Симвастерол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СИМВАСТЕРОЛ (SIMVASTEROL)

Состав:

действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина 20 мг или 40 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота аскорбиновая, кислота лимонная, диоксид кремния коллоидный безводный, тальк, стеарат магния;

оболочка таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза (Pharmacoat® 606), оксид железа красный (Е 172), гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel® E15 LV Premium), тальк, оксид железа желтый (Е 172), триэтилцитрат, диоксид титана (Е 171), тальк, повидон К-30.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 20 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета;

таблетки 40 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. После приёма внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующей бета-гидроксикислотной производной, обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что Симвастерол снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом посредством рецепторов с высокой аффинностью к ЛПНП. Механизм снижения уровня ЛПНП под действием препарата Симвастерол может заключаться как в уменьшении концентрации ХС ЛПОНП, так и в стимуляции рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению продукции и увеличению катаболизма холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются при лечении препаратом Симвастерол. Кроме того, Симвастерол заметно повышает уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту — мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых. Фармакокинетические данные у детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширному первичному печёночному метаболизму. Выделение в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является основным органом действия активной формы. Установлено, что поступление бета-гидроксикислоты в системный кровоток после приёма пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократных и многократных доз симвастатина показала, что при многократном применении накопления препарата не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приёма человеком пероральной дозы радиоактивно меченного симвастатина за 96 часов 60 % радиоактивности выделялось с калом и 13 % — с мочой. Количество, выделенное с калом, представляет собой эквивалент абсорбированного препарата, выделяемого с желчью, а также неабсорбированный препарат. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составляет 1,9 часа. В виде ингибиторов с мочой выводится в среднем лишь 0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами посредством транспортера ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера — белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами с наиболее распространённым генотипом (ТТ). Аллель С встречается в европейской популяции с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что увеличивает риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Применять для лечения первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Применять для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеидов низкой плотности) или когда такие методы лечения не подходят.

Сердечно-сосудистая профилактика

Применять для снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и на фоне другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к симвастатину или любому компоненту препарата.
• Заболевания печени в активной фазе или неясное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телиромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицитстат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов, получающих ломитапид, и Симвастерол в дозах более 40 мг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов могут способствовать взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или растительные препараты, ингибирующие определенные ферментные пути (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, OATP1B), могут увеличивать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к миопатии/рабдомиолизу.

Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых одновременно, чтобы получить дополнительную информацию о потенциальном взаимодействии с симвастатином, о возможных изменениях ферментов или транспортеров и о возможной коррекции дозы и режимов применения.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидснижающими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию. Наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к повышению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Что касается комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении каждого препарата отдельно. По поводу других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении с фибратами. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза за счёт увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при лечении симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицитстат. Совместный приём итраконазола приводил к повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз. Телитромицин вызывал 11-кратное повышение экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом, противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина) на период такой терапии. С осторожностью следует комбинировать симвастатин с другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол. Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным приёмом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении циклоспорина и симвастатина; поэтому применение в сочетании с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия до конца не изучен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит, в первую очередь, частично за счёт подавления CYP3A4 и/или белка OATP1B1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении даназола и симвастатина; поэтому применение в сочетании с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счёт подавления пути глюкуронизации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном приёме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба механизма) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо системное лечение фузидиновой кислотой, на этот период следует прекратить лечение симвастатином (см. раздел «Особенности применения»). Совместный приём этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме симвастатина и амиодарона (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с верапамилом привёл к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.
• Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с дилтиаземом привёл к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с дилтиаземом.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с амлодипином привёл к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
• Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении ломитапида и симвастатина. Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, обладающие умеренным ингибирующим эффектом на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск возникновения миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы транспортного белка OATP1B1. Симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Совместное назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может привести к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP)

