Толевас®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТОЛЕВАС® (TOLEVAS)

Состав:

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатина в виде аторвастатина кальция тригидрата 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг;

вспомогательные вещества: кальция карбонат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;

пленочное покрытие: Opadry AMB OY-B-28920: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), тальк, лецитин (Е 322), ксантановая камедь (Е 415).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ–КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин — это селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарового кофермента А в мевалоновую кислоту — предшественника стеролов, включая ХС. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина, ЛНП (холестерин липопротеинов низкой плотности) и аполипопротеина В. Аторвастатин также снижает уровень ЛПНП (холестерин липопротеинов очень низкой плотности) и ТГ (триглицеридов), а также приводит к вариабельному повышению ЛВП (холестерин липопротеинов высокой плотности).

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счет увеличения количества рецепторов к ЛНП на мембранах гепатоцитов, что приводит к усиленному поглощению и катаболизму ЛНП. Аторвастатин снижает образование ЛНП и количество частиц ЛНП. Аторвастатин вызывает значительное и стойкое повышение активности рецепторов к ЛНП в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛНП. Аторвастатин снижает уровень ЛНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые обычно не отвечают на лечение гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты эффективны при применении у людей. Прежде всего аторвастатин действует на печень, поскольку синтез холестерина и клиренс ЛНП происходят главным образом в печени. Снижение уровня ЛНП больше связано с дозой препарата, чем с системной концентрацией. Индивидуальную дозу препарата необходимо назначать в зависимости от терапевтического эффекта.

Аторвастатин в дозозависимой мере (10–80 мг) снижает уровень общего холестерина (на 30–40 %), ЛНП (на 41–61 %), аполипопротеина В (на 34–50 %) и триглицеридов (на 14–33 %) у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с гипертриглицеридемией применение аторвастатина приводит к снижению уровня общего холестерина, ЛНП, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, а также повышает уровень ЛВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией применение аторвастатина приводит к снижению уровня ЛПСП (холестерин липопротеинов средней плотности).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по Фредриксону, отобранных в ходе 24 контролируемых исследований, средний показатель повышения уровня ЛВП по сравнению с исходным при применении аторвастатина (10–80 мг) независимо от дозы составлял 5,1–8,7 %. Кроме того, анализ собранных данных продемонстрировал значительное снижение соотношения общего холестерина к ЛВП и ЛНП к ЛВП, которые колебались в диапазоне от –29 % до –44 % и от –37 % до –55 % соответственно.

Применение аторвастатина значительно снижает риск развития ишемической болезни сердца и смертности (на 16 %). Применение аторвастатина значительно снижает риск повторной госпитализации при стенокардии с документально подтвержденной ишемией миокарда (на 26 %). На такую же величину снижается риск ишемической болезни сердца и смертности в результате применения аторвастатина в диапазоне максимально допустимого уровня ЛНП. Кроме этого, в результате применения аторвастатина риск ишемической болезни сердца и смертности также снижается у пациентов с инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда, и нестабильной стенокардией, независимо от пола и возраста (< 65 лет и > 65 лет).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа. Степень и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и биотрансформацией при первом прохождении через печень. Прием пищи уменьшает скорость и степень абсорбции препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC; снижение уровня ЛНП не зависит от времени приема. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышение максимальной концентрации и уровня AUC составляет приблизительно на 30 %). Несмотря на это, снижение уровня ЛНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови составляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень проникновения препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не изменяется. Таким образом, маловероятно, что применение аторвастатина может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты в основном выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение

20–30 часов вследствие присутствия активных метаболитов. После перорального приема менее 2 % аторвастатина определяется в моче.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет) выше, чем у более молодых (приблизительно на 40 % по максимальной концентрации и на 30 % по уровню AUC). В ходе исследования ACCESS изучали эффективность применения препарата у здоровых пациентов пожилого возраста для достижения целей лечения по NCEP. В исследовании приняли участие 1087 пациентов в возрасте до 65 лет, 815 пациентов в возрасте от 65 лет и 185 пациентов в возрасте от 75 лет. Эффективность и безопасность у пациентов пожилого возраста не отличались от таковых в общей популяции.

Дети

Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше приблизительно на 20 %, а AUC ниже на 10 %). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.

Гемодиализ

Исследования аторвастатина не проводились у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Учитывая, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.

Печеночная недостаточность

У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена (максимальная концентрация — приблизительно в 16 раз, значение AUC — в 11 раз).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение табака, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Толевас® показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом типа II и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение табака или артериальная гипертензия, препарат аторвастатин показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Толевас® показан для:

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

У детей

• В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• у пациента присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.
• Беременность.
• Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фибриновой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4) (например, кларитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и вируса гепатита С, итраконазол) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, и, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и способных повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеазы. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пирентасвир, следует избегать одновременного применения препарата Толевас®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, и применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. При применении пациентам доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, для пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Летермовир является ингибитором эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Доза препарата Толевас® не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие препараты может быть различной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение препарата Толевас® не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пирентасвир, элбасвир и гразопревир. Совместное применение глекапревира и пирентасвира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенного риска миопатии.

