Симвастатин 20 ананта: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА (SIMVASTATIN 20 ANANTA SIMVASTATIN 40 ANANTA)

Состав:

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка содержит симвастатина ЕР 20 мг или 40 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелированный; бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая (Е 300); кислота лимонная безводная (Е 330); этанол 96 %; вода очищенная; диоксид кремния коллоидный безводный; тальк; стеарат магния;

пленочная оболочка: гипромеллоза, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), триэтилцитрат, диоксид титана (Е 171), тальк, повидон, вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА: от бежевого до желто-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА: от персикового до красно-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Код АТХ C10AA01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Симвастатин, являющийся неактивным лактоном, после перорального приёма гидролизуется в печени до бета-гидроксикислотной формы, обладающей мощной активностью в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарила-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальную и лимитирующую стадию биосинтеза холестерина).

Доказано, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и в основном катаболизируются высокосродными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровня ЛПНП под действием симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и повышению катаболизма Х-ЛПНП. Также при применении симвастатина значительно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Клиническая эффективность и безопасность.

Высокий риск ишемической болезни сердца (ИБС) или существующая ишемическая болезнь сердца.

В исследовании «Heart Protection Study/Исследование защиты сердца» (HPS) оценивалась эффективность лечения симвастатином у 20536 пациентов (в возрасте 40–80 лет) с или без гиперлипидемии, имеющих высокий риск развития ишемической болезни сердца из-за других окклюзионных заболеваний артерий или сахарного диабета. В этом исследовании 10269 пациентов получали симвастатин 40 мг в сутки, а 10267 пациентов — плацебо, средняя продолжительность лечения составила 5 лет. На начальном этапе у 6793 пациентов (33 %) исходные значения холестерина ЛПНП были ниже 116 мг/дл; у 5063 пациентов (25 %) — от 116 до 135 мг/дл; у 8680 пациентов (42 %) — выше 135 мг/дл.

Лечение симвастатином в дозе 40 мг в сутки по сравнению с плацебо значительно снизило риск смертности от всех причин (1328 [12,9 %] у пациентов, получавших симвастатин, против 1507 [14,7 %] у пациентов, получавших плацебо; p = 0,0003), за счёт снижения уровня коронарной смертности на 18 % (587 [5,7 %] против 707 [6,9 %]; р = 0,0005; снижение абсолютного риска на 1,2 %). Снижение смертности, обусловленной некоронарными событиями, не было статистически значимым. Симвастатин также снижал риск возникновения основных коронарных событий (объединённый конечный пункт, состоящий из нелетального инфаркта миокарда (ИМ) или смертности от ИБС) на 27 % (p < 0,0001).

Симвастатин снижал потребность в проведении процедур коронарной реваскуляризации (включая операцию аортокоронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику), периферических и других некоронарных процедур реваскуляризации на 30 % (p < 0,0001) и 16 % (p = 0,006) соответственно. Симвастатин снижал риск развития инсульта на 25 % (p < 0,0001), что объясняется снижением частоты ишемического инсульта на 30 % (p < 0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижал риск развития макрососудистых осложнений, включая процедуры периферической реваскуляризации (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей или язв ног на 21 % (p = 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было схожим во всех подгруппах обследуемых пациентов, включая тех, у кого не было ИБС, но имелись цереброваскулярные заболевания или заболевания периферических артерий, мужчин и женщин, лиц в возрасте до или после 70 лет на момент включения в исследование, с наличием или отсутствием гипертензии, особенно у тех, у кого уровень холестерина ЛПНП был ниже 3,0 ммоль/л на момент включения.

В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость (4S) оценивали влияние терапии симвастатином на общую смертность у 4444 пациентов с ИБС и исходным уровнем общего холестерина 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или перенесённым инфарктом миокарда (ИМ) получали диету, стандартное лечение и/или симвастатин 20–40 мг/сут (n = 2221) или плацебо (n = 2223), средняя продолжительность лечения составила 5,4 года. Симвастатин снизил риск смертности на 30 % (снижение абсолютного риска на 3,3 %). Риск смертности от ИБС снизился на 42 % (снижение абсолютного риска на 3,5 %). Симвастатин также снизил возникновение серьёзных коронарных событий (летальные случаи вследствие ИБС и подтверждённый в клинике бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34 %. Кроме того, симвастатин значительно снизил риск возникновения летальных и нелетальных цереброваскулярных событий (инсульт, транзиторная ишемическая атака) на 28 %. По некардиоваскулярной смертности статистически значимых различий между группами лечения выявлено не было.

