Сутент

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства CУТЕНТ (SUTENT)

Состав:

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг или 50 мг сунитиниба в виде малеата;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (Е 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг – диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172); для капсул по 25 мг и по 50 мг – диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172); для капсул по 37,5 мг – диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства.

12,5 мг: двухкомпонентные, непрозрачные, цвета «шведский оранжевый» капсулы из твердого желатина, размером 4, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 12.5 mg» на корпусе;

25 мг: двухкомпонентные, непрозрачные, с корпусом цвета «шведский оранжевый» и колпачком карамельного цвета капсулы из твердого желатина, размером 3, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 25 mg» на корпусе;

37,5 мг: двухкомпонентные, непрозрачные жёлтые капсулы из твердого желатина, размером 3, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 37.5 mg» на корпусе;

50 мг: двухкомпонентные, непрозрачные, карамельного цвета капсулы из твердого желатина, размером 2, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 50 mg» на корпусе.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01E X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Сунитиниб — это низкомолекулярное соединение, ингибирующее множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухоли, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определили как ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецептора глиального нейротрофического фактора линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных тестах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует схожую эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных тестах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих эти целевые РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли, регрессию опухоли и/или ингибирование метастазов в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, а также ингибировать PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Соотношение экспозиция–ответ

На основании популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа была установлена связь между изменениями различных фармакодинамических конечных точек (т.е. конечных точек безопасности и эффективности) во времени и экспозицией сунитиниба в плазме.

Электрофизиология сердца.

Сутент может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика сунитиниба и сунитиниб малата была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (C_max) в целом наблюдалась в течение 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [T_max]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно, без концентрационной зависимости в диапазоне 100–4000 нг/мл. Видимый объём распределения (V_d/F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозировок 25–100 мг AUC и C_max увеличивались пропорционально дозе (в 0,5–2 раза выше, чем соответствующие показатели при применении утверждённой рекомендованной суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется преимущественно CYP3A4 до первичного активного метаболита, который затем также метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется преимущественно с калом. В исследовании масс-баланса у человека [14C]сунитиниба 61 % дозы было выведено с калом, а выведение почками составило 16 % от введённой дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и кале, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и кале, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (CL/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %.

После приёма однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливался в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. К 14-му дню комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования не наблюдалось.

Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяции пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, включая пациентов с ГИСТ (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и РКК (почечно-клеточный рак).

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику препарата Сутент или первичного активного метаболита.

Пациенты с нарушением функции почек.

Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов с лёгкой (CL_кр 50–80 мл/мин), умеренной (CL_кр 30–50 мл/мин) или тяжёлой (CL_кр < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CL_кр > 80 мл/мин) не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб не выводится при гемодиализе, системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются в печени. Системные экспозиции после однократной дозы препарата Сутент были схожими у пациентов с лёгкой (класс A по классификации Child–Pugh) или умеренной (класс B по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение препарата Сутент у пациентов с тяжёлым (класс C по классификации Child–Pugh) нарушением функции печени не изучалось.

Клинические исследования.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT # 00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах препарата Сутент у пациентов с ГИСТ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предыдущего лечения иматинибом мезилатом (иматинибом) или у которых имело место непереносимость иматиниба. Целью было сравнить время до прогрессирования опухоли (ВДП) у пациентов, получавших Сутент плюс лучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс лучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧО) и общую выживаемость (ОВ). Пациенты были рандомизированы (2 : 1) для получения либо 50 мг препарата Сутент, либо плацебо перорально один раз в день по схеме 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине.

Препарат Сутент продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо по ВДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности при ГИСТ в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения)

Параметр эффективности	СУТЕНТ (N = 207)	Плацебо (N = 105)	p-значение (критерий логарифмического правдоподобия)	ОШ (95 % ДИ)
Время до прогрессирования опухолиa [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	27,3 (16,0, 32,1)	6,4 (4,4, 10,0)	< 0,0001*	0,33 (0,23, 0,47)
Выживаемость без прогрессированияb [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	24,1 (11,1, 28,3)	6,0 (4,4, 9,9)	< 0,0001	0,33 (0,24, 0,47)
Объективная частота ответа (ЧВ) [%, (95 % ИД)]	6,8 (3,7, 11,1)	0	0,006c

*Сравнение считается статистически значимым, если значение р < 0,00417 (критерий досрочного прекращения исследования О'Брайена – Флеминга).

Сокращения: ДИ — доверительный интервал; ГИСП — гастроинтестинальная стромальная опухоль; ОР — отношение рисков; N — количество пациентов; ЧО — частичный ответ.

aВремя от рандомизации до прогрессирования; летальные исходы до документально подтвержденного прогрессирования были цензурированы на момент последней рентгенологической оценки.

bВремя от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине.

cКритерий хи-квадрат Пирсона.