При одновременном применении глекапревира и пирентасвира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому не рекомендуется одновременное применение препарата Толевас® пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пирентасвир.

При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому доза препарата Толевас® не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие элбасвир и гразопревир (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих с аторвастатином, суммированы в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Таблица 1

*Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и гидроксид алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов по отдельности.

Азитромицин

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накапливающих транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходящих длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью вместе с колхицином.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременное применение избежать невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение во время эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Особенности применения.

Скелетные мышцы

Редко поступали сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определёнными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита С), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Редко поступали сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Необходимо рассматривать возможность развития миопатии у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приёма аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить при значительном повышении уровня КФК, при диагностике или подозрении на миопатию.

Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 1. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препаратом Толевас® и любым из этих препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов на предмет любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приёме с вышеупомянутыми лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, однако нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжёлой миопатии.

Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьёзным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, а также неконтролируемые судороги).

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению, тяжёлую или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усугублении симптомов следует прекратить приём лекарственного средства Толевас®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же самого или другого статина.

Нарушения функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

В ходе клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом аторвастатин в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительные количества алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает резерв надпочечников. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Профилактика инсульта путём интенсивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

Сообщалось, что при постоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесённым инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приёме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом во время включения в исследование. Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и преимуществ при приёме аторвастатина в дозе 80 мг не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;

• гипофункции щитовидной железы;

• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

• перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

• перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или при употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временного отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Толевас® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения Толеваса пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риска. Если одновременного применения избежать нельзя, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Толевас® входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из компонентов комплексного лечения для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата Толевас® можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Аторвастатин не изучался при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Оценка рисков

Толевас® противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приёма липидоснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может неблагоприятно влиять на плод. Приём препарата следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после обнаружения беременности.

Период кормления грудью

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Толевас®, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия

Рекомендуемая начальная доза препарата аторвастатин составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в любое время суток однократно, независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата аторвастатин следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрования дозы препарата аторвастатин уровни липидов следует оценивать через 2–4 недели и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата аторвастатин составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз — от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата аторвастатин для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Толевас® следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если такие методы недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Толевас® можно применять в сочетании с сеquestрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать применения препарата у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С — глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол или пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования с целью обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата Толевас®. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований с целью обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата Толевас® (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность аторвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии наблюдаются:

• холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
• холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства, или присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению препарата аторвастатин подтверждены на основании исследований:

• Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
• Трёхлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу с целью достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения дизайна неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это целесообразно для пациента.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность терапии препаратом Толевас® не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки препарата не существует.

В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16066 пациентов в течение 53 недель у пациентов, получавших лечение аторвастатином, наиболее часто наблюдались такие нежелательные реакции, которые приводили к прекращению применения аторвастатина и возникали чаще, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо) независимо от причины у пациентов, получавших лечение аторвастатином (п = 8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %), диспепсия (4,7 %), тошнота (4 %), миофасциальные боли (3,8 %), мышечные спазмы (3,6 %), миалгия (3,5 %), бессонница (3 %), боль в горле и гортани (2,3 %).

К нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и её придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Нарушения функции нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферические нейропатии; неизвестно: миастения gravis.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Нарушения функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения функции печени и желчного пузыря: очень редко: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; редко: лекарственно-индуцированная лихеноидная реакция.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Расстройства со стороны сосудов: редко: васкулит.

Расстройства иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия.

Расстройства органов зрения: нечасто: помутнение зрения; неизвестно: офтальмомиастения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший ВГН более чем в 3 раза. Это согласуется с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований.

У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

Дети (10–17 лет)

Дети в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль безопасности и переносимости, подобный профилю плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, выявленными в обеих группах, независимо от оценки причинности, были инфекции. Данные трехлетних исследований по шкале Таннера, основанные на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был подобен профилю безопасности у взрослых пациентов.

База данных профиля безопасности включает 520 детей, получавших аторвастатин, из которых 7 пациентов в возрасте < 6 лет, 121 пациент — в возрасте от 6 до 9 лет, а 392 пациента — в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных, частота, тип и степень побочных реакций у детей были аналогичны взрослым.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

Во время пострегистрационного применения препарата аторвастатин были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщали на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением препаратом, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит, интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Сообщения в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, с различным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях.

Нарушения функции кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Нарушения функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушения функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Нарушения функции органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушения функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферические отеки, недомогание, повышенная утомляемость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 мг: по 15 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной упаковке.

20 мг или 40 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

80 мг: по 6 таблеток в блистере; по 5 или 15 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ИЛАЧ САНАЙ ВЕ ТИДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, просп. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.