Толанз 5

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТОЛАНЗ 5, ТОЛАНЗ 10 (TOLANZ 5, TOLANZ 10)

Состав:

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), аспартам (E 951), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки, диспергируемые в полости рта.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: круглые, плоские таблетки со скругленными краями, желтого цвета, с риской для деления на одной стороне и тиснением «5» — на другой.

10 мг: круглые, плоские таблетки со скругленными краями, желтого цвета, с риской для деления на одной стороне и тиснением «10» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством и средством, стабилизирующим настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы. Обнаружено связывание с серотониновыми рецепторами 5-НТ2А/2С, 5-НТ3, 5-НТ6, дофаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1–М5, адренергическим рецептором α1 и гистаминовым Н1-рецептором. В исследованиях поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5-НТ, так и к дофаминовым и холинергическим. Оланзапин обладает более высоким уровнем связывания с серотониновыми рецепторами 5-НТ2, чем с дофаминовыми рецепторами D2, как в моделях in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриатные (А9) пути, связанные с двигательной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, являющуюся признаком побочных двигательных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на стимулы при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием взрослых добровольцев установлено, что оланзапин обладал более высоким уровнем связывания с рецепторами 5-НТ2А, чем с дофаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных при исследованиях пациентов с шизофренией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выявлено, что пациенты, чувствительные к оланзапину, демонстрировали меньший уровень связывания со стриатными D2-рецепторами, чем другие пациенты, чувствительные к антипсихотическим средствам и рисперидону, по сравнению с пациентами, чувствительными к клозапину.

Клиническая эффективность

В двух из двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически значимые данные улучшения как отрицательных, так и положительных симптомов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и ассоциированными с этими заболеваниями нарушениями различной степени тяжести с депрессивными симптомами (16,6 балла по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии) проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р=0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Оланзапин также показал сопоставимую эффективность по сравнению с галоперидолом в пересчёте на долю пациентов, достигших симптоматической стадии ремиссии, начиная с мании и депрессии, на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг было установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии под действием оланзапина и в дальнейшем рандомизированных в группы приёма оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в профилактике рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и затем рандомизированных в группы приёма оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества перед литием по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р=0,055).

В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Длительное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества перед монотерапией литием или вальпроатом в отсрочке рецидивов биполярных расстройств, определённых по синдромальному (диагностическому) критерию.

Дети

Опыт применения препарата детям (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен данными о краткосрочной эффективности лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличивалась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и длительных исследованиях ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препарат хорошо всасывается после перорального приёма, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 5–8 часов. Приём пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность пероральной формы приёма оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93 % в диапазоне концентраций от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путём конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 участвуют в образовании метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые в исследованиях на животных проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Преимущественная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у взрослых добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых пожилых добровольцев (возрастом от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме крови был снижен (17,5 против 18,2 л/час). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пожилых добровольцев, находятся в пределах диапазона для более молодых добровольцев. У 44 пациентов с шизофренией в возрасте от 65 лет дозирование в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки не было связано с каким-либо характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/час). Однако оланзапин (5–20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N=467), так и у мужчин (N=869).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/час). Исследования показали, что около 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, в основном в виде метаболитов.

Пациенты, которые курят

У пациентов со слабыми нарушениями функции печени, которые курят, средний период полувыведения был более длительным (39,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,0 л/час) по сравнению с пациентами без нарушений функции печени, которые не курят (48,8 часа и 14,1 л/час соответственно).

У некурящих, по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины), средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/час).

Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у пожилых пациентов по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами, и у некурящих по сравнению с курильщиками. Тем не менее, влияние таких факторов, как возраст, пол и курение, может оказывать эффект на клиренс оланзапина в плазме крови, однако период полувыведения мал по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина выявлено не было.

Дети

Фармакокинетика оланзапина у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был приблизительно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают меньшую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Эти факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых была получена положительная реакция на лечение оланзапином при мании.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Дети

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, которые могут потенциально влиять на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2

Курение или применение карбамазепина повышают метаболизм оланзапина, что может привести к снижению его концентрации. Отмечалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, однако рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, значительно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему увеличению Cmax после приема флуоксамина на 54 % у женщин, которые не курят, и на 77 % у мужчин-курильщиков. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, получающим флуоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать пониженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина при начале лечения ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности

Назначение активированного угля снижает пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % и не должно применяться в течение 2 часов до приема или 2 часов после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократная доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина не оказывали существенного влияния на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Оланзапин in vitro не ингибировал основные изоферменты CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Таким образом, не ожидается каких-либо особых взаимодействий, что подтверждено in vivo исследованиями, в которых не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (преимущественно метаболизирующихся через путь CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4, 2C19).

Взаимодействие оланзапина при одновременном назначении с литием или бипериденом не отмечалось.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при совместном назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении ЦНС

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, способные вызывать угнетение ЦНС.

