Талзенна

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАЛЗЕННА (TALZENNA)

Состав:

действующее вещество: талазопариб;

1 капсула по 0,25 мг содержит 0,363 мг талазопариба тозилата, что эквивалентно 0,25 мг талазопариба;

1 капсула по 1 мг содержит 1,453 мг талазопариба тозилата, что эквивалентно 1 мг талазопариба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная (Prosolv® 50)1, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная (Prosolv® 90)1; оболочка капсулы: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172) (только для капсул по 1 мг), оксид железа желтый (Е 172); чернила2: шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа черный, гидроксид калия, вода очищенная.

1Состоит из 98 % микрокристаллической целлюлозы и 2 % диоксида кремния.

2Летучие компоненты чернил не остаются на капсуле после нанесения.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 0,25 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 4 с корпусом белого цвета с черным обозначением «TLZ 0.25» и крышкой цвета слоновой кости с черным обозначением «Pfizer»;

капсулы по 1 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 4 с корпусом белого цвета с черным обозначением «TLZ 1» и крышкой светло-рыжего цвета с черным обозначением «Pfizer».

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства.

Код АТХ L01X X60.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Талазопариб является ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), включая PARP1 и PARP2, которые играют ключевую роль в репарации ДНК. Исследования in vitro на линиях раковых клеток с дефектами генов репарации ДНК, включая BRCA1 и BRCA2, показали, что цитотоксичность, индуцированная талазопарибом, может быть обусловлена подавлением ферментативной активности PARP и усилением образования комплексов PARP–ДНК, что приводит к повреждению ДНК, снижению пролиферации клеток и апоптозу. Противоопухолевая активность талазопариба наблюдалась в моделях ксенотрансплантатов человеческой опухоли молочной железы с экспрессией мутантного или дикого типа BRCA1 и BRCA2.

Фармакодинамика

Клинические исследования

Исследование EMBRACA (NCT01945775)

Местнораспространённый или метастатический HER2-негативный рак молочной железы при наличии патогенной или вероятно патогенной герминальной мутации гена BRCA (gBRCAm)

EMBRACA (NCT01945775) — это открытое исследование, в котором пациенты (N = 431) с HER2-негативным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с мутацией gBRCAm были рандомизированы в соотношении 2 : 1 для получения препарата Талзенна 1 мг или химиотерапии по выбору врача (капецитабин, эрибулин, гемцитабин или винорельбин) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по количеству предыдущих курсов химиотерапии при метастатическом заболевании (0 против 1, 2 или 3), по тройному негативному статусу заболевания (тройной негативный рак молочной железы [Triple negative breast cancer — TNBC] или не-TNBC) и по наличию анамнеза метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) (наличие или отсутствие).

Пациенты получали не более трёх предыдущих схем цитотоксической химиотерапии при лечении метастатического или местнораспространённого заболевания. Все пациенты должны были получать лечение антрациклином и/или таксаном (при отсутствии противопоказаний) в рамках неоадъювантной, адъювантной и/или метастатической терапии. Применение талазопариба в качестве терапии первой линии при распространённом или метастатическом заболевании без предыдущей адъювантной химиотерапии допускалось, если исследователь считал, что один из четырёх вариантов химиотерапии в контрольной группе был бы приемлемым для пациента. Пациенты, ранее получавшие препараты платины при лечении распространённого заболевания, не должны были иметь признаков прогрессирования заболевания во время терапии платиновыми препаратами. Предыдущая терапия ингибитором PARP не допускалась. Из 431 пациента, рандомизированного в исследовании EMBRACA, у 408 (95 %) было централизованно подтверждено наличие патогенной или вероятно патогенной мутации gBRCAm по результатам клинического теста; у 354 (82 %) из них подтверждение было получено с помощью теста BRACAnalysis CDx®. Статус мутации BRCA (позитивный по гену предрасположенности к раку молочной железы 1 [BRCA1] или позитивный по гену предрасположенности к раку молочной железы 2 [BRCA2]) был сопоставим в обеих группах лечения.