Исследование «Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» сравнивало действие лечения симвастатином в дозе 80 мг и в дозе 20 мг (средний период последующего наблюдения 6,7 года) на основные сосудистые события (определённые как ишемическая болезнь сердца со смертельным исходом, нелетальный инфаркт миокарда, вмешательство по поводу коронарной реваскуляризации, нелетальный инсульт или инсульт со смертельным исходом, вмешательство по поводу периферической реваскуляризации) у 12064 пациентов с анамнезом инфаркта миокарда. Существенной разницы между двумя группами по этим событиям выявлено не было: 20 мг симвастатина (п = 1553; 25,7 %) по сравнению с 80 мг симвастатина (п = 1477; 24,5 %); ОР 0,94, 95 % ДИ: 0,88–1,01. Абсолютная разница показателей холестерина ЛПНП между двумя группами в ходе исследования составила 0,35 ± 0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был схожим в обеих группах лечения, за исключением частоты развития миопатии, которая у пациентов, принимавших 80 мг симвастатина, составляла около 1,0 % по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг симвастатина — 0,02 %. Примерно половина случаев миопатии возникла в первый год лечения. Частота развития миопатии в последующие годы составляла около 0,1 %.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия

В исследованиях, в которых сравнивали эффективность и безопасность симвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение уровня холестерина ЛПНП составило 30, 38, 41 и 47 % соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, получавших симвастатин в дозах 40 мг и 80 мг, среднее снижение триглицеридов составило 28 и 33 % (плацебо: 2 %) соответственно, а среднее повышение ХС-ЛПВП — 13 и 16 % (плацебо: 3 %) соответственно.

Клинические исследования у подростков в возрасте 10–17 лет.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было рандомизировано 175 пациентов (99 мальчиков с половым развитием II стадии по Таннеру и старше и 76 девочек, у которых был как минимум один год менструального цикла) в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 24 недель (основное исследование) на фоне применения симвастатина или плацебо. Для включения в исследование требовались показатели холестерина ЛПНП 160–400 мг/дл и наличие у хотя бы одного из родителей показателя холестерина ЛПНП >189 мг/дл. Доза симвастатина составляла 10 мг 1 раз в сутки вечером в течение первых 8 недель, 20 мг — в течение следующих 8 недель, затем — 40 мг. В 24-недельном дополнительном исследовании участвовали 144 пациента, получавшие 40 мг симвастатина или плацебо.

Симвастатин значительно снижал показатели холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B в плазме крови. Результаты исследования через 48 недель сравнивались с результатами основного исследования.

Через 24 недели лечения средний достигнутый уровень холестерина ЛПНП составил 124,9 мг/дл (диапазон 64,0–289,0 мг/дл) в группе лечения симвастатином 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (диапазон 128,0–334,0 мг/дл) в группе плацебо.

Через 24 недели лечения симвастатином (с увеличением дозы с 10, 20 до 40 мг в сутки с 8-недельным интервалом) он снижал средние исходные показатели холестерина ЛПНП на 36,8 % (плацебо: увеличение на 1,1 %), аполипопротеина B — на 32,4 % (плацебо: 0,5 %), триглицеридов — на 7,9 % (плацебо: увеличение на 3,2 %) и повышал средние значения холестерина ЛПВП на 8,3 % (плацебо: 3,6 %). Длительное влияние лечения симвастатином на сердечно-сосудистые события у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией неизвестно.

Безопасность и эффективность дозирования более 40 мг в сутки у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Длительное влияние лечения симвастатином у детей в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не изучалось.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется in vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты — мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.

Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых.

Фармакокинетические данные у детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция.

У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширному первичному печёночному метаболизму. Выделение в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Установлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системном кровообращении после приёма пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократных и повторных доз симвастатина показала отсутствие накопления препарата после приёма повторных доз.

Распределение.

Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %.

Выведение.

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приёма пероральной дозы радиоактивного симвастатина у человека 13 % выделялось с мочой и 60 % — с калом в течение 96 часов. Количество, обнаруженное в кале, представляет эквивалент абсорбированного препарата, выделяющегося с желчью, а также неабсорбированный препарат. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составил 1,9 часа. В среднем только 0,3 % внутривенной дозы выделялось с мочой в виде ингибиторов.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами посредством транспортера ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространённый генотип (ТТ). Аллель С встречается в европейской популяции с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что увеличивает риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные.

