Темозоломид аккорд

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Темозоломид Аккорд (Temozolomide Accord)

Состав:

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

оболочка капсулы по 20 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172);

оболочка капсулы по 100 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), оксид железа красный (E 172);

оболочка капсулы по 140 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), FD&C Blue 2 (Е 132);

оболочка капсулы по 180 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172);

оболочка капсулы по 250 мг: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171);

состав черных чернил для нанесения надписи на крышке и корпусе капсулы: шеллак, спирт денатурированный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 20 мг: твердые желатиновые капсулы размера «5» с надписью «TMZ» на крышке желтого цвета и «20» на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

капсулы по 100 мг: твердые желатиновые капсулы размера «3» с надписью «TMZ» на крышке розового цвета и «100» на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

капсулы по 140 мг: твердые желатиновые капсулы размера «1» с надписью «TMZ» на прозрачной крышке синего цвета и «140» на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

капсулы по 180 мг: твердые желатиновые капсулы размера «1» с надписью «TMZ» на крышке темно-красного цвета и «180» на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета;

капсулы по 250 мг: твердые желатиновые капсулы размера «0» с надписью «TMZ» на крышке белого цвета и «250» на корпусе белого цвета, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код АТХ L01A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН быстро подвергается химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена преимущественно алкилированием ДНК в положениях О6 и N7 гуанина. Предположительно, цитотоксические повреждения, возникающие в результате этого процесса, включают механизм аберрантного восстановления метильной группы.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических значениях рН в основном до активных форм МТИК. МТИК, в свою очередь, спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК) — известного промежуточного продукта биосинтеза пуринов и нуклеиновых кислот — и метилгидразина, который, вероятно, является активной алкилирующей формой. По сравнению с AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет приблизительно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель периода полувыведения (t1/2) МТИК был сопоставим с показателем темозоломида — 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, достигая максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время — от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема 14С-меченого темозоломида среднее выведение 14С с калом в течение 7 дней после приема дозы составило 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками плазмы крови (от 10 % до 20 %), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые сильно связываются с белками плазмы крови.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла приблизительно 30 % от экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы крови составляет приблизительно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С — почечный. После перорального приема приблизительно 5–10 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, остальное — в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Клиренс препарата в плазме крови, объем распределения и t1/2 не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости пациента. В отдельном фармакокинетическом исследовании профили препарата в плазме у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме крови (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м² за цикл лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в комбинации с лучевой терапией, а затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Темозоломид противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или к другим компонентам препарата, а также к дакарбазину; пациентам с тяжелой формой миелосупрессии.

Особые меры безопасности.

Капсулы не следует открывать. При повреждении капсулы необходимо избегать контакта её содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Темозоломид Аккорд на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом.

Пациенты должны хранить капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайный приём может быть летальным для ребёнка.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Применение темозоломида вместе с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или экспозиции его активного метаболита — МТИК.

Приём темозоломида во время еды приводил к снижению Cmax на 33 % и уменьшению площади под кривой (AUC) на 9 %. Поскольку нельзя исключить, что изменение показателя Cmax имеет клиническое значение, препарат Темозоломид Аккорд не следует принимать во время приёма пищи.

Совместный приём дексаметазона, прокаинамида, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный приём вальпроевой кислоты вызывал слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводилось. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками плазмы крови, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темозоломид Аккорд вместе с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация таких инфекций, как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения темозоломидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. У пациентов, получавших лечение темозоломидом в комбинации с лучевой терапией по расширенной 42-дневной схеме, наблюдался особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, должна проводиться у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимум 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. При возникновении лимфопении профилактику следует продолжать до достижения степени лимфопении ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше при применении темозоломида по более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует регулярно обследовать на предмет развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях, связанных с дыхательной недостаточностью, у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими маркерами гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны проконсультироваться со специалистом по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов необходимо обследовать и принимать соответствующие решения относительно терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты оценки функции печени. При наличии патологии врач должен оценить соотношение пользы и риска перед началом применения темозоломида, включая возможность развития летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно провести функциональные пробы печени в середине цикла. У всех пациентов показатели функции печени следует проверять после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения. Токсическое воздействие на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Противорвотная терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением темозоломида, поэтому противорвотную терапию можно проводить до или после введения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Противорвотная терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степени) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, получавших темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может привести к апластической анемии, иногда — с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Темозоломид Аккорд такие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. Развернутый общий анализ крови следует выполнить на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее еженедельно, пока АКН не превысит 1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов — 100 × 10⁹/л. Если АКН < 1,0 × 10⁹/л или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л в течение любого цикла, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м² в сутки.