Медиана возраста пациентов, получавших препарат Талзенна, составляла 45 лет (диапазон от 27 до 84 лет), а медиана возраста пациентов, получавших химиотерапию, — 50 лет (диапазон от 24 до 88 лет). Среди всех пациентов, рандомизированных в группу препарата Талзенна и группу химиотерапии, соответственно 1 % и 2 % составляли мужчины, 67 % и 75 % — представители европеоидной расы, 11 % и 11 % — монголоидной расы, 4 % и 1 % — негроидной расы или афроамериканцы. Почти все пациенты (98 %) в обеих группах имели показатель общего состояния по шкале Восточной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) 0 или 1. Примерно у 56 % пациентов было эстроген-рецептор-позитивное и/или прогестерон-рецептор-позитивное заболевание; у 44 % пациентов было тройное негативное заболевание; это распределение было сбалансированным в обеих группах лечения. У 15 % (15 %) пациентов в группе препарата Талзенна и у 14 % пациентов в группе химиотерапии в анамнезе были метастазы в ЦНС. 91 % пациентов в группе препарата Талзенна ранее получали терапию таксанами, а 85 % — предыдущую антрациклиновую терапию в рамках любого лечения. 16 % (16 %) пациентов в группе препарата Талзенна и 21 % пациентов в группе химиотерапии ранее получали терапию препаратами платины в рамках любого лечения. Медиана количества предыдущих курсов цитотоксической химиотерапии у пациентов с распространённым раком молочной железы составляла 1; 38 % пациентов не получали предыдущей цитотоксической терапии при лечении распространённого или метастатического заболевания, 37 % пациентов получали один курс терапии, 20 % — два курса терапии, а 5 % — три или более предыдущих курсов цитотоксической терапии.

Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оценённая по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, по оценке заслённого независимого центрального обзора (BICR). Статистически значимое улучшение ВБП было продемонстрировано для препарата Талзенна по сравнению с химиотерапией. Анализ чувствительности ВБП по оценке исследователя соответствовал результатам ВБП по оценке BICR. Согласованные результаты ВБП наблюдались в подгруппах пациентов, определённых по факторам стратификации исследования (линия терапии, статус TNBC и анамнез метастазов в ЦНС). Данные об эффективности, полученные в исследовании EMBRACA, обобщены в таблице 1.

Таблица 1

Обзор результатов эффективности, исследование EMBRACA*
Показатель эффективности	Талзенна	Химиотерапия
БПВ по оценке BICR	N = 287	N = 144
События, количество (%)	186 (65)	83 (58)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	8,6 (7,2; 9,3)	5,6 (4,2; 6,7)
Отношение рисков (95 % ДИ)а	0,54 (0,41; 0,71)
p-значениеб	p < 0,0001
Пациенты с проявлениями заболевания, которые можно измерить, по оценке исследователей	N = 219	N = 114
ЧОО, % (95 % ДИ)г	50,2 (43,4; 57,0)	18,4 (11,8; 26,8)
Медиана продолжительности ответа, месяцы (95 % ДИ)д	6,4 (5,4; 9,5)	3,9 (3,0; 7,6)
Общая выживаемостье
События, количество (%)	216 (75,3 %)	108 (75,0 %)
Медиана, месяцы (95 % ДИ)	19,3 (16,6; 22,5)	19,5 (17,4; 22,4)
Отношение рисков (95 % ДИ)а	0,85 (0,67; 1,07)
p-значениеб	р = 0,1693
Вероятность 24-месячной выживаемости, % (95% ДИ)	42 (36; 47)	38 (30; 47)
Вероятность 36-месячной выживаемости, % (95% ДИ)	27 (22; 33)	21 (14; 29)
Сокращения: BICR — оценка слепого независимого центрального обзора; ДИ — доверительный интервал; РДЛ — популяция пациентов, рандомизированных для лечения (intent-to-treat, ITT); ЧОО — частота объективного ответа; ОВ — общая выживаемость; PARP — полими(аденозиндифосфат [АДФ]-рибоза)-полимераза; БПВ — безвыживание прогрессирования. * БПВ, ЧОО и продолжительность ответа основаны на данных, полученных на конечную дату 15 сентября 2017 г. ОВ основана на данных, полученных на конечную дату 30 сентября 2019 г., и на медиане последующего наблюдения: 44,9 месяца (95 % ДИ: 37,9; 47,0) в группе Талзенна и 36,8 месяца (95 % ДИ: 34,3; 43,0) в группе химиотерапии. а Отношение рисков оценивалось с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по количеству предыдущих курсов химиотерапии для лечения метастатического заболевания (0 против 1, 2 или 3), тройному негативному статусу заболевания (тройной негативный рак молочной железы [TNBC] и не-TNBC) и анамнезу метастазов в центральную нервную систему (наличие или отсутствие), и было сопоставимо с таким при общей химиотерапии с < 1 преимуществом талазопариба. б P-значение по стратифицированному критерию лог-ранг (двусторонний). в Оценивалось в популяции пациентов РДЛ с измеримыми проявлениями заболевания на начальном этапе. г Частота ответов основана на подтверждённых ответах. д Оценка медианы основана на методе выживаемости Каплана — Мейера. е На момент окончательного анализа ОВ 46,3 % против 41,7 % пациентов, рандомизированных в группы TALZENNA и химиотерапии, получали после исследования платиновую терапию, а 4,5 % против 32,6 % — после исследования ингибитор PARP.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние талазопариба на реполяризацию сердца оценивали у 37 пациентов с распространенными солидными опухолями. Талазопариб не вызывал длительного удлинения интервала QTc (> 20 мс) при рекомендованной дозе.