Совместное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc

Следует с осторожностью назначать оланзапин вместе с другими препаратами, имеющими известный риск удлинения интервала QTc.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает среднее увеличение максимальной концентрации оланзапина на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапина на 16 %. Влияние этих факторов незначительно по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью, поэтому изменение дозировки, как правило, не требуется.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами

Антигипертензивные средства. Оланзапин, обладая потенциальной способностью снижать артериальное давление, может усиливать эффекты некоторых антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты дофамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов дофамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не оказывают влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения у этих пациентов из-за повышенной летальности и риска цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (длительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, смертность была в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза — 4,4 мг) или длительностью лечения. Факторы риска, которые могут способствовать повышению летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с или без аспирации), одновременное применение бензодиазепинов. Однако смертность была выше при терапии оланзапином по сравнению с плацебо независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе со смертельным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Применение оланзапина не рекомендуется при лечении психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же антипаркинсонических препаратов и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг в сутки, которую увеличивали путем титрования до максимальной дозы 15 мг в сутки.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный при применении антипсихотических препаратов. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинических признаков НЗС требует немедленного прекращения всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет

Иногда сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением на предмет проявлений признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует регулярно контролировать, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований была выявлена низкая частота антихолинергических явлений. Однако в связи с ограниченным клиническим опытом применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гиперплазией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдались транзиторные бессимптомные повышения уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, пациентам с ранее существующими состояниями, связанными с ограниченным функциональным резервом печени, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин назначают с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин следует с осторожностью назначать пациентам с низким уровнем лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного подавления/токсического поражения костного мозга, пациентам с подавлением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При внезапном прекращении терапии редко (≥0,01 % и <0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.

Интервал QT. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительного удлинения абсолютных интервалов QT и QTc. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, оланзапин следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QTc, особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Иногда сообщалось о временном взаимосвязи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥0,1 % – <1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преобладающее влияние оланзапина на ЦНС, необходимо соблюдать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Эпилептические припадки. Оланзапин следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом эпилептических припадков или пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог судорожной готовности. Иногда сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе сравнительных клинических исследований продолжительностью до одного года прием оланзапина ассоциировался со статистически значимым снижением частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего риска развития поздней дискинезии при длительном применении антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Иногда сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.

Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина, так же как и другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1c по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, у которых уровень глюкозы изменился с нормального или пограничного до высокого, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин, в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Изменения уровня липидов следует корректировать надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами с высоким риском суицида, получающими терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки оланзапин следует выписывать в таблетках небольшими количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия увеличения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином у взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем увеличение массы тела на 2,6 кг по сравнению со средней потерей массы тела на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 % от массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15 % от массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях пациентов по индексу массы тела (ИМТ). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов из группы плацебо.

В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; N=2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % от начальной массы, при длительном применении оланзапина составило 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее чем 48 недель.

Дисфагия. Нарушения эзофагеальной моторики и дыхательная недостаточность были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности организма снижать свою температуру наблюдалось при применении антипсихотиков. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как интенсивные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин in vitro усиливает аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение ассоциировалось с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции редко приводили к прекращению терапии оланзапином, однако необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гиперплазией простаты, закрытоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться при наличии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (N=1184), сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и с существенно более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии из-за побочных явлений был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % против 7 % соответственно). У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, получавших оланзапин, наблюдался более высокий уровень смертности по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с указанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Оланзапин следует с осторожностью применять для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства с свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает уровень пролактина в крови, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон ГнРГ, в результате чего снижается секреция пептидного гонадотропина гипофиза. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Учитывая, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Токсикологические исследования на животных

В ходе исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз превышающей максимальную рекомендованную суточную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равную двукратной максимальной рекомендованной суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответствующая снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз превышающую максимальную рекомендованную суточную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз превышающую максимальную рекомендованную суточную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м² поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было для ни одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Препарат содержит аспартам (Е 951), который является производным фенилаланина и представляет опасность для больных фенилкетонурией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку существующий опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности следует применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которого могут варьироваться по силе и продолжительности после рождения. Сообщалось об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы (мг/кг). Пациенткам не рекомендуется кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автотранспортные средства.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в виде монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозе для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение следует продолжать (при необходимости с оптимизацией дозы) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и профилактика рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендуемой начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата прекращение терапии следует проводить постепенно.

Оланзапин, таблетки, диспергирующиеся в полости рта, следует поместить в рот, где они быстро диспергируются в слюне, и их можно легко проглотить. Вынуть целую таблетку изо рта трудно. Поскольку таблетки, диспергирующиеся в полости рта, хрупкие, их необходимо принимать сразу после вскрытия блистера. Альтернативно их можно диспергировать в стакане воды непосредственно перед применением.