Исследование 2.

Исследование 2 представляло собой открытое многоцентровое исследование с одной группой и дозированием, проведенное с участием пациентов с ГИСП после прогрессирования на фоне приема или при непереносимости иматиниба. После определения рекомендованного режима дозирования (50 мг один раз в сутки по схеме 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали препарат Сутент в дозе 50 мг по схеме лечения 4/2. Частичные ответы (ЧО) наблюдались у 5 из 55 пациентов (частота ЧО 9,1 %, 95 % ДИ: 3,0 %, 20,0 %).

Рак почки (РП).

РП без предшествующего лечения.

Исследование 3 (NCT # 00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, в котором сравнивалась монотерапия препаратом Сутент с интерфероном-α (ИНФ-α) у пациентов с РП без предшествующего лечения. Целью было сравнить ВБП у пациентов, получавших Сутент, с пациентами, получавшими ИНФ-α. Другие конечные точки включали ОВ, ОП и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1 : 1) для получения либо 50 мг препарата Сутент один раз в сутки по схеме 4/2, либо ИНФ-α подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (МЕ) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования.

Была отмечена статистически значимая преимущество препарата Сутент по сравнению с ИНФ-α по конечной точке ВБП (см. таблицу 2). По предварительно определенным факторам стратификации, таким как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВНЗ по сравнению с ≤ 1,5 ВНЗ), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предшествующая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество препарата Сутент над ИНФ-α. ОВ была выше в группе препарата Сутент (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты эффективности при РП без предшествующего лечения (промежуточный анализ), полученные в исследовании 3

Параметр эффективности	СУТЕНТ (N = 375)	ИФН-α (N = 375)	p-значение (критерий логрангового теста)	ОШ (95 % ДИ)
Выживаемость без прогрессированияa [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	47,3 (42,6, 50,7)	22,0 (16,4, 24,0)	< 0,000001b	0,415 (0,320, 0,539)
Объективная частота ответаa [%, (95 % ДИ)]	27,5 (23,0; 32,3)	5,3 (3,3; 8,1)	< 0,001c	НЗ

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН-α – интерферон-альфа; НП – не применяется; НКК – почечно-клеточная карцинома.

a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа.

b Сравнение считается статистически значимым, если p-значение < 0,0042 (критерий досрочного прекращения исследования О'Брайена–Флеминга).

c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Цитокин-рефрактерная НКК.

Применение препарата Сутент в качестве монотерапии при цитокин-рефрактерной НКК изучалось в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. Все пациенты, включённые в эти исследования, имели неэффективный ответ на предыдущую цитокиновую терапию. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии определялась по рентгенологическим признакам прогрессирования заболевания, оценённым по критериям RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях) или критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения первой терапии цитокинами (ИФН-α, интерлейкин-2, ИФН-α плюс интерлейкин-2; пациенты, получавшие только ИФН-α, должны были пройти лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии определялась как прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОВР (объективная частота ответа). Также оценивалась продолжительность ответа (ПО).

В исследование 4 было включено 106 пациентов, в исследование 5 — 63 пациента. Пациенты получали 50 мг препарата Сутент по схеме 4/2 (4 недели приём, 2 недели перерыв).

Данные об ОВР и ПО в исследованиях 4 и 5 представлены в таблице 3. В исследовании 4 было выявлено 36 объективных ответов, оценённых центральной радиологической лабораторией, что соответствует ОВР 34,0 % (95 % ДИ: 25,0 %, 43,8 %). В исследовании 5 выявлено 23 объективных ответа, оценённых исследователями, ОВР составила 36,5 % (95 % ДИ: 24,7 %, 49,6 %). Большинство (> 90 %) объективных ответов на заболевание наблюдались в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ был зафиксирован в цикле 10. Данные о ПО в исследовании 4 являются предварительными, поскольку на момент сбора данных прогрессирование заболевания или смерть наступили только у 9 из 36 пациентов (25 %), отвечавших на лечение.

Таблица 3. Результаты эффективности при цитокин-рефрактерной НКК, полученные в исследованиях 4 и 5

Параметр эффективности	Исследование 4 (N = 106)	Исследование 5 (N = 63)
Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)]	34,0a (25,0, 43,8)	36,5b (24,7, 49,6)
Продолжительность ответа [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	НД* (42,0, *)	54b (34,3, 70,1)

* Данные не достоверны для определения верхней границы доверительного интервала.

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; НКК – почечно-клеточная карцинома.

aОценивается вслепую радиологической лабораторией.

bОценивается исследователями.