Фармакокинетика

После перорального применения пациентам рекомендованной дозы 1 мг препарата Талзенна один раз в сутки среднее геометрическое значение [% коэффициента вариации (КВ%)] AUC и максимальная наблюдавшаяся концентрация в плазме (Cmax) талазопариба в равновесном состоянии составляли 208 (37 %) нг × ч/мл и 16,4 (32 %) нг/мл соответственно. Фармакокинетика (ФК) талазопариба является линейной при применении в дозах от 0,025 мг до 2 мг (доза, в 2 раза превышающая рекомендованную). Медиана коэффициента накопления талазопариба после повторного перорального применения 1 мг один раз в сутки находилась в диапазоне от 2,3 до 5,2. Концентрация талазопариба в плазме достигала равновесного состояния в течение 2–3 недель.

Всасывание

После перорального применения талазопариба медиана времени до Cmax (Tmax) обычно составляла от 1 до 2 часов после приема дозы.

Взаимодействие с пищей

После однократного перорального приема дозы 0,5 мг препарата Талзенна вместе с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (примерно 800–1000 калорий, из которых 150, 250 и 500–600 калорий приходилось на белки, углеводы и жиры соответственно) средняя Cmax талазопариба снижалась на 46 %, медиана Tmax увеличивалась с 1 до 4 часов, а значение AUCinf не изменялось.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения талазопариба составляет 420 л. In vitro связывание белков с талазопарибом составляет 74 % и не зависит от концентрации талазопариба.

Выведение

Средний терминальный период полувыведения из плазмы (± стандартное отклонение) талазопариба составляет 90 (± 58) часов, а средний кажущийся пероральный клиренс (межиндивидуальная изменчивость) у пациентов с раком — 6,45 л/ч (31,1 %).

Метаболизм

Талазопариб подвергается минимальному печеночному метаболизму. У человека выявленные пути метаболизма талазопариба включают моноокисление, дегидрирование, цистеиновую конъюгацию моно-дезфтор-талазопариба и конъюгацию с глюкуронидом.

Экскреция

Основной путь выведения — экскреция талазопариба с мочой. Примерно 68,7 % (54,6 % в неизмененном виде) общей дозы талазопариба с радиоактивной меткой [14C] было выведено с мочой и 19,7 % (13,6 % в неизмененном виде) — с калом.

Особые популяции

Возраст (от 18 до 88 лет), пол, раса (361 — европеоидная, 41 — монголоидная, 16 — негроидная, 9 — другая и 63 — не указана) и масса тела (от 36 до 162 кг) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику талазопариба.

