Сунитиниб-мили- 50

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СУНИТИНИБ-МИЛИ-12,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-25 СУНИТИНИБ-МИЛИ-37,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-50 (SUNITINIB-MILI-12,5 SUNITINIB-MILI-25 SUNITINIB-MILI-37,5 SUNITINIB-MILI-50)

Состав:

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит сунитиниба малат, эквивалентный сунитинибу 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг, или 50 мг;

вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон K-25, магния стеарат, вода очищенная;

состав капсулы: желатин; для капсул по 12,5 мг — диоксид титана (E 171), оксид железа красный (Е 172), вода очищенная; для капсул по 25 мг и по 50 мг — диоксид титана (Е 171), оксид железа чёрный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа жёлтый (Е 172), вода очищенная; для капсул по 37,5 мг — диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые желатиновые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 12,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с оранжевой непрозрачной крышечкой и телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке и «20» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета;

капсулы по 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и оранжевым непрозрачным телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке и «21» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета;

капсулы по 37,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с жёлтой непрозрачной крышечкой и телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке и «22» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета;

капсулы по 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке и «23» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01Е X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Сунитиниб — это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих эти целевые РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибирование метастазов в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, а также ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается через 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно, без концентрационной зависимости в диапазоне 100–4000 нг/мл. Ощутимый объём распределения (Vd/F) сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (в 0,5–2 раза больше, чем соответствующие показатели при применении утверждённой рекомендованной суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется преимущественно CYP3A4 до первичного активного метаболита, который затем также метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции.

Выведение осуществляется преимущественно с калом. В исследовании масс-баланса у человека [14C] сунитиниба 61 % дозы было выведено с калом, а выведение почками составило 16 % от введённой дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и кале, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Вторичные метаболиты были обнаружены в моче и кале, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %.

После приёма пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно.

При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На 14-й день комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, включая пациентов с ГИСТ (гастроинтестинальной стромальной опухолью) и РПК (почечно-клеточной карциномой).

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику лекарственного средства Сунитиниб-Мили или первичного активного метаболита.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов со слабой (CLcr 50–80 мл/мин), умеренной (CLcr 30–50 мл/мин) или тяжёлой (CLcr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин) не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб и его первичный метаболит не выводятся при помощи гемодиализа, общая системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются в печени. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были схожими у пациентов со слабой (класс A по классификации Чайлда–Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба пациентам с тяжёлым (класс C по классификации Чайлда–Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Электрофизиология сердца.

Сунитиниб-Мили может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО).

Сунитиниб-Мили показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК).

Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК).

Сунитиниб-Мили показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидива ПКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ).

Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно-распространённым или метастатическим заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется подобрать альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили со сильным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократного приёма лекарственного средства Сунитиниб-Мили у здоровых добровольцев. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили со сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может повысить концентрацию сунитиниба в плазме. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили при необходимости его совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется подобрать альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение однократной дозы сунитиниба вместе с сильным индуктором CYP3A4 — рифампицином — у здоровых добровольцев приводило к снижению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после однократной дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Совместное применение сунитиниба с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили при необходимости его совместного применения с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и индукции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 в микросомах печени и гепатоцитах показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не вызывают клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT.

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения.

Гепатотоксичность.

Сунитиниб-Мил может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. В клинических исследованиях в общей когорте безопасности у < 1 % пациентов наблюдалась печеночная недостаточность. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Необходимо контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил при гепатотоксичности степени 3 или 4 до нормализации состояния. Необходимо прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил пациентам, у которых не произошла нормализация состояния при гепатотоксичности степени 3 или 4, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, или с уровнем, превышающим ВГН более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных событиях со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

В общей когорте изучения безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов.

В исследовании адъювантной терапии РКК у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3–4. У трёх из этих одиннадцати пациентов фракции выброса не вернулись к ≥ 50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего сунитиниб, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, которым ранее применяли антрациклины или лучевую терапию сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно наблюдать за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Сунитиниб-Мил может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов.

Следует контролировать состояние пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT, включая пациентов с анамнезом удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограммы и электролитов (например, магния, калия) в течение лечения сунитинибом. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, имеющими известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мил (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

В общей когорте изучения безопасности у 29 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % — гипертензия степени 4.

Следует контролировать артериальное давление в начале лечения и далее по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. При гипертензии рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил до контроля гипертензии.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек.

Если вследствие повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрации применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушения функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено (см. раздел «Побочные реакции»).

Кровотечения и перфорация внутренних органов.

Кровотечения, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. В общей когорте изучения безопасности у 30 % пациентов наблюдались кровотечения, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой побочной реакцией кровотечения была носовая кровоточивость, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥ 3.

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и угрожающее жизни кровохарканье или легочный кровоток. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической РКК, ГИСО и метастатическом раке легкого. Сунитиниб-Мил не утвержден для применения пациентам с раком легкого.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными новообразованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и в период после регистрации применения, преимущественно у пациентов с РКК или ГИСО. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов на предмет СЛО и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб-Мил не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения сунитиниба.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития или ухудшения протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче по клиническим показаниям. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил пациентам с нефротическим синдромом или повторяющимися эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии сунитинибом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса—Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. При появлении симптомов МЭ, ССД или ТЭН применение сунитиниба следует прекратить. Некротизирующий фасциит, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил пациентам, у которых развивается некротизирующий фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертония, головная боль, снижение активности, нарушения мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мил до купирования состояния. Безопасность повторного применения сунитиниба пациентам с синдромом обратной задней лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Дисфункция щитовидной железы.

Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации сунитиниба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием всех пациентов на предмет наличия симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мил. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия.

Сунитиниб-Мил может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных РКК и ГИСО, и приблизительно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения НПЗР. При получении сунитиниба при НПЗР у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более выраженным у пациентов с сахарным диабетом. Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения лекарственного средства Сунитиниб-Мил. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость коррекции антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мил и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если это возможно, лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мил по меньшей мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мил в случае развития ОНЧ до его полного заживления.

Ухудшение заживления ран.

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановой хирургической операцией следует по меньшей мере за 3 недели приостановить терапию лекарственным средством Сунитиниб-Мил. Не следует применять препарат по меньшей мере в течение 2 недель после большой хирургической операции и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения сунитинибом после устранения осложнений заживления раны не установлена.

Эмбриофетальная токсичность.

С учетом результатов исследований на животных и механизма действия Сунитиниб-Мил может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза соответственно большей по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу (РСД) 50 мг.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мил и в течение 4 недель после последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности и лактации»).

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сунитиниб-Мил у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста.

Из 825 пациентов с ГИСО или метастатической РКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, возраст 277 (34 %) составлял от 65 лет. В исследовании НПЗР 22 пациентам (27 %), получавшим сунитиниб, было 65 лет и более. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдалось. Среди 158 пациентов, которым было не менее 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо как адъювантную терапию РКК, 50 пациентов (16 %) были в возрасте 65 лет и старше. