Синкопа: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИНКОПА (SYNCOPA)

Состав:

действующее вещество: перампанел;

1 таблетка содержит 2 мг или 4 мг перампанела;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная; повидон; магния стеарат;

смесь для пленочного покрытия: диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172) – для дозировки 2 мг; диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172) – для дозировки 4 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета, круглой формы, двояковыпуклые;
таблетки по 4 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета, круглой формы, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Перампанел.

Код АТХ N03AX22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Перампанел является первым в своём классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат- (АМРА-) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах. Глутамат — основной возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, обусловленных гипервозбуждением нейронов. Считается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за самую быструю синаптическую передачу возбуждения в головном мозге.

В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это свидетельствует о том, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал индуцированное AMPA (но не NMDA [N-метил-D-аспартат]) увеличение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно удлинял латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека требует дальнейшего изучения.

Фармакодинамические эффекты

На основании объединённых данных трёх исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведён анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведён анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам двух анализов, действие перампанела коррелирует со снижением частоты приступов.

Влияние на психомоторные функции. Перампанел в дозах 8 мг и 12 мг при однократном и многократном приёме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Влияние перампанела на такие сложные психомоторные функции, как способность управлять автомобилем, усиливалось при приёме алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приёма перампанела.

Влияние на когнитивную функцию. В исследовании с участием здоровых добровольцев для оценки влияния перампанела на внимание и память с помощью серии стандартных тестов никакого влияния перампанела как при однократном, так и при многократном приёме в дозах до 12 мг/сут не было выявлено.

В плацебо-контролируемом исследовании, проведённом с участием подростков-пациентов, в группе перампанела не наблюдалось существенных изменений в когнитивных способностях по сравнению с группой плацебо согласно Global Cognition Score [общий когнитивный показатель] (Cognitive Drug Research [когнитивные исследования лекарств], CDR). В открытом продолжении исследования не наблюдалось никаких существенных изменений в показателях CDR после 52 недель лечения перампанелом (см. подраздел «Педиатрическая популяция» ниже).

В открытом неконтролируемом исследовании, проведённом с участием детей-пациентов, после дополнительной терапии перампанелом не наблюдалось никаких клинически значимых изменений в когнитивных способностях по сравнению с исходным уровнем, измеренным по ABNAS [Attention-Based Neuropsychological Assessment System — Система нейропсихологической оценки на основе внимания] (см. подраздел «Педиатрическая популяция» ниже).

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась.

Настроение ухудшалось только после дозирования 12 мг/сут; изменения в настроении были незначительными и отражали общее снижение бдительности.

Многократный приём перампанела в дозе 12 мг/сут также усиливал влияние алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие, а также повышал выраженность раздражительности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические свойства сердца. Перампанел не удлинял интервал QTc при применении в суточных дозах до 12 мг/сут и не оказывал дозозависимого или клинически значимого влияния на продолжительность комплекса QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в трёх рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях дополнительной терапии продолжительностью 19 недель с участием взрослых и подростков. Пациенты имели парциальные приступы, с вторичной генерализацией или без неё, которые не контролировались надлежащим образом с помощью одного — трёх сопутствующих противосудорожных препаратов (ПСП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более пяти приступов, период без приступов не должен был превышать 25 дней. В этих трёх исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность эпилепсии приблизительно 21,06 года. От 85,3 % до 89,1 % пациентов одновременно принимали два или три противосудорожных препарата, с одновременной стимуляцией блуждающего нерва или без.

В двух исследованиях (исследования 304 и 305) сравнивали дозы перампанела 8 мг и 12 мг в сутки с плацебо, а в третьем исследовании (исследование 306) сравнивали дозы перампанела 2 мг, 4 мг и 8 мг в сутки с плацебо. Во всех трёх исследованиях после 6-недельного базового периода, предшествовавшего рандомизации и необходимого для установления исходной частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы для получения соответствующих доз. В период титрования во всех трёх исследованиях лечение начинали с дозы 2 мг/сут и увеличивали по 2 мг/сут еженедельно до достижения целевой дозы. Пациенты, у которых наблюдались непереносимые побочные явления, могли оставаться на той же дозе или уменьшить дозу до такой, которая ранее хорошо переносилась. Во всех трёх исследованиях за периодом подбора дозы следовал период поддерживающей терапии, который продолжался 13 недель и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу перампанела.

Согласно объединённым результатам трёх исследований, доля 50 % ответа составляла 19 % в группе плацебо, 29 % — для дозы 4 мг, 35 % — для дозы 8 мг и 35 % — для дозы 12 мг. Статистически значимое влияние на снижение частоты приступов в течение 28 дней (от базового периода до периода лечения) по сравнению с группой плацебо наблюдалось при лечении перампанелом в дозах 4 мг/сут (исследование 306), 8 мг/сут (исследования 304, 305 и 306) и 12 мг/сут (исследования 304 и 305). Доля 50 % ответа в группах применения 4 мг, 8 мг и 12 мг перампанела составляла соответственно 23,0 %, 31,5 % и 30,0 % при сочетании перампанела с противосудорожными препаратами, индуцирующими ферменты, и 33,3 %, 46,5 % и 50,0 % при сочетании перампанела с противосудорожными препаратами, не индуцирующими ферменты. Эти исследования показывают, что перампанел при применении один раз в сутки в дозах от 4 мг до 12 мг в качестве дополнительной терапии был значительно эффективнее, чем плацебо.