Дети

Фармакокинетика талазопариба у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

Общая экспозиция талазопариба в равновесном состоянии (AUC0-24) увеличивалась на 12 %, 43 % и 163 % у пациентов с легким (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м²), умеренным (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и тяжелым (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) нарушением функции почек соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²). Максимальная концентрация талазопариба в равновесном состоянии (Cmax) увеличивалась на 11 %, 32 % и 89 % у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетику талазопариба не изучали у пациентов, нуждающихся в гемодиализе. Доказательств зависимости связывания талазопариба с белками от функции почек не выявлено.

Клинические характеристики

Показания

Препарат Талзенна показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим HER2*-негативным раком молочной железы при наличии патогенной или условно-патогенной герминальной мутации гена BRCA, предрасполагающей к развитию рака молочной железы.

*HER2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Грудное вскармливание (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние ингибиторов Р-гликопротеина

Одновременное применение с ингибиторами Р-gp может увеличить экспозицию талазопариба.

У пациентов с распространёнными солидными опухолями одновременное применение ингибитора Р-gp (многократные дозы итраконазола по 100 мг дважды в сутки) с однократной дозой 0,5 мг талазопариба повышало AUCinf и Cmax талазопариба примерно на 56 % и 40 % соответственно. В клинических исследованиях одновременное применение с ингибиторами Р-gp, включая амиодарон, карведилол, кларитромицин, итраконазол и верапамил, приводило к увеличению экспозиции талазопариба примерно на 45 % и повышению частоты случаев снижения дозы препарата Талзенна. Если невозможно избежать одновременного применения препарата Талзенна с такими ингибиторами Р-gp, необходимо снизить дозу препарата Талзенна (см. раздел «Способ применения и дозы»). После прекращения применения ингибитора Р-gp дозу препарата Талзенна следует увеличить (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, применявшийся до назначения ингибитора Р-gp (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с ингибиторами Р-gp, включая азитромицин, аторвастатин, дилтиазем, фелодипин, флувоксамин и кверцетин, в клинических исследованиях приводило к увеличению экспозиции талазопариба на 8 %.

При одновременном применении препарата Талзенна с ингибиторами Р-gp, не указанными выше, необходимо наблюдать за пациентами с целью выявления побочных реакций, вероятность которых возрастает (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние индукторов Р-гликопротеина

У пациентов с распространёнными солидными опухолями одновременное применение индуктора Р-gp (многократные дозы рифампицина по 600 мг один раз в сутки) с однократной дозой 1 мг талазопариба повышало Cmax талазопариба на 37 % без влияния на экспозицию талазопариба.

Влияние ингибиторов BCRP

Влияние ингибиторов BCRP на фармакокинетику талазопариба не изучалось. Одновременное применение с ингибиторами BCRP может увеличить экспозицию талазопариба. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо наблюдать за пациентами с целью выявления побочных реакций, вероятность которых возрастает.

Влияние средств, снижающих кислотность

Одновременное применение со средствами, снижающими кислотность, включая ингибиторы протонной помпы (ИПП), антагонисты H2-гистаминовых рецепторов (H2RA), или с другими средствами, снижающими кислотность, не влияет на всасывание талазопариба.

Исследования in vitro

Талазопариб является субстратом транспортеров Р-gp и BCRP.

Талазопариб не является субстратом полипептида — транспортера органических анионов [OATP]1B1, OATP1B3, транспортера органических катионов [OCT]1, OCT2, транспортера органических анионов [OAT]1, OAT3, экскреторного насоса желчных кислот [BSEP], белка множественной устойчивости и выведения токсинов [MATE]1 и MATE2-K.

Талазопариб не является ингибитором цитохрома (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 и не является индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Талазопариб не является ингибитором транспортеров, включая Р-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 и MATE2-K.

Талазопариб не является ингибитором изоформ уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДГ) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 и 2B15).

Особенности применения

Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

Сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших препарат Талзенна. В целом, МДС/ОМЛ наблюдался менее чем у 1 % (3 из 787, 0,4 %) пациентов с солидными опухолями, получавших препарат Талзенна в клинических исследованиях. Продолжительность лечения препаратом Талзенна у этих трех пациентов до развития МДС/ОМЛ составила 4 месяца, 24 месяца и 60 месяцев соответственно. Эти пациенты ранее получали химиотерапию препаратами платины и/или другими средствами, повреждающими ДНК, включая лучевую терапию.

