям/опекунам следует предоставить исчерпывающую информацию о рисках, связанных с внутриутробным воздействием топирамата, а также о необходимости применения высокоэффективных средств контрацепции, как только это станет актуальным. Необходимость продолжения терапии топираматом следует пересмотреть, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Для медицинских работников и пациентов (или родителей/опекунов) доступны образовательные материалы по этим мерам. Инструкция для пациента должна быть предоставлена всем женщинам репродуктивного возраста, принимающим топирамат, а также родителям/опекунам девочек. Инструкция для пациента прилагается к упаковке Топирамина.

Программа предотвращения беременности.

Топирамат может вызывать серьезные врожденные пороки развития и задержку роста плода при применении беременной женщиной.

Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске нарушений неврологического развития у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию топирамата, тогда как другие данные не указывают на такой повышенный риск (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олигогидроза (снижение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Снижение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать преимущественно у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения / депрессия.

Сообщалось об увеличении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид / суицидальные мысли.

Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают повышения риска в связи с применением топирамата.

Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5 % пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и примерно в 3 раза чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2 %; 8 из 4045 пациентов).

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

При применении топирамата некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, имеют повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в почках в анамнезе, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения состояния равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Пациентам с нарушением функции печени топирамат следует назначать с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологическое обследование может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, вызывающим смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытой глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предполагает максимально быструю отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая окончательную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких явлений имели обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении зрительных нарушений в любой момент во время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибирования топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может проявиться в любой момент во время лечения топираматом. Степень снижения концентрации, как правило, незначительная или умеренная (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к развитию остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не изучалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая определение уровня бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков (например, дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем постепенного снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушения когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противосудорожным лечением. Известны случаи ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовало снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако имеющихся данных исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточно — связь требует дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия.

Сообщалось о гипераммониемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гипераммониемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если у пациента развивается необъяснимая вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определение уровня аммиака в крови.

Особенности диеты.

Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При снижении массы тела во время приема топирамата следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания.

Непереносимость лактозы.

Таблетки, покрытые оболочкой, содержат лактозу. Препарат не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Риск, связанный с эпилепсией и применением противосудорожных лекарственных средств (ПСЛЗ) в целом.

Женщинам репродуктивного возраста, особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует получить консультацию специалиста по поводу потенциального риска для плода, вызванного как приступами, так и противосудорожным лечением. Необходимость лечения ПСЛЗ следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. У женщин, получающих лечение от эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения терапии ПСЛЗ, поскольку это может привести к внезапным приступам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и плода. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку терапия несколькими ПСЛЗ может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в зависимости от сопутствующих противосудорожных препаратов.

Риск, связанный с применением топирамата.

Топирамат продемонстрировал тератогенное действие на мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат преодолевает плацентарный барьер.

У человека топирамат проникает через плаценту: в пуповинной и материнской крови наблюдаются схожие концентрации.

Данные регистра беременностей свидетельствуют, что у новорожденных, чьи матери применяли топирамат в качестве монотерапии:

Серьезные врожденные пороки развития и задержка роста плода

• существует повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/нёба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) в результате применения топирамата во время I триместра беременности. Данные регистра беременностей Северной Америки по противосудорожным лекарственным средствам (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3 %) при монотерапии топираматом по сравнению с контрольной группой (1,4 %), не принимавшей противосудорожные препараты. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противосудорожными препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии. Как сообщается, риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при всех дозах. У женщин, которые получали топирамат и у которых родился ребенок с врожденными пороками развития, существует повышенный риск появления пороков развития у последующих беременностей при воздействии топирамата.
• увеличивается частота случаев рождения детей с малой массой тела (<2500 г) по сравнению с контрольной группой;
• увеличивается частота случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го перцентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацию по полу). Отдаленные последствия SGA новорожденных не установлены.

Расстройства неврологического развития

• Данные двух обсервационных популяционных мониторинговых исследований, проведенных на основе почти одинакового набора данных в скандинавских странах, свидетельствуют о том, что распространенность расстройств аутистического спектра, интеллектуальной недостаточности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у почти 300 детей матерей, больных эпилепсией, которые принимали топирамат в утробе матери, может быть в 2-3 раза выше, чем у детей матерей, больных эпилепсией, которые не принимали ПСЛЗ. Третье обсервационное когортное исследование, проведенное в США, не выявило повышенной кумулятивной частоты этих последствий до 8-летнего возраста у приблизительно 1000 детей матерей, больных эпилепсией, которые получали топирамат в утробе матери, по сравнению с детьми матерей, больных эпилепсией, которые не получали ПСЛЗ.

Назначение при эпилепсии.