Дети. Отсутствует клинический опыт применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата детям старшего возраста и подросткам крайне ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста, поэтому препарат Темозоломид Аккорд следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты женского пола. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения темозоломидом и как минимум 6 месяцев после его завершения.

Пациенты мужского пола. Темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом.

Лактоза. Поскольку препарат Темозоломид Аккорд содержит лактозу, его не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют данные о применении темозоломида у беременных женщин. При проведении доклинических исследований на животных, получавших дозу 150 мг/м², были получены данные о тератогенном воздействии и/или токсичности для плода. Поэтому препарат Темозоломид Аккорд не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время применения препарата Темозоломид Аккорд.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Темозоломид Аккорд кормление грудью следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время применения препарата Темозоломид Аккорд, а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения.

Фертильность мужчин. Темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, применяющим данный лекарственный препарат, следует использовать эффективные средства контрацепции. Также не рекомендуется планировать зачатие ребенка в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы, а также следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможного развития необратимого бесплодия в результате терапии препаратом Темозоломид Аккорд.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Способность управлять автомобилем и другими механизмами может быть незначительно нарушена при приеме темозоломида из-за возможного развития утомления и сонливости.

Способ применения и дозы.

Препарат Темозоломид Аккорд должен назначать только врач, имеющий опыт проведения онкологической терапии опухолей головного мозга.

Одновременно может проводиться противорвотная терапия.

Капсулы Темозоломид Аккорд следует принимать натощак.

Капсулу необходимо проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя вскрывать или разжёвывать.

Если после приёма препарата возникает рвота, повторная доза препарата в тот же день не принимается.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Лекарственное средство Темозоломид Аккорд следует применять в комбинации с очаговой лучевой терапией (комбинированная фаза), после чего провести 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Лекарственное средство Темозоломид Аккорд применяют перорально в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением очаговой лучевой терапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения препарата Темозоломид Аккорд следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темозоломид Аккорд в указанной дозе может быть продлено со 42 до 49 дней при соблюдении всех следующих условий:

• АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л;
• количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ степени I (исключая алопецию, тошноту и рвоту).

Во время лечения еженедельно следует проводить развёрнутый общий анализ крови. Применение препарата Темозоломид Аккорд следует прервать или полностью прекратить в течение комбинированной фазы лечения в соответствии с критериями гематологической и негематологической токсичности, указанными в таблице 1.

Перерывание или полное прекращение применения препарата Темозоломид Аккорд во время проведения комбинированной терапии (темозоломид + лучевая терапия)

Таблица 1

Токсичность	Прерывание применения темозоломида	Прекращение применения темозоломида
АКН	³ 0,5 и < 1,5 × 109/л	< 0,5 × 109/л
Количество тромбоцитов	³ 10 и < 100 × 109/л	< 10 × 109/л
Негематологическая токсичность по шкале КЗТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень II	КЗТ, степень III или IV

а) Комбинированную фазу лечения (темозоломид + очаговая лучевая терапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л; количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л; КЗТ: негематологическая токсичность ≤ I степени (исключая алопецию, тошноту и рвоту).