Данные плацебо-контролируемых исследований демонстрируют, что улучшение контроля над приступами наблюдается при применении перампанела в дозе 4 мг один раз в сутки и увеличивается при повышении дозы до 8 мг/сут. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг для всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, у которых не было ответа на дозу 8 мг. Клинически значимое снижение частоты приступов по сравнению с плацебо наблюдалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

От 1,7 до 5,8 % пациентов, принимавших перампанел в клинических исследованиях, избавились от приступов в течение 3-месячного периода поддержания по сравнению с 0–1,0 % пациентов, получавших плацебо.

Открытое продолжение исследования. 97 % пациентов с парциальными приступами, завершивших участие в рандомизированном исследовании, были включены в открытое продолжение исследования (n = 1186). Пациенты из рандомизированного исследования были переведены на перампанел в течение 16 недель с последующим длительным периодом поддержки (≥ 1 год). Средняя суточная доза составляла 10,05 мг.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии при первично-генерализованных тонико-клонических приступах была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 332) у пациентов в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией. В исследование были включены пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 противосудорожных препаратов (ПСП) и имевшие не менее 3 первично-генерализованных тонико-клонических приступов в течение 8-недельного базового периода. Популяция насчитывала 164 пациента (перампанел N = 82, плацебо N = 82). Подбор дозы до целевого значения 8 мг в сутки или до наивысшей переносимой дозы проходил в течение 4 недель. Период поддержки составлял 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составлял 17 недель. Исследуемый препарат принимали один раз в сутки.

Доля 50 % ответа при первично-генерализованных тонико-клонических приступах в период поддержки была значительно выше в группе перампанела (58,0 %), чем в группе плацебо (35,8 %), P = 0,0059. Ответ 50 % наблюдался у 22,2 % пациентов, принимавших перампанел в комбинации с противосудорожными препаратами, индуцирующими ферменты, и у 69,4 % пациентов, которым перампанел применяли в комбинации с противосудорожными средствами, не индуцирующими ферменты. Количество пациентов, принимавших перампанел и противосудорожные лекарственные средства, индуцирующие ферменты, было небольшим (n = 9). Снижение медианы частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней в периоды титрования и поддерживающей терапии (в совокупности) по сравнению с предыдущей рандомизацией было большим в группе применения перампанела (–76,5 %), чем в группе плацебо (–38,4 %), P < 0,0001. В течение 3 месяцев периода поддержки 30,9 % (25/81) пациентов, принимавших перампанел в клинических исследованиях, избавились от первично-генерализованных тонико-клонических приступов по сравнению с 12,3 % (10/81) пациентов, получавших плацебо.

Другие подтипы идиопатических генерализованных приступов. Эффективность и безопасность перампанела у пациентов с миоклоническими судорогами не установлена. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать какие-либо выводы.

Эффективность перампанела при лечении абсансов не была доказана.

Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (исследование 332), у которых также имелись сопутствующие миоклонические приступы, избавление от приступов было достигнуто у 16,7 % (4/24) пациентов, принимавших перампанел, по сравнению с 13,0 % (3/23) в группе плацебо. Среди пациентов с сопутствующими абсансами судороги исчезли у 22,2 % (6/27) пациентов, принимавших перампанел, по сравнению с 12,1 % (4/33) пациентов, принимавших плацебо. Избавление от всех приступов было достигнуто у 23,5 % (19/81) пациентов, получавших перампанел, по сравнению с 4,9 % (4/81) пациентов, получавших плацебо.

Открытое продолжение исследования. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование (исследование 332), 114 пациентов (81,4 %) вошли в фазу продолжения. Пациенты из рандомизированного исследования были переведены на перампанел в течение 6 недель с последующим длительным периодом поддержки (≥ 1 год). В фазе продолжения 73,7 % (84/114) пациентов получали модальную суточную дозу перампанела более 4–8 мг/сут, а 16,7 % (19/114) — модальную суточную дозу более 8–12 мг/сут. Снижение частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов как минимум на 50 % наблюдалось у 65,9 % (29/44) пациентов после 1 года лечения в фазе продолжения (по сравнению с исходной частотой приступов до применения перампанела). Эти результаты согласовывались с данными о процентном изменении частоты приступов и показали, что 50 % пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами в целом оставались стабильными в течение приблизительно от 26 недель до конца 2-го года. Подобные результаты были получены, когда все приступы и абсансы по сравнению с миоклоническими приступами оценивались во времени.

Переход на монотерапию. В ретроспективном исследовании клинической практики 51 пациент с эпилепсией, получавший перампанел в качестве дополнительной терапии, перешёл на монотерапию перампанелом. У большинства этих пациентов в анамнезе были парциальные приступы. Из них 14 пациентов (27 %) вернулись к дополнительной терапии в течение последующих месяцев. Тридцать четыре (34) пациента находились под наблюдением не менее 6 месяцев, и из них 24 пациента (71 %) оставались на монотерапии перампанелом не менее 6 месяцев. За десятью (10) пациентами наблюдали не менее 18 месяцев, и из них 3 пациента (30 %) оставались на монотерапии перампанелом не менее 18 месяцев.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представить результаты исследований перампанела в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с резистентной к лечению эпилепсией (синдромы эпилепсии, связанные с локализацией и возрастом) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В трёх базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы приняли участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.