• Топирамат противопоказан в период беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующей альтернативной терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
• Женщина должна быть полностью информирована о рисках применения топирамата во время беременности и понимать их. Это включает обсуждение рисков неконтролируемой эпилепсии для беременности.
• Если женщина планирует беременность, следует приложить усилия для перехода на соответствующую альтернативную терапию перед отменой контрацепции.
• Если женщина забеременела во время приема топирамата, ее следует немедленно направить к врачу для переоценки лечения топираматом и рассмотрения альтернативных вариантов лечения.
• Если топирамат применяют во время беременности, пациентку следует направить к врачу для обследования и консультирования по поводу беременности. Следует проводить тщательный пренатальный мониторинг.

Назначение для профилактики мигрени.

Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Женщины репродуктивного возраста (все показания)

Топирамат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением являются женщины с эпилепсией, для которых нет соответствующей альтернативы, но которые планируют беременность и полностью информированы о рисках, связанных с приемом топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы, чтобы избежать зависимых от дозы побочных эффектов. Дозу следует повышать в зависимости от клинической реакции. Таблетки нельзя делить. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Контроль концентраций топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фениотином может потребовать коррекции дозы фенитоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении топираматом может потребовать коррекции дозы препарата.

Отмену противосудорожных препаратов, включая топирамат, следует проводить постепенно с целью минимизации возможного возникновения приступов или увеличения их частоты, независимо от того, имели ли пациенты случаи приступов эпилепсии в анамнезе. В ходе клинических исследований суточные дозы снижали на 50–100 мг с интервалом в 1 неделю для взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг для взрослых, принимавших топирамат в дозировке до 100 мг в сутки с целью профилактики мигрени. В ходе клинических исследований с участием детей отмену топирамата проводили постепенно в течение 2–8 недель.

Монотерапия эпилепсии.

При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если безопасность не требует срочной отмены сопутствующего противосудорожного препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на ⅓ каждые 2 недели. При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут повышаться. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу лекарственного средства можно уменьшить.

Взрослые.

Дозу следует титровать в зависимости от клинической реакции. Лечение следует начинать с приёма 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с интервалом в неделю или две недели на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или уменьшить шаг повышения дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у взрослых — от 100 до 200 мг в сутки, разделённых на 2 приёма. Максимальная рекомендуемая доза — 500 мг в сутки, разделённая на 2 приёма. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети (возрастом от 6 лет).

Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинической реакции. Лечение детей возрастом от 6 лет следует начинать с приёма 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с интервалом в неделю или две недели на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма). Если ребёнок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или уменьшить шаг повышения дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у детей возрастом от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинической реакции (это около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей возрастом от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто).

Взрослые.

Лечение начинать с приёма 25–50 мг на ночь в течение 1 недели. Сообщалось о применении более низких начальных доз, однако они не изучались систематически. Далее дозу увеличивать с интервалом в неделю или две недели на 25–50 мг в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме лекарственного средства 1 раз в сутки.

В ходе клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляла 200 мг. Обычная суточная доза составляет 200–400 мг в сутки в 2 приёма.

Указанные рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (возрастом от 2 лет).

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в качестве дополнительной терапии составляет приблизительно 5–9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг (или меньше, исходя из расчёта 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с интервалом в неделю или две недели на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые в целом хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые.

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделённых на 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг в сутки с интервалом 1 неделя после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы.

У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. В ходе клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамата в сутки. Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать её с осторожностью, чтобы предотвратить повышение частоты возникновения побочных реакций.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции почек. В связи с тем, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушением функции почек (CL_кр ≤70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. При нарушении функции почек может потребоваться больше времени для достижения стационарного состояния после приёма каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Топирамат выводится из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с последней стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется назначать дополнительную дозу препарата, составляющую приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приёма и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжёлой степени топирамат следует назначать с осторожностью в связи со сниженным клиренсом топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, если у них отсутствуют нарушения функции почек.

Девочки и женщины репродуктивного возраста. Лечение топираматом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения эпилепсии или мигрени. Для девочек и женщин репродуктивного возраста следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимость в лечении топираматом у этих групп населения должна пересматриваться не реже одного раза в год (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Применение в период беременности и лактации»).

Дети.

Монотерапия эпилепсии.

Применять детям возрастом от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без неё, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто). Применять детям возрастом от 2 лет.

Передозировка.

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топирамата. Признаки и симптомы передозировки топирамата включали судороги, сонливость, нарушение речи, нечёткость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушение координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжёлых клинических последствий, однако были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. «Особенности применения»).

Лечение.