Фаза монотерапии

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения темозоломидом + лучевой терапией препарат Темозоломид Аккорд назначают для 6 циклов монотерапии. Доза в цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м² 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Темозоломид Аккорд в цикле 2 повышается до 200 мг/м² в сутки, если в цикле 1 КЗТ негематологическая токсичность была ≤ II степени (исключая алопецию, тошноту и рвоту), АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. Если повышение дозы не было проведено в цикле 2, то в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза была повышена, препарат применяют в дозе 200 мг/м² в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения темозоломида во время адъювантной терапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.

Во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приёма первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения темозоломида следует проводить в соответствии с таблицей 3.

Уровни доз темозоломида для монотерапии

Таблица 2

Уровень дозы	Доза (мг/м2/сут)	Примечание
1	100	Снижение из-за предшествующей токсичности
0	150	Доза в цикле 1
1	200	Доза в циклах 2–6 при отсутствии токсичности

Снижение дозы или прекращение применения препарата Темозоломид Аккорд при монотерапии

Таблица 3

Токсичность	Снижение дозы препарата Темозоломид Аккорд на 1 уровеньa	Прекращение применения препарата Темозоломид Аккорд
АКН	< 1,0 × 109/л	см. ссылкуb
Количество тромбоцитов	< 50 × 109/л	см. ссылкуb
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ степень III	КЗТ степень IV

а Уровни доз темозоломида указаны в таблице 2.

b Препарат Темозоломид Аккорд следует прекратить применять, если уровень дозы – 1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если повторяется степень III негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте от 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводили химиотерапию, препарат Темозоломид Аккорд назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Пациентам, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней; во 2-м цикле дозу можно повысить до 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степени. Данных о применении темозоломида пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) или с нарушениями функции почек нет. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы у пациентов с тяжёлой формой нарушений функции печени или с нарушениями функции почек любой степени, однако препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

С учётом данных фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) относятся к категории повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети

Препарат Темозоломид Аккорд назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения темозоломида у этой группы пациентов очень ограничен. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически оценивались дозы 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, однако, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка в дозе 10 000 мг (суммарная доза за один цикл в течение 5 дней) была зафиксирована у 1 пациента, что привело к панцитопении, лихорадке, полиорганной недостаточности и летальному исходу. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга (с инфекцией или без), в некоторых случаях тяжёлой и продолжительной, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Опыт из клинических исследований

У пациентов, получавших лекарственное средство Темозоломид Аккорд, наиболее часто возникали побочные реакции в виде тошноты, рвоты, запора, анорексии, головной боли, утомления, судорог и сыпи. Большинство побочных реакций со стороны кровеносной системы отмечались с частотой «часто»; частота лабораторных изменений 3–4 степени приведена после таблицы 4.

У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43 %) и рвота (36 %) обычно были 1 или 2 степени тяжести (0–5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались стандартной противорвотной терапией. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4 %.

Перечень побочных реакций приведен в таблице 4.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и поствакцинального применения темозоломида, представлены в таблице 4. Эти побочные реакции классифицированы по классам органов и систем и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции у пациентов, получавших терапию темозоломидом