Адъювантная терапия НКК

В рамках адъювантной терапии препарат Сутент исследовался в исследовании S-TRAC (NCT # 00375674) — многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточную гистологию из клеток почечно-клеточной карциномы и высокий риск рецидива, определяемый как опухоли ≥ Т3 и/или N+. 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения либо 50 мг препарата Сутент один раз в сутки по схеме 4/2, либо плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (приблизительно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ВБЗ) у пациентов, получавших Сутент, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение ВБЗ наблюдалось у пациентов, принимавших Сутент, по сравнению с плацебо (таблица 4). Предварительно определённые анализы подгрупп представлены в таблице 5. На момент анализа ВБЗ общие данные о выживаемости были недостоверны, при этом показатель смертности среди пациентов составил 141 из 615 (23 %).

Таблица 4. Результаты выживаемости без заболевания, оценённые при НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, получивших лечение) в ходе исследования S-TRAC

Показатель	СУТЕНТ N = 309	Плацебо N = 306	p-значениеa	ОШa (95 % ДИ)
Медианное значение БВЫ [лет (95 % ДИ)]	6,8 (5,8, НД)	5,6 (3,8, 6,6)	0,03	0,76 (0,59, 0,98)
Случаи БВЫ	113 (36,6 %)	144 (47,1 %)
Частота БВЫ за 5 лет	59,3 %	51,3 %

p-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UISS); ОР основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS.

Сокращения: НЦОВ – независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ – доверительный интервал; ВБЗ – выживаемость без заболевания; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; НКК – почечно-клеточная карцинома.

Таблица 5. Выживаемость без заболевания по характеристикам заболевания на исходном уровне

	Количество случаев/всего n/N		Медианное значение БВБ [лет (95 % ДИ)]		ОР (95 % ДИ)
	СУТЕНТ	Плацебо	СУТЕНТ	Плацебо
T3 Средняяb	35/115	46/112	НД (5,2, НД)	6,4 (4,7, НД)	0,82 (0,53; 1,28)
T3 Высокаяc	63/165	79/166	6,8 (5,0, НД)	5,3 (2,9, НД)	0,77 (0,55; 1,07)
T4/Узловая формаd	15/29	19/28	3,5 (1,2, НД)	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)
Сокращения: ДИ – доверительный интервал; БВБ – безрецидивная выживаемость; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; n – количество случаев; НД – не достигнуто. a ОР на основе модели пропорциональных рисков Кокса. b T3 Средняя: T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману 1, функциональный статус по ECOG > 1. c T3 Высокая: T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману > 2, функциональный статус по ECOG > 1. d T4/Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Исследование 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии препаратом Сутент у пациентов с неоперабельной НЭОПЖ (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтверждённое по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1 : 1) для получения либо 37,5 мг препарата Сутент (N = 86), либо плацебо (N = 85) один раз в сутки без запланированного периода перерыва в лечении. Основной целью было сравнение ВБП у пациентов, получавших Сутент, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали ОР, ОВВ и безопасность. В исследовании было разрешено использование аналогов соматостатина.

Как рекомендовал Комитет по независимому мониторингу данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определённого промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение по сравнению с плацебо при лечении препаратом Сутент по показателю ВБП было отмечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу препарата Сутент наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные по ОР не были достоверными на момент анализа. В группе препарата Сутент было зафиксировано 9 летальных исходов и 21 летальный исход — в группе плацебо. Была отмечена статистически значимая разница в ОВВ, указывающая на преимущество препарата Сутент по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты эффективности исследования 6 НЭОПЖ

Параметр эффективности	СУТЕНТ (N = 86)	Плацебо (N = 85)	p‑значение	ОР (95 % ДИ)
Выживаемость без прогрессирования [медианное значение, месяцев (95 % ДИ)]	10,2 (7,4, 16,9)	5,4 (3,4, 6,0)	0,000146a	0,427 (0,271, 0,673)
Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)]	9,3 (3,2; 15,4)	0	0,0066b	НД

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; НП – не применимо; НППЗ – панкреатические нейроэндокринные опухоли.

aДвусторонний нестратифицированный логранговый критерий.

bТочный критерий Фишера.

Клинические характеристики.

Показания.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО).

Сутент показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК).

Сутент показан для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК).

Сутент показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидива ПКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ).

Сутент показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно-распространённым или метастатическим заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбирать альтернативное сопутствующее лекарственное средство, не обладающее или обладающее минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент со сильным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после однократного приёма препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент со сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может повысить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может повысить концентрацию сунитиниба в плазме. При необходимости одновременного применения препарата Сутент со сильными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбирать альтернативное сопутствующее лекарственное средство, не обладающее или обладающее минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение препарата Сутент со сильным индуктором CYP3A4 — рифампицином — приводило к снижению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после однократной дозы препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. При необходимости одновременного применения препарата Сутент с индукторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и индукции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не вызывают клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT.

Сутент может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения.

Гепатотоксичность.

Сутент может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. В клинических исследованиях у < 1 % пациентов из общей когорты безопасности наблюдалась печеночная недостаточность. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью.

Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. Следует прервать применение препарата Сутент при гепатотоксичности степени 3 до нормализации состояния до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение препарата Сутент в сниженной дозе.

Необходимо прекратить применение препарата Сутент пациентам с гепатотоксичностью степени 4, у которых не произошла нормализация состояния при гепатотоксичности степени 3, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности. Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, или с уровнем, превышающим ВГН более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных событиях со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Желудочно-кишечные расстройства.

Диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль во рту были побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых сообщалось чаще всего; также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»).

Поддерживающая терапия при желудочно-кишечных побочных реакциях, требующих лечения, может включать лекарственные средства с противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами.

У пациентов с злокачественными новообразованиями в брюшной полости, получавших сунитиниб, сообщалось о серьезных, иногда летальных желудочно-кишечных осложнениях, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

Из общей когорты исследования безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов.

В исследовании адъювантной терапии РКК у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трёх из этих одиннадцати пациентов не вернулись к ≥ 50 % или до исходного уровня на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего Сутент, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения препарата Сутент наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая острую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований препарата Сутент. Пациенты, которым ранее применялись антрациклины или лучевая терапия сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически далее по клиническим показаниям. Тщательно наблюдать за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Сутент может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов.

Следует контролировать состояние пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT, включая пациентов с анамнезом удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограммы и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения препаратом Сутент. Более часто контролировать интервал QT при одновременном применении препарата Сутент с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, которые имеют известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Сутент (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Из общей когорты исследования безопасности у 29 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % — гипертензия степени 4.

Следует контролировать артериальное давление в начале лечения и далее по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. При гипертензии степени 3 рекомендуется приостановить применение препарата Сутент до её улучшения до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение препарата Сутент в сниженной дозе. Прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развилась артериальная гипертензия степени 4.

Гематологические расстройства.

Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов в связи с применением сунитиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Вышеуказанные явления не были кумулятивными, обычно были обратимыми и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одна из этих событий в исследованиях фазы 3 не была летальной, однако редкие летальные гематологические события, включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, и нейтропенические инфекции, сообщались в постмаркетинговом наблюдении.

Наблюдалось, что анемия возникала как на ранних, так и на поздних этапах лечения сунитинибом.

В начале каждого цикла лечения пациентам, получающим сунитиниб, следует проводить полный анализ крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Случаи венозной тромбоэмболии.

Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, связанных с лечением, у пациентов, получавших сунитиниб, включая тромбоз глубоких вен и эмболию лёгочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). В постмаркетинговом наблюдении наблюдались случаи лёгочной эмболии с летальным исходом.

Артериальные тромбоэмболические события.

Сообщалось о случаях артериальных тромбоэмболических явлений (АТЕ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших сунитиниб. Наиболее частыми явлениями были нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт мозга. Факторы риска, связанные с АТЕ, кроме основного злокачественного заболевания и возраста ≥ 65 лет, включали артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрации применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, у которых наблюдаются судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено (см. раздел «Побочные реакции»).

Кровотечения и перфорация внутренних органов.

Кровотечения, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. Из общей когорты исследования безопасности у 30 % пациентов наблюдались кровотечения, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией была носовая кровоточивость, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени 3–5.

У пациентов, получавших Сутент, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и угрожающее жизни кровохарканье или легочный кровоток. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших Сутент при метастатической РКК, ГИСО и метастатическом раке легких. Сутент не утвержден для применения пациентам с раком легких.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными новообразованиями, получавших Сутент, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения. Прервать применение препарата Сутент при случаях кровотечения степени 3 или 4 до их улучшения до степени ≤ 1 или до исходного уровня, затем возобновить применение препарата Сутент в сниженной дозе.

Прекратить лечение препаратом Сутент пациентов в случае отсутствия улучшения случаев кровотечения степени 3 или 4.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и в пострегистрационный период применения, преимущественно у пациентов с РКК или ГИСО. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов на предмет СЛО и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без неё может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приёма сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения препарата Сутент как монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом. Сутент не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения препарата Сутент.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития или ухудшения протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче по клиническим показаниям. Следует прервать применение препарата Сутент и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом Сутент для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Следует окончательно прекратить применение препарата Сутент при этих серьезных кожных побочных реакциях.

Некротический фасциит, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших Сутент, включая область промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развился СОЗЛ.

Дисфункция щитовидной железы.

Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации препарата Сутент.

Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения препаратом Сутент. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия.

Сутент может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. В объединённой популяции для оценки безопасности гипогликемия возникала у 2 % пациентов, получавших Сутент. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших Сутент для лечения распространённых РКК (исследование 3) и ГИСО (исследование 1) (N=577), и приблизительно у 10 % пациентов, получавших Сутент для лечения НПЗР (исследование 6) (N=83). Предшествующие нарушения гомеостаза глюкозы имели не все пациенты, получавшие Сутент при НПЗР и перенесшие гипогликемию. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более выраженным у пациентов с сахарным диабетом.

Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения препарата Сутент. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость коррекции антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, получавших Сутент. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения препаратом Сутент и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. При возможности приостановить лечение препаратом Сутент как минимум за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение препаратом Сутент в случае развития ОНЧ до его полного заживления. Безопасность возобновления применения препарата Сутент после заживления остеонекроза челюсти не установлена.

Ухудшение заживления ран.

У пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует как минимум за 3 недели приостановить терапию препаратом Сутент. Не следует применять препарат как минимум в течение 2 недель после крупного хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения препаратом Сутент после устранения осложнений заживления раны не установлена.

Эмбриофетальная токсичность.

С учётом результатов исследований на животных и механизма действия Сутент может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза соответственно выше, чем при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу (РСД) 50 мг.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Сутент и в течение 4 недель после последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Гипераммониемическая энцефалопатия.

При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается вялость неопределенного происхождения или изменяется психическое состояние, следует измерить уровень аммиака и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Применение у детей.

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у детей не установлены.

Применение у пожилых пациентов.

Из 7527 пациентов с ГИСО, РКК (прогрессирующей и при адъювантной терапии) или НПЗР, получавших Сутент, 32 % были в возрасте от 65 лет и 7 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет частота побочных реакций степени 3 или 4 была выше (67 %), чем у более молодых пациентов (60 %).

В исследовании ГИСО 73 пациента (30 %), получавших препарат Сутент, были в возрасте от 65 лет. В исследовании РКК 152 пациента (41 %), получавших препарат Сутент, были в возрасте от 65 лет. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами моложе.

В исследовании НПЗР 22 пациента (27 %), получавших Сутент, были в возрасте от 65 лет. Клинические исследования препарата Сутент не включали достаточного количества пациентов с НПЗР, чтобы определить, имеют ли пациенты в возрасте от 65 лет другую реакцию на лечение, чем более молодые пациенты.

Печеночная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Child–Pugh) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Сутент пациентам с тяжёлым (класс C по классификации Child–Pugh) нарушением функции печени не изучалось.

Почечная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам без диализа с лёгким (CLcr 50–80 мл/мин), умеренным (CLcr 30–< 50 мл/мин) или тяжёлым (CLcr < 30 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»).

Факторы риска, связанные с нарушением функции почек/недостаточностью у пациентов, получавших сунитиниб, включали, помимо основного заболевания — почечно-клеточного рака, пожилой возраст, сахарный диабет, основное нарушение функции почек, сердечную недостаточность, гипертензию, сепсис, дегидратацию/гиповолемию и рабдомиолиз.

Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется базовый анализ мочи, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет развития или усиления протеинурии. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Обзор информации о рисках.

С учётом результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным препаратом. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза больше, чем при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врождённых пороков и выкидышей для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врождённых пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врождённых пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Лактация.

Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьёзных побочных реакций у грудных детей женщине, кормящей грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Сутент и по меньшей мере в течение 4 недель после приёма последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Сутент может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»).

Тестирование во время беременности.

Перед началом лечения препаратом Сутент необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция.

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутент и по меньшей мере в течение 4 недель после приёма последней дозы.

Мужчины. С учётом результатов исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнёршам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутент и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие.

С учётом результатов исследований репродуктивной функции на животных Сутент может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Сутент оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКК.

Рекомендуемая доза препарата Сутент при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Препарат Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКК.

Рекомендуемая доза препарата Сутент при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Препарат Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НППЗ.

Рекомендуемая доза препарата Сутент при НППЗ составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Препарат Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Рекомендуемое снижение дозы препарата Сутент при возникновении побочных реакций приведено в таблице 7. В таблице 8 приведены рекомендуемые изменения дозировки препарата Сутент при возникновении побочных реакций.

Таблица 7. Рекомендуемое снижение дозы препарата Сутент при возникновении побочных реакций
Показание	ГИСП	НКК		НПВС
		Прогрессирующая НКК	Адъювантная терапия НКК
Первое снижение дозы	37,5 мг один раз в сутки	37,5 мг один раз в сутки	37,5 мг один раз в сутки	25 мг один раз в сутки
Второе снижение дозы	25 мг один раз в сутки	25 мг один раз в сутки	НД	НД