В исследовании 332 приняли участие 22 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Полученные данные у подростков были подобны результатам, полученным у взрослой популяции.

19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с открытой фазой продолжения (исследование 235) было проведено для оценки краткосрочного влияния перампанела в качестве дополнительной терапии (целевой диапазон доз от 8 мг до 12 мг один раз в сутки) на когнитивные функции у 133 подростков-пациентов в возрасте от 12 до 18 лет с недостаточно контролируемыми парциальными приступами (перампанел n = 85, плацебо n = 48). Когнитивные функции оценивались с помощью общего когнитивного t-показателя [Global Cognition t-Score] системы CDR, который объединяет 5 категорий: силу внимания, непрерывность внимания, качество эпизодической вторичной памяти, качество рабочей памяти и скорость памяти. Среднее изменение (стандартное отклонение [СО]) t-показателя CDR от исходного уровня до конца двойного слепого лечения (19 недель) составляло 1,1 (7,14) в группе плацебо и –1,0 (8,86) в группе перампанела, со средней разницей между группами лечения по методу наименьших квадратов (95 % ДИ [доверительный интервал]) –2,2 (–5,2, 0,8). Не было статистически значимой разницы между группами лечения (р = 0,145). t-показатели CDR в группах плацебо и перампанела составляли 41,2 (10,7) и 40,8 (13,0) соответственно на исходном уровне. Для пациентов, получавших перампанел в открытой фазе продолжения (n = 112), среднее изменение (СО) от исходного уровня до конца открытого лечения (52 недели) t-показателя CDR составляло –1,0 (9,91). Это не было статистически значимым (р = 0,96). После 52 недель лечения перампанелом (n = 114) не наблюдалось никакого влияния на рост костей. Не было выявлено влияния на вес, рост и половое развитие после 104 недель лечения (n = 114).

Открытое неконтролируемое исследование (исследование 311) было проведено для оценки соотношения экспозиция — эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии у 180 пациентов в возрасте от 4 до 11 лет с недостаточно контролируемыми парциальными или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Дозы титровались в течение 11 недель до целевой дозы 8 мг/сут или максимально переносимой дозы (не более 12 мг/сут) — для пациентов, которые не принимали сопутствующие противосудорожные препараты, индуцирующие CYP3A (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин и фенилтоин), или до целевой дозы 12 мг/сут или максимально переносимой дозы (не более 16 мг/сут) — для пациентов, которые одновременно принимали противосудорожный препарат, индуцирующий CYP3A. Доза перампанела, достигнутая в конце титрования, поддерживалась в течение 12 недель (всего 23 недели воздействия) после завершения основного исследования. Пациенты, которые вошли в фазу продолжения, получали лечение в течение дополнительных 29 недель с общей продолжительностью воздействия 52 недели.

Среди пациентов с парциальными приступами (n = 148) изменение медианы частоты приступов за 28 дней, доля по меньшей мере 50 % ответа и доля пациентов без приступов после 23 недель лечения перампанелом составляли –40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) и 11,5 % (n = 17/148) соответственно в отношении парциальных приступов в целом. Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40–52 недели: n = 108 пациентов, –69,4 %), показатель 50 % ответа (40–52 недели: 62,0 %, n = 67/108) и доля пациентов без приступов (40–52 недели: 13,0 %, n = 14/108) сохранялись после 52 недель лечения перампанелом.

В подгруппе пациентов с парциальными приступами и вторично-генерализованными приступами (n = 54 пациента) соответствующие значения составляли –58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) и 18,5 % (n = 10/54). Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40–52 недели: n = 41 пациент, –73,8 %), показатель 50 % ответа (40–52 недели: 80,5 %, n = 33/41) и доля пациентов без приступов (40–52 недели: 24,4 %, n = 10/41) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом.

Среди пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (n = 22, 19 пациентов в возрасте 7 — <12 лет и 3 пациента в возрасте 4 — <7 лет) изменение медианы частоты приступов за 28 дней, доля по меньшей мере 50 % ответа и доля пациентов без приступов составляли –69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) и 54,5 % (n = 12/22) соответственно. Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (40–52 недели: n = 13, –100,0 %), показатель 50 % ответа (40–52 недели: 61,5 %, n = 8/13) и доля пациентов без приступов (40–52 недели: 38,5 %, n = 5/13) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. Эти результаты следует оценивать осторожно, поскольку количество пациентов очень мало.

Подобные результаты были получены в подгруппе пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами идиопатической генерализованной эпилепсии (n = 19, 17 пациентов в возрасте 7 — <12 лет и 2 пациента в возрасте 4 — <7 лет); соответствующие значения составляли: 56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) и 52,6 % (n = 10/19). Влияние лечения на снижение медианы частоты приступов (недели 40–52: n = 11, –100,0 %), долю 50 % ответа (недели 40–52: 54,5 %, n = 6/11) и долю пациентов без приступов (40–52 недели: 36,4 %, n = 4/11) сохранялось после 52 недель лечения перампанелом. Эти результаты следует оценивать осторожно, поскольку количество пациентов очень мало.