На основании результатов традиционных исследований на животных по фармакодинамике, токсикологии при повторном приёме, генотоксичности и канцерогенности у пациентов не наблюдались иные риски, кроме тех, которые ожидались на основе фармакологических механизмов действия симвастатина. При максимально переносимой дозе у крыс и кроликов симвастатин не приводил к аномалиям развития плода и не влиял на фертильность, размножение или неонатальное развитие.

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия.

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеинов низкой плотности) или в случаях, когда такие методы лечения нецелесообразны.

Сердечно-сосудистая профилактика.

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина в качестве дополнительной терапии на фоне коррекции других факторов риска и в сочетании с другой кардиопротективной терапией (см. раздел «Фармакологические свойства, Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к симвастатину или к любому компоненту препарата.
Заболевания печени в активной фазе или неясное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки крови.
Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телиромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицитстат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Противопоказано применение у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов могут способствовать взаимодействиям с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или растительные препараты, которые ингибируют определенные ферментные пути (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, OATP1B), могут увеличивать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме и привести к миопатии/рабдомиолизу.

Необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации о возможных взаимодействиях с симвастатином, изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, а также о возможной необходимости коррекции дозы и режимов лечения.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие.

Взаимодействия с липидснижающими лекарственными средствами, которые при монотерапии могут вызывать миопатию.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к повышению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Что касается комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму рисков при применении каждого из препаратов по отдельности. По поводу других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза отмечались при одновременном приеме симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие.

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, связанное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
Препараты, вызывающие взаимодействие	Соответствующие рекомендации
Мощные ингибиторы CYP3A4, например: Итраконазол Кетоконазол Позаконазол Вориконазол Эритромицин Кларитромицин Телитромицин Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир) Боцепревир Телапревир Нефазодон Кобицистат Циклоспорин Даназол Гемфиброзил	Противопоказаны при приеме симвастатина
Другие фибраты (за исключением фенофибрата)	Не превышать 10 мг симвастатина в сутки
Фузидиевая кислота	Не рекомендуется применять одновременно с симвастатином
Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сутки)	Не рекомендуется назначать совместно со симвастатином пациентам азиатского происхождения
Амиодарон Амлодипин Верапамил Дилтиазем Элбасвир Гразопревир	Не превышать 20 мг симвастатина в сутки
Ломитапид	Пациентам с семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) симвастатин следует назначать в дозе не более 40 мг в сутки.
Даптомицин	Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, получающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска (см. раздел «Особенности применения»).
Тикагрелор	Дозы, превышающие 40 мг симвастатина в сутки, не рекомендуются
Грейпфрутовый сок	При приеме симвастатина следует избегать употребления грейпфрутового сока

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза вследствие увеличения концентрации ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Одновременное применение итраконазола приводило к более чем 10-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин вызывал 11-кратное повышение экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина) на время такой терапии. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол.

Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, ассоциированных с одновременным приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при совместном назначении циклоспорина с симвастатином; поэтому применение в сочетании с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия полностью не изучен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит главным образом частично за счет подавления CYP3A4 и/или белка OATP1B1.

Даназол.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном назначении даназола с симвастатином, поэтому применение в сочетании с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил.

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, вследствие подавления пути глюкуронидации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба механизма) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если необходимо системное лечение фузидиновой кислотой, на этот период следует прекратить лечение симвастатином (см. раздел «Особенности применения»). Прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови.

Амиодарон.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов.

Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что совместный прием с верапамилом приводил к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, главным образом частично за счет подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, получающих препарат одновременно с верапамилом.
Дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что совместный прием с дилтиаземом приводил к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, главным образом частично за счет подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, получающих одновременно дилтиазем.
Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. Известно, что совместный прием с амлодипином приводил к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, получающих одновременно амлодипин.

Ломитапид.

Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, умеренно ингибирующие CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах симвастатина, имеют повышенный риск возникновения миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы транспортного белка OATP1B1.

Симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Совместное назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может привести к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP).

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и развитию миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ниацина (никотиновой кислоты) в липидомодифицирующих дозах (≥ 1 г/сут). В ходе фармакокинетического исследования одновременное применение однократной дозы пролонгированной формы никотиновой кислоты 2 г и симвастатина 20 мг приводило к умеренному повышению показателей AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови Cmax.

Тикагрелор.

Одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует учитывать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок.

Грейпфрутовый сок подавляет цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в день) грейпфрутового сока и симвастатина приводил к семикратному увеличению активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Колхицин.

Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациентов, принимающих эту комбинацию.

Даптомицин.

Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повыситься при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин.

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, проходящих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. Известно, что в ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при одновременном введении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты.

В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — пациенты с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сут умеренно усиливал действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение (МНО), увеличивалось с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и пациентов соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не произошло значительных изменений протромбинового времени. Как только достигнут стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз.

Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся болью в мышцах, болезненностью или слабостью и сопровождающуюся повышением активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВПН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, или без нее, и очень редко приводит к летальным исходам. Риск развития миопатии возрастает при высоких уровнях ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими метаболизму и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых участвовало 41413 пациентов, из которых 24747 (около 60 %) были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки соответственно. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, а одновременное применение некоторых лекарственных средств, потенциально взаимодействующих, было исключено.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с анамнезом инфаркта миокарда получали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средний период наблюдения — 6,7 года), частота миопатии составляла около 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки. Около половины случаев миопатии было зарегистрировано в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск развития миопатии выше у пациентов, получающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, получающими терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут терапевтический эффект на более низких дозах, и когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Пациентам, получающим симвастатин в дозе 80 мг и нуждающимся в применении препарата, взаимодействующего с ним, следует назначить более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», а также разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (медиана периода наблюдения — 3,9 года), частота развития миопатии составляла около 0,05 % у пациентов-некитайцев (n=7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, симвастатин следует применять с осторожностью у пациентов азиатского происхождения, назначая им минимальную дозу.

В отдельных случаях сообщалось, что статины могут индуцировать de novo или усугублять уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов прием симвастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Сниженная функция транспортных белков.

При снижении функции печеночных транспортных белков семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может быть вызвано ингибированием взаимодействующими препаратами (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T > C).

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается повышенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования, общий риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет около 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (обозначаемые как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-ный риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакокинетика»). По возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам следует провести генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения «польза/риск» и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Определение креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВПН) уровни следует повторно определить через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением.

Всем пациентам, начинающим терапию симвастатином, а также пациентам, которым была увеличена доза симвастатина, следует сообщить о возможности развития миопатии и необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении любой мышечной боли неясного происхождения, болезненности в мышцах или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует определить до начала лечения в следующих ситуациях:

пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
женский пол;
нарушение функции почек;
неконтролируемый гипотиреоз;
наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует оценивать по отношению к возможной пользе, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим препаратом этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном начальном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВПН) лечение начинать не следует.

Во время лечения.

При появлении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует определить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (> 5 раз ВПН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы < 5 раз ВПН, можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Очень редко наблюдались случаи иммунноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть возможность повторного приема того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.

Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это помогает выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг может предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до плановых крупных хирургических вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, нефазодоном, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, получающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызывать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами должно быть прекращено на весь период приема фузидиновой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов слабости, боли в мышцах или другой боли. Лечение статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например при тяжелых инфекциях, одновременный прием симвастатина и фузидиновой кислоты возможен только под тщательным медицинским наблюдением.

Одновременное применение симвастатина в дозах более 20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее действие на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. При одновременном применении определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза симвастатина 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эффлюксного транспорта белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо учитывать коррекцию дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения — 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг в сутки с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии составляла около 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом с модифицированным высвобождением никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии у пациентов-китайцев выше, чем у пациентов-некитайцев, не рекомендуется одновременно назначать пациентам азиатского происхождения симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечной токсичности может быть схожим с таковым при приеме ниацина.

Даптомицин.

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из них может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз при применении по отдельности. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, получающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска. Следует ознакомиться с информацией о назначении даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этой потенциальной взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином), а также для дальнейшего мониторинга (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень.

Имеются данные, что у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (в > 3 раза ВПН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышается уровень сывороточных трансаминаз. У этих пациентов контроль функции печени следует повторить немедленно и проводить чаще в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при стойком превышении ВПН в 3 раза, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не найдена, не следует снова начинать прием препарата.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидснижающими средствами, сообщалось о умеренном (< 3 ВПН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет.

Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызывать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами сосудистого риска превышает этот риск, и поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких.

Случаи интерстициального заболевания легких указывались в отчетах о применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.

Вспомогательные вещества.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (спирта), менее 100 мг/дозу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан при беременности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Безопасность применения препарата при беременных не установлена. Не проводилось никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако проспективный анализ около 200 беременностей, при которых во время первого триместра имело место воздействие симвастатина или другого подобного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, показал, что частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с общей популяцией. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от таковой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидснижающих средств в период беременности оказывает незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или у которых есть подозрение на беременность. Прием препарата следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. разделы «Противопоказания» и «Доклинические данные»).

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарств проникает в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим препарат, следует воздержаться от кормления грудью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фертильность.