При острой передозировке топирамата, если с момента приёма прошло немного времени, необходимо немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости симптоматической терапии пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективным мероприятием выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Побочные реакции.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто, а также в качестве монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени у 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 — плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и у 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. В таблице 3 ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Наиболее частыми побочными реакциями с частотой возникновения > 5 % и более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса (дисгевзия), гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, утомление, раздражительность и снижение массы тела.

Таблица 3

Система органов/частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Очень часто	Назофарингит*
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Анемия
Нечасто	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия
Редко	Нейтропения*
Со стороны иммунной системы
Часто	Повышенная чувствительность
Неизвестно	Аллергический отек*, отек конъюнктивы*
Со стороны метаболизма
Часто	Анорексия, снижение аппетита
Нечасто	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия
Редко	Гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия*, гипераммониемическая энцефалопатия*
Со стороны психики
Очень часто	Депрессия
Часто	Брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, возбуждение, перепады настроения, депрессивное настроение, раздражительность, необычное поведение
Нечасто	Суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, повышенное настроение
Редко	Мания, панические расстройства, чувство отчаяния*, гипомания
Неизвестно	Аноргазмия, нарушение полового возбуждения, снижение ощущения оргазма
Со стороны нервной системы
Очень часто	Парестезия, сонливость, головокружение
Часто	Нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, нарушение психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дизгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация
Нечасто	Подавление сознания, большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, сложные парциальные приступы, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение речи, гипокинезия, дискенезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агезия, дизграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания мурашек»
Редко	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органов зрения
Часто	Помутнение зрения, диплопия, нарушения зрения
Нечасто	Снижение остроты зрения, скотома, острая миопия*, необычные ощущения в глазах*, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиленное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия
Редко	Односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия
Неизвестно	Закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения движения глаз*, увеит
Нарушения слуха и вестибулярного аппарата
Часто	Головокружение, шум в ушах, боль в ушах
Нечасто	Глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто	Брадикардия, синусовая брадикардия, сердцебиение
Со стороны сосудов
Нечасто	Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы
Редко	Феномен Рейно
Респираторные нарушения
Часто	Одышка, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель*
Нечасто	Одышка при физической нагрузке, пара-назальная синусовая гиперсекреция, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея
Часто	Рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе
Нечасто	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, неприятный запах изо рта, глоссодиния
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко	Гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Алопеция, сыпь, зуд
Нечасто	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица
Редко	Синдром Стивенса-Джонсона*, мультиформная эритема*, необычный запах кожи, периорбитальный отек*, локализованная крапивница
Неизвестно	Токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке
Нечасто	Отек суставов*, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость
Редко	Ощущение дискомфорта в конечностях*
Со стороны мочевыделительной системы
Часто	Нефролитиаз, полиурия, дизурия, нефрокальциноз*
Нечасто	Мочевые камни, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль
Редко	Камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз*
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто	Эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция
Общие нарушения
Очень часто	Повышенная утомляемость
Часто	Пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание
Нечасто	Гипертермия, ощущение жажды, гриппоподобное состояние*, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство тревожности
Редко	Отек лица, кальциноз
Очень редко	Генерализованный отек*
Лабораторные показатели
Очень часто	Снижение массы тела
Часто	Увеличение массы тела*
Нечасто	Наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-ходьба», снижение количества лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов
Редко	Снижение уровня бикарбонатов в крови
Социальное поведение
Редко	Неспособность к обучению

*Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговый период (спонтанные сообщения). Их частоту было рассчитано на основании данных клинических исследований.

Особенности профиля безопасности у детей.

Известны случаи врождённых пороков развития и нарушения роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезотечения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся исключительно у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

Описание отдельных побочных реакций.

Повышение риска кровотечений.

Лечение с применением топирамата связано с повышенным риском кровотечений. Сообщения о случаях кровотечений были более частыми в группе применения топирамата по сравнению с группой плацебо. Частота серьёзных кровотечений в группах топирамата и плацебо составляла 0,3 % против 0,2 % у взрослых пациентов и 0,4 % по сравнению с 0 % у детей.

Случаи кровотечений в группе применения топирамата варьировали от реакций средней тяжести (носовое кровотечение, экхимозы и увеличение менструального кровотечения) до угрожающих жизни кровотечений. У пациентов, у которых развивались тяжёлые кровотечения, часто имелись сопутствующие состояния, повышающие риск кровотечения, или они принимали лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопению (другие противоэпилептические препараты) или влияющие на функцию тромбоцитов или коагуляцию (например, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина, варфарин, другие антикоагулянты).

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 25 мг: по 60 таблеток во флаконах.

Таблетки по 100 мг и по 200 мг: по 100 таблеток во флаконах.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Фармасайнс Инк. / Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада /

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.