Фармакокинетика

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте от 18 до 79 лет), взрослых, подростков и детей с парциальными приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, взрослых с болезнью Паркинсона, взрослых с диабетической нейропатией, взрослых с рассеянным склерозом, а также у пациентов с нарушением функции печени.

Абсорбция

Перампанел быстро всасывается после перорального приёма без признаков выраженного метаболизма «первого прохождения».

Суспензия перампанела для перорального применения биоэквивалентна таблеткам перампанела, принятым натощак, при применении одинаковых доз в миллиграммах. Когда эти лекарственные формы применяли в однократной дозе 12 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира, пероральная суспензия перампанела достигала эквивалентной AUC0–∞ и примерно на 23 % более низкой Cmax с 2-часовой задержкой времени достижения максимальной экспозиции (tmax) по сравнению с таблетками. Однако популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал, что при смоделированных условиях равновесного состояния Cmax и AUC(0–24 ч) суспензии для перорального применения перампанела соответствовали таким показателям таблетированной формы как натощак, так и после еды.

При одновременном применении с пищей с высоким содержанием жира Cmax и AUC0–∞ однократной дозы 12 мг суспензии для перорального применения перампанела были примерно на 22 % и 13 % соответственно ниже по сравнению с приёмом натощак.

Распределение

Данные исследований in vitro показывают, что перампанел примерно на 95 % связывается с белками плазмы крови.

In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Биотрансформация

Перампанел широко метаболизируется путём первичного окисления и последующего глюкуронирования. Метаболизм перампанела опосредуется главным образом изоферментами CYP3A, согласно результатам клинических исследований с участием здоровых добровольцев, которым вводили перампанел, меченный радиоактивным изотопом, и исследований in vitro с использованием рекомбинантных CYP человека и микросом печени человека.

После применения перампанела, меченного радиоактивным изотопом, в плазме обнаруживали лишь следовые количества метаболитов перампанела.

Элиминация

После приёма дозы меченного радиоактивным изотопом перампанела восемью здоровыми пожилыми добровольцами 30 % радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70 % — в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. По результатам популяционного фармакокинетического анализа объединённых данных 19 исследований I фазы, средний t½ перампанела составлял 105 часов. При одновременном применении в комбинации с сильным индуктором CYP3A карбамазепином средний t½ составлял 25 часов.

Линейность/нелинейность

В популяционном фармакокинетическом анализе на основе объединённых данных двадцати исследований I фазы с участием здоровых добровольцев, получавших перампанел от 0,2 мг до 36 мг в виде однократной или многократной дозы, одного исследования II фазы и пяти исследований III фазы с участием пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел от 2 мг до 16 мг/сут, и двух исследований III фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах от 2 мг до 14 мг/сут, была выявлена линейная зависимость между дозой и концентрацией перампанела в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела после приёма однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (классы А и В по шкале Чайлда — Пью) в сравнении с 12 здоровыми субъектами с соответствующими популяционными характеристиками. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени составлял 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, а у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени составлял 120 мл/мин против 392 мл/мин у здоровых добровольцев. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинён: при лёгкой степени — до 306 часов против 125 часов у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 часов против 139 часов у здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Перампанел элиминируется почти исключительно путём образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают лишь следовые количества метаболитов перампанела. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами и клиренсом креатинина в диапазоне от 39 до 160 мл/мин, получавших во время плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, клиренс креатинина не влиял на клиренс перампанела. У пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозе до 8 мг/сут во время плацебо-контролируемого клинического исследования, исходный клиренс креатинина не влиял на клиренс перампанела.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут во время плацебо-контролируемых клинических исследований, клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18 % ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами (в возрасте от 12 до 74 лет) и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (в возрасте от 12 до 58 лет), получавших перампанел до 8 мг или до 12 мг/сут во время плацебо-контролируемых клинических исследований, не было выявлено существенного влияния возраста на клиренс перампанела. Считается, что коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты детского возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа на основе объединённых данных, у детей в возрасте от 4 до 11 лет, пациентов-подростков в возрасте ≥ 12 лет и взрослых клиренс перампанела увеличивался с увеличением массы тела. Поэтому детям в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела < 30 кг требуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарства. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее действие на CYP2C8 и UGT1A9 среди основных печеночных ферментов CYP и UGT.

Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства. По сравнению с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин) было выявлено, что перампанел слабо индуцирует CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) и CYP3A4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов CYP и UGT культивируемых гепатоцитов человека.

Клинические характеристики

Показания

Перампанел показан в качестве дополнительной терапии:

парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 4 лет (с массой тела ≥ 30 кг) с вторичной генерализацией или без неё;
первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов в возрасте от 7 лет (с массой тела ≥ 30 кг) с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Перампанел не считается сильным индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 или UGT (см. раздел «Фармакокинетика»).

