Топилепсин 100

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения|применения| лекарственного средства ТОПИЛЕПСИН 25, ТОПИЛЕПСИН 50, ТОПИЛЕПСИН 100 (TOPILEPSIN 25, TOPILEPSIN 50, TOPILEPSIN 100)

Состав:

действующее вещество: topiramate;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 50 мг, или 100 мг|;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, целактоза [смесь лактозы моногидрата и целлюлозы порошкообразной (75:25)], натрия кроскармеллоза, кислота стеариновая, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк; краситель: азорубин (Е 122) (дозировка 50 мг) или тартразин (Е 102) (дозировка 100 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой|таблетки|.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклой поверхностью белого цвета (дозировка 25 мг), розового цвета (дозировка 50 мг) или желтого цвета (дозировка 100 мг). На поверхности таблеток допускается мраморность. В поперечном разрезе видно два слоя (дозировка 50 мг или 100 мг).

|цвет|ю. ю

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Топирамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Топирамат относится к классу сульфаматзамещённых монозахаридов. Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие при мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАМК_А-рецепторов γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), а также увеличивает способность ГАМК индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейромедиатора. Это действие не блокируется флюмазенилом, антагонистом бензодиазепинов. Кроме того, топирамат не увеличивает продолжительность времени, в течение которого ионные каналы остаются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАМК_А-рецепторы.

Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАМК_А-рецепторов вследствие существенных различий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПА (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются концентрационно-зависимыми в диапазоне плазменных концентраций от 1 мкмоль до 200 мкмоль, минимальная активность — в диапазоне от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида — известного ингибитора карбоангидразы, поэтому данная активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.

Фармакокинетика. Фармакокинетический профиль топирамата, по сравнению с другими противосудорожными лекарственными средствами, характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приёма пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не выявили достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (C_max) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 часов (T_max). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг ¹⁴С-топирамата составляет не менее 81 %. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13–17 % топирамата. Показано, что участок с низкой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает насыщения при концентрациях в плазме крови выше 4 мкг/мл. Объём распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приёма дозы от 100 до 1200 мг значения среднего кажущегося объёма распределения составляют 0,80–0,55 л/кг. Величина объёма распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; такая разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат в основном не подвергается метаболизму (~ 20 %). Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, метаболизм топирамата увеличивался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитов, образованных путём гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения ¹⁴С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большую часть структуры топирамата, показали, что они проявляют незначительный или вообще не проявляют противосудорожного эффекта.

Выведение. Основным путём выведения неизменённого топирамата (не менее 81 % от дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66 % дозы ¹⁴С-топирамата выводится в неизменённом виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали значительное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамата является линейной, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой «концентрация – время» увеличивается пропорционально дозе после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значение C_max после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приёма доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (С_КР ≤ 70 мл/мин). Вследствие этого при применении заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приёма каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Продлённое время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для предотвращения быстрого снижения концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжёлой степени клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

Дети (до 12 лет). Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, при применении топирамата в качестве дополнительной терапии является линейной; клиренс не зависит от дозы, равновесные концентрации в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Однако у детей клиренс выше, а период полувыведения короче. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одинаковых доз в расчёте на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови у детей.

Клинические характеристики.

Показания. В качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

В качестве добавочной терапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов или первично генерализованными тонико-клоническими приступами, а также для лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства. Профилактика мигрени у беременных и женщин детородного возраста, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние топирамата на другие противосудорожные препараты. Приём топирамата в сочетании с другими противосудорожными препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на их равновесные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременный приём топирамата и фенитоина может привести к повышению концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с ингибированием специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследования фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показали, что одновременный приём топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза — 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, метаболизирующимися этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противосудорожных препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения топираматом может потребовать коррекции дозы последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, соответственно, не требует коррекции дозы топирамата.

Результаты указанных взаимодействий приведены ниже.