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приёмом липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременный приём однократной дозы 2 г пролонгированной никотиновой кислоты с симвастатином 20 мг привёл к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Даптомицин. Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при одновременном приёме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из этих препаратов может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз. Пациентам, получающим даптомицин, следует временно приостановить применение лекарственного средства Симвастерол.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызывало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл сока грейпфрута утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицин. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном приёме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, получающих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулёза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) симвастатиновой кислоты снизилась на 93 % при одновременном введении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — пациенты с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сут умеренно усиливал действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение (МНО), увеличивалось с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и пациентов соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МНО. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, следует проверять протромбиновое время до начала терапии симвастатином и достаточно часто — в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, кровотечений или изменений протромбинового времени не наблюдалось.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся болью в мышцах, болезненностью или слабостью мышц и сопровождающуюся повышением активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, или без таковой; очень редко отмечались летальные случаи. Риск миопатии возрастает за счёт высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими метаболизму и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали Симвастерол, 24747 (около 60 %) из которых были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали; были исключены некоторые лекарственные средства, вступающие во взаимодействие. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с анамнезом инфаркта миокарда принимали Симвастерол 80 мг/сут (средний период наблюдения 6,7 года), частота миопатии составляла около 1,0 %, по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Около половины этих случаев миопатии имели место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в каждый последующий год лечения составляла около 0,1 % (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, получающими терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу препарата Симвастерол 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут терапевтический эффект при более низких дозах, и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски. Пациентам, принимающим симвастатин 80 мг и которым требуется препарат, вызывающий взаимодействие, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла около 0,05 % среди пациентов-некитайцев (n = 7367), по сравнению с 0,24 % среди пациентов-китайцев (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, симвастатин следует применять с осторожностью у пациентов-азиатов и назначать им минимальную дозу.

После применения статинов сообщалось о случаях возникновения de novo или обострения уже существующей миастении gravis или офтальмомиастении (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Симвастерол следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах после повторного применения того же или другого статина.

Сниженная функция белков-переносчиков

При снижении функции печеночных белков-переносчиков семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может возникать в результате ингибирования действия взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T > C).

У пациентов, являющихся носителями аллеля гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличение системной экспозиции симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования, риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, в целом составляет около 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (обозначаемые как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-ный риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространённым генотипом (ТТ) составляет 0,3 %. По возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам следует провести у них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения «польза – риск» и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любой другой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всем пациентам, начинающим терапию симвастатином, а также пациентам, которым была увеличена доза симвастатина, следует сообщить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при появлении любого мышечного болевого синдрома неясного происхождения, болезненности в мышцах или слабости мышц. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих случаях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приёме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение начинать не следует.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приёма пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьёзных физических нагрузок, значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы
˂ 5 × ВГН, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приёма статинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть повторный приём того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым дозу увеличивали до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это помогает выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до крупных хирургических вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, нефазодоном, лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определёнными дозами симвастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приёма этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определёнными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного приёма грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат вместе с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию. Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами должно быть прекращено на весь период приёма фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении у него симптомов слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приёма последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например при тяжёлых инфекциях, необходимость одновременного приёма симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать в каждом отдельном случае и проводить лечение под тщательным медицинским наблюдением. Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При одновременном приёме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. При одновременном применении определённых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и развитию миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо учитывать корректировку дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приёмом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приёма симвастатина в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии составляла около 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, пациентам-азиатам не рекомендуется одновременный приём симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты).

Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов при приёме этого препарата не исключён.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимым комитетом по мониторингу безопасности выявил более высокую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (особенно дозами 40 мг и выше) одновременно с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приёме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин одновременно с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (> 3 × ВГН). При перерыве в приёме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Эти пациенты должны проходить контроль функции печени немедленно и чаще в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при стойком превышении в 3 раза ВГН, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение уровня аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»). В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения препаратом Симвастерол следует немедленно прервать терапию. Если альтернативная этиология не найдена, не следует снова начинать приём препарата Симвастерол. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем. При лечении симвастатином, как и другими липидснижающими средствами, сообщалось о умеренном (< 3 ВГН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет. Определённые доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в плазме крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начать лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами сосудистого риска превышает этот риск, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) необходимо контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание лёгких. О случаях интерстициального заболевания лёгких сообщалось при приёме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные явления»). Соответствующие проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание лёгких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у пожилых пациентов. Эффективность применения симвастатина для лечения пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличения частоты побочных эффектов, выявленных клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Симвастерол противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата при беременности не установлена. Не проводилось никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы. Однако, согласно данным наблюдений за приблизительно 200 беременными, которые в первом триместре принимали Симвастерол или другой подобный ингибитор
ГМГ-КоА-редуктазы, частота врождённых аномалий была сопоставима с такой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врождённых аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с частотой в общей популяции. Нет никаких доказательств того, что частота появления врождённых аномалий у потомства пациентов, принимавших Симвастерол или другой подобный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, однако лечение матери препаратом Симвастерол может снизить у плода уровень мевалоната, являющегося предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приёма липидснижающих средств во время беременности незначительно влияет на отдалённый риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам Симвастерол не следует назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или у которых есть подозрение на беременность. Применение Симвастерола следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьёзных побочных реакций у женщин, принимающих Симвастерол, следует воздержаться от грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Симвастерол не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетингового применения редко поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы.

Диапазон дозировки Симвастерола — от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. Подбор дозы Симвастерола, при необходимости, следует проводить с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей терапии при применении более низких доз, и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения Симвастеролом.

Обычно начальная доза симвастатина составляет 10–20 мг в сутки, принимаемая однократно вечером. Пациентам, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ЛПНП-ХС, начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. На основании результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая начальная доза Симвастерола — 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастерол следует применять в качестве дополнения к другому липидснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или в случае недоступности такого лечения.

Для пациентов, одновременно принимающих ломитапид, доза Симвастерола не должна превышать 40 мг/сут.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Симвастерола для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастерол эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 часа до, либо через > 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, одновременно принимающих симвастатин и фибраты, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или фенофибрат, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно принимающих Симвастерол с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом, суточная доза Симвастерола не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно оценить целесообразность назначения дозы 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов. Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей и подростков (10–17 лет). Детям и подросткам (мальчикам с возрастной стадией Таннера II и старше и девочкам, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендуемые дозы — 10–40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения и рекомендациями по терапии в педиатрии (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами не менее 4 недель. Опыт применения лекарственного средства Симвастерол у детей препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием мальчиков с возрастной стадией Таннера II и старше и девочек, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»). Девочек следует проконсультировать по поводу существующих методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности и лактации»). У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались при длительности лечения более 48 недель; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Симвастатин не исследовался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка.

На сегодняшний день известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных явлений, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована на основании оценки их уровней в ходе крупных длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S регистрировались все нижеперечисленные побочные явления. Если в ходе этих исследований частота побочных явлений при приеме симвастатина была ниже или сопоставима с таковой при приеме плацебо, и имелись аналогичные спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут лекарственного средства Симвастерол (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимы (4,8 % у пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1 % у пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг. Повышение трансаминаз (> 3 × ВГН, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших Симвастерол 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Поражения со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия.

Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.

Поражения со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия. Очень редко: нарушения памяти.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения.

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Поражения со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидный медикаментозный дерматит.

Поражения со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без таковой (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы. Очень редко: разрыв мышц.

* Во время клинических исследований миопатия возникала чаще у пациентов, принимавших Симвастерол в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно).

Неизвестно: тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**, миастения гравис.

** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Поражения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия. Неизвестно: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: Редко: астения. Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, включающем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, одышка, слабость.

Поражения со стороны органов зрения.

Редко: помутнение зрения, нарушение зрения.

Частота неизвестна: глазная миастения.

По данным исследований

Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая Симвастерол, сообщалось о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки натощак. В постмаркетинговый период редко поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным.

При приеме некоторых статинов сообщалось о следующих дополнительных побочных явлениях: нарушения сна, включая ночные кошмары; сексуальная дисфункция; сахарный диабет: частота возникновения будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики в возрасте стадии Таннера II и выше и девочки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших Симвастерол, был в целом сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Длительные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

Дозировка 20 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Дозировка 40 мг: по 7 или по 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармацевтический завод «Польфарма» С. А., Польша /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S. A., Poland.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.