Гормональные контрацептивы

У здоровых женщин, получавших 12 мг (но не 4 мг или 8 мг/сут) в течение 21 дня одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом, перампанел снижал экспозицию левоноргестрела (средние значения C_max и AUC уменьшались на 40 %). Перампанел в дозе 12 мг не влиял на AUC этинилэстрадиола, тогда как C_max снижалась на 18 %. Таким образом, следует учитывать возможность снижения эффективности гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген, у женщин, которым требуется перампанел в дозе 12 мг/сут, и следует использовать дополнительный надёжный метод контрацепции (внутриматочная спираль (ВМС), презерватив) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие между перампанелом и другими противосудорожными лекарственными средствами

Потенциальные взаимодействия между перампанелом и другими противосудорожными препаратами (ПСП) оценивались в клинических исследованиях. Популяционный фармакокинетический анализ трёх объединённых исследований III фазы с участием подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами оценивал влияние перампанела (в дозах до 12 мг один раз в сутки) на фармакокинетику других противосудорожных препаратов. В другом популяционном фармакокинетическом анализе объединённых данных двадцати исследований I фазы с участием здоровых добровольцев, получавших перампанел до 36 мг, а также одного исследования II фазы и шести исследований III фазы у детей, подростков и взрослых с парциальными или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, с применением перампанела до 16 мг один раз в сутки, оценивалось влияние сопутствующих противосудорожных препаратов на клиренс перампанела. Влияние этих взаимодействий на среднюю равновесную концентрацию представлено в таблице ниже.

ППА, применяемый совместно	Влияние ППА на концентрацию перампанела	Влияние перампанела на концентрацию ППА
Карбамазепин	Снижение в 3 раза	Снижение менее чем на 10 %
Клобазам	Не влияет	Снижение менее чем на 10 %
Клоназепам	Не влияет	Не влияет
Ламотриджин	Не влияет	Снижение менее чем на 10 %
Леветирацетам	Не влияет	Не влияет
Окскарбазепин	Снижение в 2 раза	Увеличение на 35 % *
Фенобарбитал	Не влияет	Не влияет
Фенилтоин	Снижение в 2 раза	Не влияет
Топирамат	Снижение на 20 %	Не влияет
Вальпроевая кислота	Не влияет	Снижение менее чем на 10 %
Зонисамид	Не влияет	Не влияет

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с парциальными приступами и пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, общий клиренс перампанела повышался при одновременном применении с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 раза), которые являются известными индукторами ферментов метаболизма (см. раздел «Фармакокинетика»). Этот эффект следует учитывать и контролировать при добавлении или исключении этих противосудорожных препаратов из схемы лечения пациента. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и вальпроевая кислота не оказывали клинически значимого влияния на клиренс перампанела.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с парциальными приступами перампанел не оказывал клинически значимого влияния на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты при максимальной дозе перампанела (12 мг/сут).

Установлено, что перампанел снижает клиренс окскарбазепина на 26 %. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольной редуктазой до активного метаболита — моногидроксикарбазепина. Влияние перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестно.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта независимо от других сопутствующих противосудорожных средств.

Влияние перампанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (6 мг один раз в сутки в течение 20 дней) уменьшал AUC мидазолама на 13 %. Нельзя исключить более выраженное снижение экспозиции мидазолама (или других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой, будут снижать концентрацию перампанела, и не исключена возможность повышения плазменных концентраций реактивных метаболитов в их присутствии. Показано, что фелбамат снижает концентрацию некоторых лекарственных средств, а также может снижать концентрацию перампанела.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20 % и удлинял период полувыведения перампанела на 15 % (67,8 ч против 58,4 ч). Усиление эффекта нельзя исключить при применении перампанела с другим ингибитором CYP3A с более длительным периодом полувыведения, чем у кетоконазола, или при более продолжительном применении ингибитора.

Леводопа

У здоровых добровольцев прием перампанела (в дозе 4 мг один раз в сутки в течение 19 дней) не влиял на Cmax или AUC леводопы.

Алкоголь

Влияние перампанела на внимание и бдительность, например при управлении автомобилем, было аддитивным или синергическим по отношению к влиянию самого алкоголя, как было выявлено в исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых субъектов. Многократное введение перампанела в дозе 12 мг/сут повышало уровень раздражительности, спутанности сознания и депрессии по 5-балльной шкале оценки профиля настроения (см. раздел «Фармакодинамика»). Эти эффекты также могут наблюдаться при применении перампанела в комбинации с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС).

Педиатрическая популяция

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у подростков в возрасте ≥ 12 лет и детей в возрасте от 4 до 11 лет не было выявлено существенных различий по сравнению с исследуемой взрослой популяцией.

Особенности применения

Суицидальные мысли

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также выявил небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможность повышения риска при применении перампанела.

Поэтому необходимо наблюдать за пациентами (детьми, подростками и взрослыми) на предмет признаков суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует рекомендовать обратиться к врачу, если появятся признаки суицидальных мыслей или поведения.

Тяжелые кожные побочные реакции

На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, в частности о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и синдроме Стивенса — Джонсона, которые могут быть угрожающими жизни или летальными (частота неизвестна; см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лечения пациентов следует информировать о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями.

Симптомы синдрома DRESS, как правило, включают лихорадку, сыпь, поражение других органов, лимфаденопатию, нарушение функции печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, даже если сыпь не заметна.

Симптомы синдрома Стивенса — Джонсона, как правило, включают отслоение кожи (эпидермальный некроз/папулы) < 10 %, эритематозную кожу (слияние), быстрое прогрессирование, болезненные атипичные поражения, похожие на мишени, пурпурные пятна с широким распространением или выраженную эритему (слияние), буллезное/эрозивное поражение более чем двух слизистых оболочек.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, применение перампанела следует немедленно прекратить и рассмотреть возможность альтернативного лечения (при необходимости).

Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса — Джонсона или синдром DRESS, на фоне применения перампанела, возобновление лечения перампанелом у этого пациента невозможно ни при каких обстоятельствах.

Абсансы и миоклонические припадки

Абсансы и миоклонические припадки являются двумя распространенными типами генерализованных припадков, которые часто возникают у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией. Известно, что другие ПЭП могут вызывать или усиливать эти типы припадков. Пациенты с миоклоническими припадками и абсансами должны находиться под наблюдением во время лечения перампанелом.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, следовательно, влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Гормональные контрацептивы

В дозах 12 мг/сутки перампанел может снижать эффективность гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген; в таких случаях при применении перампанела рекомендуется использование дополнительных негормональных форм контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).

Падения

Вероятно, существует повышенный риск падений, особенно у пожилых людей; основная причина неизвестна.

Агрессия, психические расстройства

Сообщалось о проявлении агрессивного, враждебного и аномального поведения у пациентов, получавших терапию перампанелом. В клинических исследованиях у пациентов, получавших перампанел, агрессия, гнев, раздражительность и психотические расстройства чаще наблюдались при применении более высоких доз. Как правило, эти явления были легкой или средней степени тяжести, и пациенты выздоравливали спонтанно или после коррекции дозы. Однако у некоторых пациентов возникали мысли о причинении вреда другим, физические нападения или угрожающее поведение (<1 % в клинических исследованиях перампанела). Также у пациентов появлялись мысли об убийстве. Пациентам и лицам, которые за ними ухаживают, следует рекомендовать немедленно сообщить медицинскому работнику о значительных изменениях настроения или моделей поведения. Дозу перампанела необходимо снизить, если возникают такие симптомы, и рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если симптомы являются серьезными (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Развитие зависимости

Следует проявлять осторожность у пациентов с анамнезом злоупотребления психоактивными веществами и наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов злоупотребления перампанелом.

Сопутствующий прием противоэпилептических средств, индуцирующих CYP3A

Частота ответа после добавления перампанела в фиксированных дозах была ниже, когда пациенты получали сопутствующие противоэпилептические препараты, индуцирующие фермент CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), по сравнению с частотой ответа у пациентов, одновременно получавших противоэпилептические препараты, не индуцирующие фермент CYP3A. Необходимо наблюдать за реакцией пациентов при переходе с сопутствующих неиндуцирующих противоэпилептических лекарственных средств на препараты, индуцирующие ферменты, и наоборот. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать или уменьшать по 2 мг за раз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие сопутствующие (не противоэпилептические) лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие цитохром Р450

При добавлении или отмене индукторов и ингибиторов цитохрома Р450 необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет переносимости и клинического ответа, поскольку уровень перампанела в плазме крови может быть снижен или повышен; может потребоваться соответствующая коррекция дозы перампанела.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности (в основном повышение уровня печеночных ферментов) при применении перампанела в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. При выявлении повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность мониторинга функции печени.

Непереносимость лактозы

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение в период беременности или лактации

Контрацепция

Перампанел не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции, за исключением случаев, когда существует острая необходимость. Перампанел может снижать эффективность гормональных контрацептивов, содержащих прогестаген. Поэтому рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Количество данных о применении перампанела у беременных женщин ограничено (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов у крыс и кроликов, однако эмбриотоксичность наблюдалась у крыс при дозах, токсичных для организма матери. Перампанел не рекомендуется во время беременности.

Грудное вскармливание

Исследования на крысах в период лактации показали выделение перампанела и его метаболитов в молоко. Неизвестно, выделяется ли перампанел в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии перампанелом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

В исследовании фертильности у самок крыс наблюдались удлиненные и нерегулярные эструальные циклы при применении высоких доз (30 мг/кг); однако эти изменения не повлияли на фертильность и раннее эмбриональное развитие. Влияние на мужскую фертильность не выявлено. Влияние перампанела на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Перампанел оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, таким образом, влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложными механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, пока не будет установлено, влияет ли перампанел на их способность к такой деятельности (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Способ применения

Перампанел следует принимать перорально 1 раз в сутки на ночь, независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетку следует проглотить целиком, запивая стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, измельчать или делить. Таблетку невозможно точно разделить, поскольку на ней отсутствует риск разлома.

Таблетки по 2 мг и 4 мг нельзя делить на части; поэтому в случае необходимости назначения перампанела в дозе менее 2 мг следует использовать другой лекарственный препарат с действующим веществом «перампанел», позволяющий дозирование перампанела по 0,5 мг и 1 мг.

Дозирование

Дозу лекарственного средства подбирают в зависимости от индивидуальной клинической реакции пациента с целью достижения оптимального баланса между эффективностью и переносимостью.

Перампанел принимают внутрь один раз в день на ночь.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку препарата в соответствии с массой тела и рекомендованной суточной дозой.

Частичные приступы

Показано, что перампанел в дозах от 4 мг/сут до 12 мг/сут эффективен при лечении частичных приступов.

В таблице ниже приведены рекомендуемые дозы для взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет. Подробнее см. под таблицей.