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс (см. раздел «Доклинические данные»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетингового применения симвастатина редко поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Препарат применять внутрь. Препарат можно применять один раз в сутки вечером.

Дозировка.

Суточная доза симвастатина составляет от 5 мг (применять препарат в соответствующей дозировке) до 80 мг перорально один раз в сутки вечером.

Корректировку дозы при необходимости следует проводить с интервалами не менее чем 4 недели до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения более низкими дозами и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия.

Пациенту следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг в сутки, которую следует принимать однократно вечером. Пациентам, которым необходимо значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. Корректировку дозы при необходимости нужно проводить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

На основании результатов контролируемого клинического исследования рекомендованная начальная доза препарата составляет 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять в качестве дополнения к другому липидопонижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза препарата не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистая профилактика.

Обычная доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз при необходимости нужно проводить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия.

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Прием дозы следует проводить более чем за 2 часа до или более чем через 4 часа после приема лекарственных препаратов, усиливающих экскрецию желчных кислот.

Для пациентов, которые принимают симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки (применять препарат в соответствующей дозировке). Для пациентов, которые принимают симвастатин одновременно с амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом или препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки (применять препарат в соответствующей дозировке), и если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение детям и подросткам (10–17 лет).

Для детей и подростков (юноши на стадии полового развития Таннера II и старше и девушки, у которых менструации начались не менее года назад) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером (применять препарат в соответствующей дозировке). Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой необходимо придерживаться во время лечения. Рекомендованные дозы — 10–40 мг в сутки, максимальная рекомендованная суточная доза составляет 40 мг. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения и рекомендациями по лечению в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Имеются данные о безопасности и эффективности симвастатина у детей (девушки, у которых менструации начались не менее года назад, и мальчики на стадии полового развития Таннера II и выше) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг не изучались в данной группе пациентов. В ходе исследования не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Девушек следует проконсультировать по поводу методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно.

Симвастатин не изучался у пациентов в возрасте до 10 лет, детей препубертатного возраста, а также у девушек, у которых менструации еще не начались.

Передозировка.

На данный момент известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического лечения передозировки не существует. При передозировке следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных реакций, о которых сообщали во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их частоты в ходе крупных длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании HPS отмечались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки крови и креатинкиназы. В исследовании 4S регистрировались все нижеперечисленные побочные реакции. Если в ходе этих исследований частота случаев при приеме симвастатина была ниже или сопоставима с таковой при приеме плацебо, а также имелись спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинную связь, такие побочные реакции классифицировались как редкие.

В ходе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Частота прекращения участия из-за побочных реакций была сопоставима (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла <0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз (>3-кратное превышение ВГН, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n=21) пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n=9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Редко – анемия.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко – анафилаксия.

Психические нарушения:

Очень редко – бессонница.

Неизвестно – депрессия.

Со стороны нервной системы:

Редко – головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия;

Очень редко – нарушения памяти.

Неизвестно – миастения gravis.

Со стороны органов зрения:

Редко – помутнение зрения, ухудшение зрения.

Неизвестно – офтальмомиастения.

Дыхательная, торакальная и медиастинальная патология:

Неизвестно – интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Редко – запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения:

Редко – гепатит/желтуха.

Очень редко – летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко – сыпь, зуд, алопеция.

Очень редко – лихеноидные реакции.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

Редко – миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* Миопатия возникала чаще у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Очень редко – разрыв мышц.

Неизвестно – тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**.

** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без выраженного воспаления, улучшением при применении иммуносупрессивных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Очень редко – гинекомастия.

Неизвестно – эректильная дисфункция.

Общие нарушения:

Редко – астения.

Редко сообщали о синдроме гиперчувствительности, включающем такие проявления: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, одышка, слабость.

Лабораторные показатели:

Редко – повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки натощак. В постмаркетинговом периоде редко поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным.

При приеме некоторых статинов сообщали о следующих дополнительных побочных явлениях:

нарушения сна, включая ночные кошмары;
сексуальная дисфункция;
сахарный диабет: частота возникновения будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики в стадии полового созревания по Таннеру II и выше и девочки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

СИМВАСТАТИН 20 АНАНТА – по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

СИМВАСТАТИН 40 АНАНТА – по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Марксанс Фарма Лтд.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № L-82, L-83, Верна Индастриал Эстейт, Верна Гоа, ИН – 403 722, Индия.

Заявитель. Ананта Медикеар Лтд.

Место нахождения заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великобритания.