↔ = отсутствие влияния (изменение ≤ 15 %);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

• = снижение концентрации в плазме крови;

НД = не исследовалась;

ПЭП = противоэпилептический препарат.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Дигоксин. В ходе исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация – время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приёме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, необходимо уделять особое внимание регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции центральной нервной системы (ЦНС). В рамках клинических исследований одновременное применение топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучалось. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, угнетающими функции ЦНС.

Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и зверобоя обыкновенного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования данного взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев применение топирамата в качестве монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не ассоциировалось со статистически значимыми изменениями средних концентраций (AUC) любого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании при применении топирамата в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18 %, 21 % и 30 % соответственно). В обоих исследованиях топирамат (при применении в дозах 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам и 200–800 мг в сутки пациентам с эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норэтистерона. Хотя при применении доз 200–800 мг в сутки у пациентов с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам существенных дозозависимых изменений концентрации этинилэстрадиола выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений при приёме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Исследование взаимодействия, проводившееся с применением однократных доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показало схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16 % и 33 % AUC для дозировок 250 и 400 мг в сутки соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике активного вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг в сутки к лечению рисперидоном в дозах 1–6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были сонливость (27 % и 12 %), парестезии (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно).

Гидрохлоротиазид. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида показатели Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида существенно не изменялись при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более выраженным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случае назначения или отмены топирамата пациентам, получающим метформин, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15 % без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13 % и 16 % соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибенкламид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25 % при одновременном применении с топираматом. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.
При одновременном назначении топирамата и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза. Одновременное применение топирамата и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших терапию указанными препаратами по отдельности. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приёма одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием.
Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата, как одновременно с гипераммониемией, так и без неё. Данная побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормализованного отношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в комбинации с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены ниже. В первом столбце указано лекарственное средство, применяемое во время сопутствующей терапии. Во втором столбце описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопутствующей терапии, при добавлении топирамата. В третьем столбце (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

а Выраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией;

↔ = отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15 % от исходных данных);

НД = не исследовалось;

*DEA = дезацетилдилтиазем, DEM = N-диметилдилтиазем;

b AUC флуноризина увеличилась на 14 % у пациентов, которые принимали только флуноризин. Увеличение влияния может быть связано с его накоплением в ходе достижения состояния равновесных концентраций.

Особенности применения.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. дополнительную информацию в разделе «Способ применения и дозы»).
Как и при применении других противосудорожных препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови противосудорожных препаратов, применяемых одновременно, проявлением прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.
Достаточная гидратация имеет очень важное значение при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Прием достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).
Женщины репродуктивного возраста. Топирамат может вызывать пороки развития плода и ограничение роста плода (малый рост по гестационному возрасту и низкая масса тела при рождении) при применении у беременной женщины. Данные Североамериканского регистра противосудорожных лекарственных средств показали приблизительно в 3 раза более высокую распространенность основных врожденных пороков развития (4,3 %) при монотерапии топираматом по сравнению с контрольной группой, не принимавшей противосудорожные препараты (1,4 %). Кроме того, данные других исследований указывают на то, что по сравнению с монотерапией существует повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных препаратов в комбинированной терапии.
Перед началом лечения топираматом женщине репродуктивного возраста следует провести тестирование на беременность и порекомендовать высокоэффективный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентка должна быть полностью информирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).
Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (снижение потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Снижение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать преимущественно у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.
Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось об увеличении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.
Суицид/суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов показал незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.
Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5 % пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и примерно в 3 раза чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2 %; 8 из 4045 пациентов).
Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения у пациентов, которым назначено такое лечение. Пациентам (и лицам, которые их сопровождают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.
Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия (см. «Метаболический ацидоз» ниже). Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предсказать возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.
Нарушения функции почек. Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью в связи с тем, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Нарушения функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью в связи с возможным снижением клиренса топирамата.
Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологическое обследование может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с цилиарным выпотом, вызывающим смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предполагает максимально быструю отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.
Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.
Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.
Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время во время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.
Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием подавления топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может проявиться в любое время во время лечения топираматом. Снижение концентрации, как правило, незначительное или умеренное (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или лечебные мероприятия, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение бикарбонатов.
Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении (см. «Нефролитиаз»).
У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не изучалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.
В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков (таких как дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).
Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.
Нарушения когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противосудорожным лечением. В публикациях есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовало снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако имеющиеся данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь такого влияния с применением препарата требует дальнейшего изучения.
Гипераммониемия и энцефалопатия. Сообщалось о гипераммониемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гипераммониемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Дозу и темп её увеличения следует подбирать в зависимости от клинической реакции.