Не следует начинать применение препарата Талзенна, пока пациенты полностью не восстановятся от гематологической токсичности, вызванной предыдущей химиотерапией. Необходимо проводить клинический анализ крови на цитопению в начале и ежемесячно после этого. При возникновении длительной гематологической токсичности следует прекратить применение препарата Талзенна и проводить контрольные анализы крови еженедельно до восстановления показателей. Если восстановление не произойдет в течение 4 недель, пациента следует направить к гематологу для дальнейшего обследования, включая исследование костного мозга и цитогенетический анализ крови. Применение препарата Талзенна прекращают, если подтверждается наличие МДС/ОМЛ.

Миелосупрессия

Сообщалось о случаях миелосупрессии, включая анемию, лейкопению/нейтропению и/или тромбоцитопению, у пациентов, получавших препарат Талзенна (см. раздел «Побочные реакции»). Случаи анемии, нейтропении и тромбоцитопении степени ≥ 3 были зарегистрированы у 39 %, 21 % и 15 % пациентов соответственно, получавших препарат Талзенна. Прекращение применения препарата из-за анемии, нейтропении и тромбоцитопении отмечалось у 0,7 %, 0,3 % и 0,3 % пациентов соответственно.

Необходимо проводить клинический анализ крови на цитопению до начала применения и ежемесячно после этого. Не следует начинать применение препарата Талзенна, пока пациенты полностью не восстановятся от гематологической токсичности, вызванной предыдущей терапией. В таком случае рекомендуется изменение дозы (прекращение применения с последующим снижением дозы или без него) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетотоксичность

С учетом особенностей механизма действия и результатов исследований на животных, препарат Талзенна может оказывать вредное воздействие на плод при назначении беременной женщине. В исследовании влияния на репродуктивную функцию у животных введение талазопариба беременным крысам в период органогенеза вызывало пороки развития плода и структурные изменения скелета, а также эмбриофетальную летальность при экспозиции, составлявшей 0,24 AUC (площади под кривой концентрации во времени) от таковой у пациентов, получавших рекомендованную дозу для человека 1 мг в сутки. Следует информировать беременных женщин и женщин детородного возраста о потенциальных рисках для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы препарата Талзенна (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

С учетом результатов исследований генотоксичности и влияния на репродуктивную функцию у животных, пациентам с партнершами детородного возраста или беременными партнершами следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы препарата Талзенна (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Применение в период беременности и лактации

С учетом особенностей механизма действия и результатов исследований на животных, препарат Талзенна может оказывать вредное воздействие на плод при назначении беременной женщине. Отсутствуют данные о применении препарата Талзенна у беременных женщин для определения связанного с препаратом риска. Следует информировать беременных женщин и женщин детородного возраста о потенциальных рисках для плода.

Фоновый риск развития тяжелых врожденных пороков и самопроизвольных выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США ожидаемые фоновые риски развития тяжелых врожденных пороков и самопроизвольных выкидышей при клинически подтвержденной беременности составляют 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Лактация

Отсутствуют данные о проникновении талазопариба в грудное молоко, о влиянии препарата на лактацию или на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью в течение всего курса лечения препаратом Талзенна и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Перед началом лечения препаратом Талзенна женщинам репродуктивного возраста рекомендуется провести тест на беременность.

Препарат Талзенна может оказывать вредное воздействие на плод при назначении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы препарата Талзенна.

С учетом результатов исследований генотоксичности и влияния на репродуктивную функцию у животных, пациентам с партнершами репродуктивного возраста или беременными партнершами следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Талзенна и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы.

По результатам исследований на животных, препарат Талзенна может влиять на фертильность у мужчин репродуктивного возраста.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Талзенна может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. После применения талазопариба могут возникать утомление/астения или головокружение.

Способ применения и дозы

Терапия должна начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Для отбора пациентов, которым будет назначено лечение рака молочной железы препаратом Талзенна, необходимо проводить выявление патогенной или условно-патогенной зародышевой мутации гена BRCA в лаборатории с соответствующим опытом и с использованием валидированного метода.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза препарата Талзенна составляет 1 мг перорально один раз в сутки независимо от приёма пищи.