Таблица 8. Рекомендуемые изменения дозировки препарата Сутент при возникновении побочных реакций
Побочная реакция	Тяжесть	Изменения дозировки препарата Сутент
Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения»)	Степень 3	Прервать до облегчения до степени 0–1 или исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе. Окончательно прекратить применение при рецидиве степени 3.
	Степень 4	Окончательно прекратить применение.
Сердечно-сосудистые заболевания (см. раздел «Особенности применения»)	Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если данные об исходном уровне отсутствуют)	Прервать до облегчения до степени 0–1 или исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе.
	Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с клиническими проявлениями	Окончательно прекратить применение.
Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)	Степень 3	Прервать до облегчения до степени 0–1 или исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе.
	Степень 4	Окончательно прекратить применение.
Случаи кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)	Степень 3 или 4	Прервать до облегчения до степени 0–1 или исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение в зависимости от тяжести и устойчивости побочной реакции.
Тромботическая микроангиопатия (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Окончательно прекратить применение.
Протеинурия или нефротический синдром (см. раздел «Особенности применения»)	От 3 г белка в моче в течение 24 часов при отсутствии нефротического синдрома	Прервать до облегчения до степени 0–1 или исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе.
	Нефротический синдром или рецидивы протеинурии — от 3 г белка в моче в течение 24 часов, несмотря на снижение дозы	Окончательно прекратить применение.
Дерматологическая токсичность. Многоформная эритема (EM), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), некротический фасциит (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Окончательно прекратить применение.
Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Окончательно прекратить применение.
Остеонекроз челюсти (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Безопасность возобновления применения препарата Сутент после заживления остеонекроза не установлена. Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение в зависимости от тяжести и устойчивости побочной реакции.
Ухудшение заживления ран (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Безопасность возобновления применения препарата Сутент после восстановления заживления ран не установлена. Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение в зависимости от тяжести и устойчивости побочной реакции.

Модификация дозы при взаимодействии с лекарственными средствами

Сильные ингибиторы CYP3A4

Выберите альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае, если избежать одновременного применения препарата Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 не представляется возможным, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) при ГИСП и НКК или 25 мг перорально один раз в сутки при НППЗ.

Сильные индукторы CYP3A4

Выберите альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. В случае, если избежать одновременного применения препарата Сутент с сильным индуктором CYP3A4 не представляется возможным, следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Сутент до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) при ГИСП и НКК или 62,5 мг один раз в сутки при НППЗ. Если доза увеличена, необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Модификация дозы для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе

Пациентам с ТСПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая снижение экспозиции препарата у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у детей не установлены.

Передозировка.

Лечение передозировки препаратом Сутент должно включать общие поддерживающие мероприятия. Специфический антидот при передозировке препаратом Сутент отсутствует. При наличии показаний выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случаях случайной передозировки; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности препарата Сутент или без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Побочные реакции

Наиболее важные серьезные побочные реакции (включая с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация желудочно-кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени тяжести (наблюдавшимся в ходе исследований с участием пациентов с почечно-клеточной карциномой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, нарушения вкусового восприятия, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В ходе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К частым побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведён перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатической почечно-клеточной карциномой и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация о данных побочных реакциях была получена из объединённых данных по 7115 пациентам. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (в соответствии с критериями NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований в пострегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания серьёзности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто: вирусные инфекции^a, респираторные инфекционные заболевания^b*, абсцесс*, грибковые инфекции^d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи^e (и флегмона), сепсис^f*

Нечасто: некротизирующий фасциит*, бактериальные инфекции^g

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто: лимфопения

Нечасто: панцитопения

Редко: тромботическая микроангиопатия^h*

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность

Редко: ангионевротический отёк

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: гипотиреоз

Нечасто: гипертиреоз

Редко: тиреоидит

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: снижение аппетитаⁱ

Часто: дегидратация, гипогликемия

Редко: синдром лизиса опухоли*

Со стороны психики

Очень часто: бессонница

Часто: депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение вкусового восприятия^j

Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака

Редко: синдром обратной задней энцефалопатии*

Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия

Со стороны органов зрения

Часто: периорбитальный отёк, отёк век, повышенное слезотечение

Со стороны сердца

Часто: ишемия миокарда^k*, снижение фракции выброса^l

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда^m*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия

Нечасто: кровотечение из опухоли*

Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция*

Со стороны системы органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель

Часто: эмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптоз, одышка при физической нагрузке, боль в рту и горлеⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа

Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит^o, боль в животе^p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из дёсен, язвы во рту, прокталгия, геморрой, глоссодиния, боль в рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация^q*, панкреатит, анальный свищ, колит^r

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит^s*, нарушение функции печени

Редко: гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: изменение цвета кожи^t, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь^u, изменение цвета волос, сухость кожи

Часто: шелушение кожи, кожные реакции^v, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей^w

Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса – Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах

Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*

Редко: рабдомиолиз*, миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, гематурия, протеинурия

Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей

Редко: нефротический синдром

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата

Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость^x (и общая слабость), отёк^y (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка

Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб

Нечасто: нарушение заживления

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы^z, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови

__________________________________________________________________________________

* Включая летальные случаи.