	Взрослые/подростки (от 12 лет)	Дети (4–11 лет)
	Взрослые/подростки (от 12 лет)	≥ 30 кг
Рекомендуемая начальная доза	2 мг/сут	2 мг/сут
Титрование (постепенные шаги)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)
Рекомендуемая поддерживающая доза	4–8 мг/сут	4–8 мг/сут
Титрование (постепенные шаги)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)
Рекомендуемая максимальная доза	12 мг/сут	12 мг/сут

Взрослые, подростки в возрасте ≥ 12 лет

Прием лекарственного средства следует начинать с дозы 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинической эффективности и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения, см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 мг/сут до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуальной клинической эффективности и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сут возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сут с шагом 2 мг/сут. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать дозу перампанела с интервалом не менее 2 недель. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), следует титровать (увеличивать) дозу перампанела с интервалом не менее 1 недели.

Дети (от 4 до 11 лет) массой тела ≥ 30 кг

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Перампанел в дозах до 8 мг/сут оказался эффективным при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов.

В таблице ниже приведены рекомендуемые дозы для взрослых, подростков и детей в возрасте от 7 лет. Подробнее см. под таблицей.

	Взрослые/подростки (от 12 лет)	Дети (7–11 лет)
	Взрослые/подростки (от 12 лет)	≥ 30 кг
Рекомендуемая начальная доза	2 мг/сут	2 мг/сут
Титрование (постепенные шаги)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)
Рекомендуемая поддерживающая доза	До 8 мг/сут	4–8 мг/сут
Титрование (постепенные шаги)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)	2 мг/сут (с интервалом не менее 1 недели)
Рекомендуемая максимальная доза	12 мг/сут	12 мг/сут

Взрослые, подростки в возрасте ≥ 12 лет

Начальная доза препарата составляет 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения, см. ниже) до поддерживающей дозы до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сут дозу можно увеличить до 12 мг/сут, что может быть эффективным для некоторых пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), титрование дозы следует проводить с интервалом не менее 2 недель. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), титрование (увеличение) дозы перампанела следует проводить с интервалом не менее 1 недели.

Дети (от 7 до 11 лет) массой тела ≥ 30 кг

Начальная доза препарата составляет 2 мг/сут. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа и переносимости на 2 мг (еженедельно или каждые 2 недели в зависимости от периода полувыведения, см. ниже) до поддерживающей дозы от 4 мг/сут до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости перампанела в дозе 8 мг/сут возможно дальнейшее увеличение дозы препарата до 12 мг/сут с шагом 2 мг/сут. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, не сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), титрование дозы следует проводить с интервалом не менее 2 недель. Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, сокращающие период полувыведения перампанела (см. раздел «Особенности применения»), титрование (увеличение) дозы перампанела следует проводить с интервалом не менее 1 недели.

Прекращение лечения

Рекомендуется постепенно прекращать прием препарата, чтобы свести к минимуму вероятность увеличения частоты приступов. Однако благодаря длительному периоду полувыведения и последующему медленному снижению концентрации перампанела в плазме крови в случае крайней необходимости прием перампанела можно прекратить внезапно.

Пропущенные дозы

Одна пропущенная доза: поскольку перампанел имеет длительный период полувыведения, пациент должен подождать и принять следующую дозу по установленному графику.

Если было пропущено более одной дозы в течение времени, не превышающего 5 периодов полувыведения (3 недели для пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, индуцирующие метаболизм перампанела, 1 неделю для пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, индуцирующие метаболизм перампанела, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует рассмотреть вопрос о возобновлении лечения с последнего уровня дозы.

Если пациент не принимал перампанел в течение времени, превышающего 5 периодов полувыведения, рекомендуется соблюдать вышеуказанные рекомендации по начальной дозировке.

Применение пациентам пожилого возраста (от 65 лет)

В клинические исследования перампанела при эпилепсии не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у пациентов моложе возраста. Анализ данных о безопасности у 905 пациентов пожилого возраста, получавших перампанел (в двойных слепых исследованиях, проведенных по показаниям, не связанным с эпилепсией), не выявил возрастных различий в профиле безопасности. Наряду с отсутствием возрастных различий в экспозиции перампанела результаты показывают, что коррекция дозы для пожилых людей не требуется. Однако перампанел следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста с учетом потенциальной взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов, принимающих множество медикаментов (см. раздел «Особенности применения»).

Применение пациентам с нарушением функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется применять пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе.

Применение пациентам с нарушением функции печени

Увеличение дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени должно основываться на клиническом ответе и переносимости. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени прием можно начинать с дозы 2 мг/сут. Пациентам следует титровать (увеличивать) дозу с шагом по 2 мг не чаще, чем каждые 2 недели в зависимости от переносимости и эффективности.

Доза перампанела у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не должна превышать 8 мг/сут.

Не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность и эффективность перампанела еще не установлены у детей в возрасте до 4 лет по показанию частичные приступы и у детей в возрасте до 7 лет по показанию первично-генерализованные тонико-клонические приступы.

В данной лекарственной форме препарат применяют детям массой тела ≥ 30 кг.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о постмаркетинговых случаях преднамеренной и случайной передозировки у детей-пациентов при дозах перампанела до 36 мг и у взрослых пациентов при дозах до 300 мг. Среди наблюдавшихся побочных реакций были: изменение психического состояния, возбуждение, агрессивное поведение, кома и угнетенный уровень сознания. Пациенты выздоровели без последствий.