Для снижения дозы доступны капсулы по 0,25 мг.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Капсулы следует глотать целиком, их нельзя вскрывать или растворять. В случае рвоты или пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Коррекция дозы при побочных реакциях

При возникновении побочных реакций возможно прерывание лечения и/или снижение дозы в зависимости от тяжести реакций и клинической картины. Рекомендуемое снижение дозы указано в таблицах 1 и 2. Лечение препаратом Талзенна следует прекратить, если необходимо снизить дозу более трёх раз.

Таблица 2

Уровни снижения дозы при побочных реакциях
Уровень дозы	Доза
Рекомендуемая начальная доза	1 мг (одна капсула 1 мг) один раз в сутки
Первое снижение дозы	0,75 мг (три капсулы по 0,25 мг) один раз в сутки
Второе снижение дозы	0,5 мг (две капсулы по 0,25 мг) один раз в сутки
Третье снижение дозы	0,25 мг (одна капсула 0,25 мг) один раз в сутки

Следует проводить клинический анализ крови ежемесячно и при наличии клинических показаний (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3

Коррекция дозы и порядок применения

Побочные реакции	Временно прекратить терапию препаратом Талзенна до восстановления показателей до:	Продолжение терапии препаратом Талзенна
Гемоглобин < 8 г/дл	≥ 9 г/дл	Продолжить терапию препаратом Талзенна в сниженной дозе
Количество тромбоцитов < 50 000/мкл	≥ 75 000/мкл
Количество нейтрофилов < 1000/мкл	≥ 1500/мкл
Негематологические реакции 3 или 4 степени	≤ 1 степени	Рассмотреть возможность продолжения терапии препаратом Талзенна в сниженной дозе или прекратить терапию

Коррекция дозы при применении с ингибиторами Р-гликопротеина (Р-gp)

При одновременном применении препарата Талзенна с определёнными ингибиторами Р-gp необходимо снизить дозу препарата Талзенна до 0,75 мг один раз в сутки. Дополнительную информацию о взаимодействии с ингибиторами Р-gp смотрите в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

После прекращения применения ингибитора Р-gp необходимо увеличить дозу препарата Талзенна (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора Р-gp) до дозы, применяемой до назначения ингибитора Р-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях препарата Талзенна с участием 494 пациентов с распространёнными солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Талзенна в дозе 1 мг в сутки, 85 (17 %) пациентов были в возрасте ≥ 65 лет, включая 19 (4 %) пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Также было 5 пациентов в возрасте ≥ 85 лет. Общих различий в безопасности применения или эффективности препарата Талзенна между пациентами этой возрастной категории и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако повышенную чувствительность некоторых пожилых людей исключать нельзя.

Нарушение функции почек

У пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек экспозиция талазопариба выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Рекомендуемая доза препарата Талзенна для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) составляет 0,75 мг. Для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 0,5 мг один раз в сутки. Также следует наблюдать за состоянием пациентов с тяжёлым нарушением функции почек на предмет возникновения побочных реакций, вероятность которых возрастает, и соответствующим образом корректировать дозу. Для пациентов с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Применение препарата Талзенна пациентам, нуждающимся в гемодиализе, не изучалось (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Изменение дозы у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (по критериям NCI) не рекомендуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Талзенна у детей не установлены.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке препаратом Талзенна не существует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом Талзенна, рассмотреть возможность промывания желудка, соблюдать общие поддерживающие меры и назначить симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Ниже приведенные клинически значимые побочные реакции описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата:

• миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (см. раздел «Особенности применения»);
• миелосупрессия (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такую же частоту на практике.

Лечение HER2-негативного местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с мутацией гена gBRCAm

EMBRACA

Безопасность монотерапии препаратом Талзенна оценивали у пациентов с HER2-негативным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена gBRCAm, которые ранее получали не более 3 линий химиотерапии для лечения местнораспространенного/метастатического заболевания. EMBRACA — это рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование, в котором 412 пациентов получали либо препарат Талзенна в дозе 1 мг один раз в сутки (n = 286), либо химиотерапевтический препарат (капецитабин, эрибулин, гемцитабин или винорелбин) по выбору врача (n = 126) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности лечения препаратом исследования составляла 6,1 месяца для пациентов, получавших препарат Талзенна, и 3,9 месяца для пациентов, получавших химиотерапию. Прерывание лечения вследствие побочной реакции любого степени наблюдалось у 65 % пациентов, получавших препарат Талзенна, и у 50 % пациентов, получавших химиотерапию; снижение дозы по любой причине происходило у 53 % пациентов, получавших препарат Талзенна, и у 40 % пациентов, получавших химиотерапию. Полное прекращение лечения из-за побочных реакций произошло у 5 % пациентов, получавших препарат Талзенна, и у 6 % пациентов, получавших химиотерапию.