Объединены следующие термины:

а Фарингит, герпес полости рта.

b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс дёсен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, перианальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

е Целлюлит и инфекции кожи.

f Сепсис и септический шок.

g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

i Снижение аппетита и анорексия.

j Изменения вкусового ощущения, потеря вкусового ощущения и нарушение вкусового ощущения.

k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.

m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

n Боль в рту и горле, боль в горле и гортани.

o Стоматит и афтозный стоматит.

p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

q Перфорация желудочно-кишечного тракта и кишечная перфорация.

r Колит и ишемический колит.

s Холецистит и акалькулёзный холецистит.

t Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

u Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и сыпь со з зудом.

v Кожные реакции и заболевания кожи.

w Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

x Утомляемость и астения.

y Отёк лица, отёк и периферический отёк.

z Повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Сообщалось о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), включая с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротизирующего фасциита, в том числе брюшной полости, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства системы крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов степени тяжести 3 и 4 сообщалось у 10 % и 1,7 % пациентов соответственно в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ. Снижение числа тромбоцитов степени тяжести 3 и 4 наблюдалось соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ (см. раздел «Особенности применения»).

О кровотечениях сообщалось у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной НКК, наблюдались кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдались кровотечения степени 3 и выше. У 26 % пациентов из числа получавших сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокинам НКК наблюдались кровотечения. О кровотечениях, кроме эпистаксиса, сообщалось у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСП наблюдались кровотечения из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. О побочной реакции в виде гипотиреоза сообщалось у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокинам НКК; у 61 пациента (16 %), получавших сунитиниб, и у 3 пациентов (<1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченной НКК.

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокинам НКК (2 %). В целом, 7 % пациентов с НКК имели клинические или лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППЗ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо.

В двух исследованиях у пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; Сутент не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. О гипертиреозе не сообщалось у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавших сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были степени тяжести 1–2 (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с НППЗ наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической НКК и ГИСП. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в пострегистрационный период было получено небольшое количество сообщений (<1 %), некоторые с летальным исходом, о пациентах с судорожными припадками и рентгенологическими данными о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии рентгенологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерной к цитокинам НКК и у 2 % пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченной НКК у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1 %), получавших сунитиниб, был диагностирован ХСН.

У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности или недостаточности левого желудочка: у 1,2 % — в группе применения сунитиниба, у 1 % — в группе плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдались у 1 % пациентов в каждой группе исследования (то есть в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной к цитокинам НКК у 0,9 % пациентов наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у пациентов с ранее не леченной НКК 0,6 % в группе ИФН-α и 0 % в группе сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Сосудистые нарушения

Гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Доза сунитиниба снижалась или его применение временно прекращалось примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдалась гипертензия. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьёзная гипертензия (>200 мм рт. ст. систолическое или 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у <1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензию было зарегистрировано у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. О серьёзной гипертензии сообщалось у 10 % пациентов с НППЗ, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСП и НКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и у ни одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) степени 3 и 2 — степени 1 или 2. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченной НКК, и 4 пациента (2 %) из 2 исследований рефрактерной к цитокинам НКК сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию лёгочной артерии; 1 — степени 2 и 8 — степени 4. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; 1 — степени 1, 2 — степени 2, 4 — степени 3 и 1 — степени 4. Один пациент с эмболией лёгочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокинам НКК прервал терапию.

У пациентов с ранее не леченной НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (<1 %) наблюдался ТГВ степени 3, а у 5 пациентов (1 %) — эмболия лёгочной артерии степени 4.

О венозной тромбоэмболии сообщалось у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 — степени 2 и 1 — степени 3.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППЗ о случаях с летальным исходом не сообщалось. Случаи с летальным исходом наблюдались в пострегистрационный период.

Случаи тромбоэмболии лёгочной артерии наблюдались примерно у 3,1 % пациентов с ГИСП и примерно у 1,2 % пациентов с НКК, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, о эмболии лёгочной артерии не сообщалось. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались в пострегистрационный период.

Пациенты с эмболией лёгочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У пациентов, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСП, примерно у 26,7 % пациентов с НКК и у 12 % пациентов с НППЗ.

Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдались нарушения со стороны лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто (<1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСП или НКК. В исследовании фазы 3 НППЗ о панкреатите, связанном с препаратом, не сообщалось (см. раздел «Особенности применения»).

О желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом сообщалось у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к смерти.

У пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc более 500 мсек наблюдалось у 0,5 %, а изменения от исходных значений более 60 мсек — у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб оказывал влияние на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90 % доверительным интервалом [ДИ], верхняя граница >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов коррекции по нулевому уровню. Ни у одного пациента не было интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось на день 3 через 24 часа после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрации препарата, ни у одного из пациентов в оцениваемой популяции или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы «тяжёлым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальное среднее различие от исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляло 9 мсек (90 % ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, максимальное среднее различие от исходного значения интервала QTcF составляло 15,4 мсек (90 % ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), использовавшийся как позитивный контроль, показал максимальное среднее различие от исходного значения интервала QTcF 5,6 мсек. Ни у одного субъекта не наблюдалось влияния на интервал QTc более 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочная безопасность сунитиниба у пациентов с НКК анализировалась в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерной к бевацизумабу и рефрактерной к цитокинам терапии у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6 месяцев — 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, и новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП.

Дети

Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжёлыми (токсичность степени ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, которые ранее получали облучение области сердца и применяли антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или которые не получали облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Адъювантная терапия НКК

Безопасность препарата Сутент оценивалась в S-TRAC, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенёсшие нефрэктомию при НКК, получали Сутент по 50 мг в сутки по схеме 4/2 (n = 306) или плацебо (n = 304). Средняя продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13–14,9) для препарата Сутент и 12,4 месяца (диапазон: 0,03–13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших Сутент. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у > 2 % пациентов, включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и утомление/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54 %, а снижение дозы — у 46 % пациентов, получавших Сутент. В таблице 9 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.

Таблица 9. Побочные реакции, о которых сообщали у ≥ 10 % пациентов с РКК, получавших Сутент, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо в исследовании S-TRAC*
	Адъювантная терапия РКК
Побочная реакция	СУТЕНТ (N = 306)		Плацебо (N = 304)
	Все степени %	Степень 3–4 %	Все степени %	Степень 3–4 %
Любая побочная реакция	99	60	88	15
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Мукозит/стоматит Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животеb Рвота Запор	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2 0	15 22 15 7 9 7 11	0 <1 0 0 <1 0 0
Системные Утомление/астения Локализованный отекc Лихорадка	57 18 12	8 < 1 < 1	34 < 1 6	2 0 0
Дерматологические Пальмарно-подошвеный синдром Сыпьd Изменение цвета волос Обесцвечивание кожи/желтушность кожи Сухость кожи	50 24 22 18 14	16 2 0 0 0	10 12 2 1 6	< 1 0 0 0 0
Сердечно-сосудистые Артериальная гипертензияe Отек/периферический отек	39 10	8 < 1	14 7	1 0
Неврологические Нарушение вкусовых ощущенийf Головная боль	38 19	< 1 < 1	6 12	0 0
Эндокринная система Гипотиреоз/повышенный ТТГ	24	< 1	4	0
Кровотечение/кровоизлияние Случаи кровотечения, все локализацииg	24	< 1	5	< 1
Обмен веществ и пищеварение Анорексия/снижение аппетита	19	< 1	5	0
Расстройства со стороны костно-мышечной системы Боль в конечностях Артралгия	15 11	< 1 < 1	7 10	0 0
* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращения: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; РКК – рак почечно-клеточный. a Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, язву языка, боль в ротоглотке и боль в полости рта. b Включает боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота. c Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек области вокруг глаз, припухлость лица и глаз. d Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, сыпь с шелушением, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, патологическую сыпь и сыпь со зудом. e Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию. g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание крови, анальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гематурию.
Побочные реакции степени 4 у пациентов, получавших Сутент, включали пальмарно-подошвенный синдром (1%), утомление (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и лихорадку (< 1 %). Лабораторные изменения степени 3–4, возникавшие у ≥ 2 % пациентов, получавших Сутент, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышение аланинаминотрансферазы (2 %), повышение аспартатаминотрансферазы (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %).

Опыт применения после регистрации

Нижеуказанные побочные реакции были выявлены в ходе применения препарата Сутент после регистрации. Поскольку сообщения о данных реакциях поступают добровольно из популяции неопределённого размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: кровотечение, связанное с тромбоцитопенией*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит.

Нарушения функции гепатобилиарной системы: холецистит, в том числе некалькулёзный холецистит.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк.

Инфекции и инвазии: тяжёлые инфекции (с нейтропенией или без неё)*. Инфекции, наиболее часто наблюдаемые при применении препарата Сутент, включают инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и сепсис/септический шок.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: образование свищей, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли*; миопатия и/или рабдомиолиз с острым почечным повреждением или без него*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и/или почечная недостаточность*.

Нарушения со стороны дыхательной системы: тромбоэмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гангренозная пиодермия, в том числе с положительной реакцией на отмену препарата.

Сосудистые нарушения: аневризмы артерий (включая аорту), расслоение* и разрывы*; артериальные тромбоэмболические осложнения*. Наиболее частые осложнения включали острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку и ишемический инсульт.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: нарушение заживления ран.

*включая отдельные летальные случаи

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Пфайзер Италия С.р.л. / Pfizer Italia S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Локалити Марино дель Тронто – 63100 Асколи Пичено (АП), Италия / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.