Таблица 4

Инфекции и инвазии
часто	инфекция, простой герпес, фарингит1, кандидоз полости рта
нечасто	оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii), сепсис§, герпетический менингоэнцефалит§, инфекция цитомегаловирусом, реактивация цитомегаловируса, вирус гепатита В§, простой герпес, реактивация инфекций, инфекция ран, гастроэнтерит2
Злокачественные, доброкачественные и неуточненные новообразования
нечасто	миелодиспластический синдром (МДС), вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидный лейкоз
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто	фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия
нечасто	продолжительная панцитопения, апластическая анемия§, панцитопения, петехии
Нарушения со стороны иммунной системы
часто	аллергические реакции
нечасто	анафилаксия
Нарушения со стороны эндокринной системы
часто	кушингоподобный синдром3
нечасто	несахарный диабет
Нарушения со стороны метаболизма и питания
очень часто	анорексия
часто	гипергликемия
нечасто	гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы
Нарушения со стороны психики
часто	возбуждение, амнезия, депрессия, беспокойство, растерянность, бессонница
нечасто	расстройства поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто	судороги, гемипарез, афазия/дизафазия, головная боль
часто	атаксия, нарушение равновесия, когнитивные расстройства, ухудшение концентрации внимания, снижение уровня сознания, головокружение, гипестезия, ухудшение памяти, неврологические расстройства, нейропатия4, парестезия, сонливость, нарушение речи, искажение вкуса, тремор
нечасто	эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидные расстройства, паросмия, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные расстройства, нарушение координации
Нарушения со стороны органов зрения
часто	гемианопия, нечеткость зрения, нарушение зрения5, дефект поля зрения, диплопия, боль в глазах
нечасто	снижение остроты зрения, сухость глаз
Нарушения со стороны органов слуха
часто	глухота6, вертиго, шум в ушах, боль в ушах7
нечасто	ухудшение слуха, гиперакузия, средний отит
Нарушения со стороны сердца
нечасто	сердцебиение
Нарушения со стороны сосудистой системы
часто	кровоизлияние, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия
нечасто	кровоизлияние в мозг, приливы крови, приливы жара
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
часто	пневмония, одышка, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних дыхательных путей
нечасто	респираторная недостаточность§, интерстициальный пневмонит/пневмонит, фиброз легких, заложенность носа
Нарушения со стороны пищеварительной системы
очень часто	диарея, запор, тошнота, рвота
часто	стоматит, боль в животе8, диспепсия, дисфагия
нечасто	вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства, геморрой, сухость во рту
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
нечасто	печеночная недостаточность§, поражение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто	сыпь, алопеция
часто	эритема, сухость кожи, зуд
нечасто	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакции фоточувствительности, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, нарушение пигментации
частота неизвестна	реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
часто	миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боли в костно-мышечной системе, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
часто	частое мочеиспускание, недержание мочи
частота неизвестна	дизурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
частота неизвестна	вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах, импотенция
Нарушения общего состояния и реакции, связанные со способом применения препарата
очень часто	утомляемость
часто	лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отек, периферический отек9
частота неизвестна	ухудшение самочувствия, дрожь, отек лица, изменение окраски языка, жажда, нарушение зубов
Лабораторные показатели
часто	повышение уровня печеночных ферментов10, снижение массы тела, увеличение массы тела
частота неизвестна	повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
Травмы, отравления и осложнения процедур
часто	лучевое поражение11

1 Включая фарингит, назофарингеальный фарингит, стрептококковый фарингит.

2 Включая гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит.

3 Включая кушингоид, синдром Кушинга.

4 Включая нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию.

5 Включая ухудшение зрения, нарушения глаз.

6 Включая глухоту, двустороннюю глухоту, нейросенсорную глухоту, одностороннюю глухоту.

7 Включая боль в ухе, дискомфорт в ухе.

8 Включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.

9 Включая периферический отек, периферическую припухлость.

10 Включая повышение показателей печеночных проб: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение печеночных ферментов.

11 Включая лучевое поражение, в том числе лучевое поражение кожи.

§ Включая случаи со смертельным исходом.

Впервые диагностированная множественная глиобластома

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся проявлением дозозависимой токсичности большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени — у 14 % пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 % и 4 % пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, обычно в течение 1–2 недель. Не наблюдалось никаких признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении — риск развития инфекции.

Пол

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наибольший показатель — нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л) — наблюдалась у 12 % женщин и 5 % мужчин, тромбоцитопения IV степени (< 20 × 10⁹/л) — у 9 % женщин и 3 % мужчин. По данным о 400 пациентах с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной множественной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3 % женщин и 0 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 1 % женщин и 0 % мужчин.

Дети

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных немного, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлена.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 капсуле в саше; по 5 саше в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./ Accord Healthcare S.L.U.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Центр, Молль де Барселона, без номера, Эдифиси Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.