В таблицах 4 и 5 соответственно приведены наиболее распространенные побочные реакции и отклонения лабораторных показателей от нормы у пациентов, получавших препарат Талзенна, и пациентов, получавших химиотерапию, в исследовании EMBRACA.

Таблица 4 Побочные реакцииa (у > 20 % пациентов, получавших препарат Талзенна) в исследовании EMBRACA
Побочные реакции	Талзенна N = 286 (%)			Химиотерапия N = 126 (%)
	Степень 1–4	Степень 3	Степень 4	Степень 1–4	Степень 3	Степень 4
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Анемияб Нейтропенияв Тромбоцитопенияг	53 35 27	38 18 11	1 3 4	18 43 7	4 20 2	1 16 0
Метаболические и алиментарные расстройства
Снижение аппетита	21	< 1	0	22	1	0
Со стороны нервной системы
Головная боль	33	2	0	22	1	0
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота Рвота Диарея	49 25 22	< 1 2 1	0 0 0	47 23 26	2 2 6	0 0 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопецияд	25	0	0	28	0	0
Общие расстройства
Утомляемостье	62	3	0	50	5	0
Сокращения: CTCAE — общие терминологические критерии для побочных реакций; NCI — Национальный институт рака; N — количество пациентов. aСтепень по определению NCI CTCAE 4.03. бВключает анемию, снижение гематокрита, снижение гемоглобина и уменьшение количества эритроцитов. вВключает фебрильную нейтропению, нейтропению и уменьшение количества нейтрофилов. гВключает тромбоцитопению и уменьшение количества тромбоцитов. дДля препарата Талзенна — степень 1 у 23 % и степень 2 у 2 % пациентов. Для группы химиотерапии — степень 1 у 20 % и степень 2 у 8 % пациентов. еВключает утомляемость и астению.

Побочные реакции, выявленные у < 20 % из 286 пациентов, получавших препарат Талзенна, и, таким образом, не включённые в таблицу 4: боль в животе (19 %), головокружение (17 %), лейкопения (17 %), дисгевзия (10 %), диспепсия (10 %), стоматит (8 %), лимфопения (7 %).

Таблица 5 Отклонения лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные у ≥ 25 % пациентов в исследовании EMBRACA
Параметр	Талзенна Na = 286 (%)			Химиотерапия Na = 126 (%)
	Степень 1–4	Степень 3	Степень 4	Степень 1–4	Степень 3	Степень 4
Снижение уровня гемоглобина	90	39	0	77	6	0
Снижение количества лейкоцитов	84	14	0,3	73	22	2
Снижение количества нейтрофилов	68	17	3	70	21	17
Снижение количества лимфоцитов	76	17	0,7	53	8	0,8
Снижение количества тромбоцитов	55	11	4	29	2	0
Повышение уровня глюкозыб	54	2	0	51	2	0
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	37	2	0	48	3	0
Повышение уровня щелочной фосфатазы	36	2	0	34	2	0
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	33	1	0	37	2	0
Снижение уровня кальция	28	1	0	16	0	0
Сокращение: N — количество пациентов. aРазмер популяции для оценки безопасности. Производные значения в таблице основаны на общей количестве оцениваемых пациентов для каждого лабораторного параметра.

Уровень глюкозы не натощак.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 20 до 25 °С. Допускается отклонение в пределах от 15 до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 капсул в флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Экселла ГмбХ & Ко. КГ / Excella GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Нюрнбергер Штрассе 12, Фойхт, Бавария, 90537, Германия / Nuernberger Str. 12, Feucht, Bayern, 90537, Germany.