Оланзапин, таблетки, диспергирующиеся в полости рта, биоэквивалентны оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой, и имеют одинаковую скорость и величину абсорбции. Оланзапин, таблетки, диспергирующиеся в полости рта, можно применять как альтернативу оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой.

Дети. Применение оланзапина детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в сутки) можно назначать таким пациентам. При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки курить не требуется.

Курение может стимулировать метаболизм оланзапина. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг и при необходимости увеличить дозу оланзапина.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с сочетанием факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курить), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует осуществлять постепенно, с осторожностью.

Дети.

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Исследования пациентов в возрасте 13–17 лет показали различные побочные реакции: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и повышение уровня пролактина. Результаты, связанные с этими побочными действиями, не изучались и остаются неизвестными.

Передозировка.

Симптомы. Очень часто (>10 % случаев) — тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания, варьирующее от седации до комы.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность развития НЗС, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (<2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, однако были и случаи выживания после острой передозировки при приеме 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфический антидот оланзапина отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендуются стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, прием активированного угля). Установлено, что одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60 %.

В зависимости от клинических проявлений следует организовать симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усугубить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥1 % пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице обобщены основные побочные реакции и их частота, установленные в ходе клинических исследований и/или на основании послеприменения.

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить на основании имеющихся данных).

Очень часто	Часто	Не часто	Редко
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
	Эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10		Тромбоцитопения11
Со стороны иммунной системы
		Повышенная чувствительность11
Нарушения обмена веществ и пищеварения
Повышение массы тела1	Повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита	Развитие или ухудшение течения диабета, редко связанное с кетоацидозом или комой, включая отдельные летальные случаи11	Гипотермия12
Со стороны нервной системы
Сонливость	Головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6	Судороги, возникавшие в анамнезе или при наличии факторов риска11, дистония (включая окулярные симптомы)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, заикание11, синдром беспокойных ног	Нейролептический злокачественный синдром12, синдром отмены7,12
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
		Кровотечение из носа9
Со стороны сердца
		Брадикардия, удлинение интервала QTc	Желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11
Со стороны сосудистой системы
Ортостатическая гипотензия10		Тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии и глубокий венозный тромбоз)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
	Лёгкие, кратковременные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту	Вздутие живота9, гиперсекреция слюны	Панкреатит11
Со стороны гепатобилиарной системы
	Транзиторные, бессимптомные повышения уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения, периферические отёки		Гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)11
Со стороны кожи и её производных
	Сыпь	Реакции фоточувствительности, алопеция	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
	Артралгия9		Рабдомиолиз11
Со стороны почек и мочевыводящей системы
		Недержание мочи; задержка мочи, затруднённое мочеиспускание11
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз
	Эректильная дисфункция у мужчин; снижение либидо у женщин и мужчин	Аменорея; увеличение груди; галакторея у женщин; гинекомастия/увеличение груди у мужчин	Продолжительная эрекция (приапизм)12
Общие расстройства и особенности применения
	Астения, утомляемость, отёки, лихорадка10
Исследования
Повышение уровня пролактина в плазме крови8	Повышение уровня щелочной фосфатазы10, повышение уровня креатинфосфокиназы11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10	Повышение общего билирубина
Беременность, послеродовой и перинатальный период
			Частота неизвестна Синдром отмены у новорождённых

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ. После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥7 % отмечалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥7 %, ≥15 %, ≥25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Средние повышения уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более выраженными у пациентов, у которых изначально не наблюдалось нарушений липидного обмена.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получающих лечение оланзапином, была выше, чем в исследованиях с плацебо, но клинически незначительна. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, применявших оланзапин, была ниже, чем у пациентов, применявших титрованные дозы галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя утверждать, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При внезапном прекращении терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, возбуждение, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний предел нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов это повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхнего предела нормы.

9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчётов с частотой, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчётов с частотой, оценённой с использованием доверительного интервала в верхнем пределе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого повышения массы тела, изменений уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень распространёнными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, в данной группе пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований у пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией при применении оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения в 4,1 %; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

При применении оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. В ходе терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроксом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ у 17,4 % пациентов в период интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с увеличением массы тела ≥ 7 % ИМТ у 39,9 % пациентов.

Дети

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Клинические исследования, сравнивающие применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились.

Ниже приведены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) наблюдалось чаще у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

Нарушения обмена веществ и расстройства питания

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Со стороны нервной системы

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (7,1 % случаев), на ≥ 25 % — (2,5 % случаев). При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 % и у 29,1 % — на ≥ 25 %.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥1,467 ммоль/л), и о внезапном повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с исходного уровня (<4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Торрент Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана, Гуджарат 382721, Индия.

Бхад и Макхну Маджра, Техсил: Бадди, — 173205, Дист-Солан (Х.П.), Индия.