Контроль концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения топираматом. В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фенилтоином может потребовать коррекции дозы фенилтоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенилтоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении топираматом может потребовать коррекции дозы топирамата.

Лекарственное средство можно принимать независимо от приёма пищи.

Отмену противосудорожных препаратов, включая топирамат, следует проводить постепенно с целью минимизации возможного возникновения приступов или увеличения их частоты, независимо от того, имели ли пациенты в анамнезе случаи приступов эпилепсии. В ходе клинических исследований суточные дозы снижали на 50–100 мг с недельным интервалом у взрослых пациентов с эпилепсией и на 25–50 мг у взрослых, принимавших топирамат в дозировке до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата проводили постепенно в течение 2–8 недель.

Монотерапия эпилепсии. При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью перехода на монотерапию топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если соображения безопасности не требуют срочной отмены сопутствующего противосудорожного препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на ⅓ каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут повышаться. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата можно снизить.

Взрослые. Дозу следует титровать в зависимости от клинической реакции. Лечение следует начинать с приёма 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышением дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у взрослых — от 100 до 200 мг в сутки, разделённых на 2 приёма. Максимальная рекомендуемая доза — 500 мг в сутки, разделённая на 2 приёма. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети (от 6 лет). Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинической реакции. Лечение детей от 6 лет следует начинать с приёма 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). Если ребёнок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышением дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у детей от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинической реакции (это около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (частичные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто).

Взрослые. Лечение начинать с приёма 25–50 мг на ночь в течение 1 недели. Сообщалось о применении более низких начальных доз, однако они не изучались систематически. В дальнейшем дозу увеличивают с недельным или двухнедельным интервалом на 25–50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме препарата 1 раз в сутки.

В ходе клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляла 200 мг. Обычная суточная доза составляет 200–400 мг в сутки в 2 приёма.

Указанные рекомендации по дозировке относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (от 2 лет). Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в качестве дополнительной терапии составляет около 5–9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг (или меньше, исходя из расчёта 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые в целом хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделённых на 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг в сутки с интервалом 1 неделя после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышением дозы.

У некоторых пациентов клинический эффект достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. В ходе клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамата в сутки. Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать её с осторожностью с целью предотвращения повышения частоты возникновения побочных реакций.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции почек. В связи с тем, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после приёма каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Топирамат выводится из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с конечной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется назначать дополнительную дозу топирамата, составляющую приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приёма и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьироваться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжёлой степени топирамат следует назначать с осторожностью в связи со сниженным клиренсом топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, если у них отсутствуют нарушения функции почек.

Дети.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия (частичные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Мигрень. Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки топирамата. Признаки и симптомы передозировки топирамата включали судороги, сонливость, нарушение речи, нечёткость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушение координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжёлых клинических последствий, однако были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. «Особенности применения»).

Лечение. При острой передозировке топирамата, если с момента приёма прошло немного времени, необходимо немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводить симптоматическую терапию, пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективным мероприятием по выведению топирамата из организма является гемодиализ.

Побочные реакции.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным базы данных клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто, а также в качестве монотерапии для лечения впервые выявленной или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени у 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 — плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и у 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций имели легкую или умеренную степень тяжести. В приведенной ниже таблице перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Наиболее частыми побочными реакциями с частотой возникновения > 5 % и более высокой частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, утомление, раздражительность и снижение массы тела.

*Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частоту было рассчитано на основе данных клинических исследований.

Врождённые пороки развития и нарушение роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиленное слезоотделение, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся только у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг или 50 мг, или 100 мг № 10х3 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ»)

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

(Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП»)