Лечение: специфического антидота против эффектов перампанела не существует.

Показано общее поддерживающее лечение пациента, включающее мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая длительный период полувыведения, эффекты, вызванные перампанелом, могут быть затяжными. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, является малоеффективным.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в ходе всех проведённых контролируемых и неконтролируемых клинических исследований, 1147 пациентов принимали препарат в течение 6 месяцев, а 703 — более 12 месяцев.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами перампанел получали 114 пациентов, из них 68 пациентов получали лечение в течение 6 месяцев и 36 пациентов — более 12 месяцев.

Побочные реакции, приведшие к прекращению участия пациентов в исследованиях

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с парциальными приступами частота прекращения лечения из-за побочной реакции составляла 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) и 13,7 % (35/255) у рандомизированных пациентов, получавших перампанел в рекомендуемых дозах 4 мг, 8 мг и 12 мг/сут соответственно, и 1,4 % (6/442) у пациентов, получавших плацебо.

Побочными реакциями, наиболее часто приводившими к прекращению лечения, были головокружение и сонливость (с частотой более 1 % и чаще в общей группе перампанела, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами частота прекращения лечения из-за побочной реакции составляла 4,9 % (4/81) у пациентов, рандомизированных для получения перампанела 8 мг, и 1,2 % (1/82) у пациентов, рандомизированных для получения плацебо.

Побочной реакцией, наиболее часто приводившей к прекращению лечения, было головокружение (с частотой более 2 % и чаще в общей группе перампанела, чем в группе плацебо).

Постмаркетинговое использование

Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), связанную с лечением перампанелом (см. раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже приведены побочные реакции по результатам анализа полной базы данных клинических исследований перампанела по безопасности. Побочные реакции сгруппированы по органо-системным классам и частоте возникновения. Для оценки частоты побочных реакций использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

| Система органов | Очень часто (≥ 1/10) | Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) | Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) | Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным) | |-----------------|---------------------|-------------------------------|-----------------------------------|------------------------------------------------------| | Нарушения со стороны психики | Агрессия, раздражительность, тревога, бессонница, аномальные сновидения | Деперсонализация, галлюцинации, суицидальные мысли и поведение, психомоторная гиперактивность, психотические расстройства, включая бред, нарушения настроения, включая эйфорию и депрессию | — | Поведенческие нарушения, включая агрессию, раздражительность, аномальные мысли и поведение, включая самоповреждение и суицидальные попытки | | Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение, сонливость, атаксия, нарушение координации | Гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор, судороги, включая ухудшение контроля приступов | — | — | | Нарушения со стороны глаз | Нистагм | — | — | — | | Нарушения со стороны сердца | — | — | — | Повышенная частота сердечных сокращений, мерцание предсердий | | Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота, рвота, диарея, запор, диспепсия | — | — | — | | Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | — | — | — | Повышение активности печеночных ферментов, гепатит | | Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Алопеция | — | — | Тяжёлые кожные реакции, включая синдром DRESS, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз | | Общие нарушения и реакции в месте применения | Усталость, периферические отёки | — | — | — | | Лабораторные показатели | — | — | — | Повышение массы тела |

Примечание: В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде также отмечались случаи увеличения массы тела, однако точная частота не установлена.

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Неизвестно
Обмен веществ, метаболизм		Снижение аппетита Повышенный аппетит
Со стороны психики		Агрессия Гнев Тревога Спутанность сознания	Суицидальные мысли Попытка самоубийства Галлюцинации Психотическое расстройство
Нервная система	Головокружение Сонливость	Атаксия Дизартрия Нарушение равновесия Раздражительность
Органы зрения		Диплопия Нечеткость зрения
Органы слуха и равновесия		Головокружение
Желудочно-кишечная система		Тошнота
Кожа и подкожная ткань				Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)* Синдром Стивенса — Джонсона*
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Боль в спине
Общие расстройства		Нарушение походки Утомляемость
Лабораторные и инструментальные данные		Увеличение массы тела
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций		Падения

* См. раздел «Особенности применения».

Педиатрическая популяция

Согласно данным по 196 подросткам с парциальными приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавшим перампанел в двойных слепых исследованиях, общий профиль безопасности у подростков был схож с профилем у взрослых, за исключением агрессии, которая наблюдалась чаще у подростков, чем у взрослых.

Согласно данным по 180 детям, получавшим перампанел в многоцентровом открытом исследовании, общий профиль безопасности у детей был схож с профилем безопасности у подростков и взрослых, за исключением сонливости, раздражительности, агрессии и возбуждения, которые наблюдались чаще у детей по сравнению со взрослыми.

Имеющиеся данные по детям не указывают на какое-либо клинически значимое влияние перампанела на параметры роста и развития, в частности на массу тела, рост, функцию щитовидной железы, уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), когнитивные функции (по ABNAS), поведение (оценённое по контрольному списку поведения ребёнка [Child Behavior Checklist — CBCL]) и ловкость (оценённую с помощью теста LGPT [Lafayette Grooved Pegboard Test — испытание с использованием специальной перфорированной доски]). Однако долгосрочное влияние [более 1 года] на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию и половое созревание у детей остаётся неизвестным.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПАО «Киевмедпрепарат»

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.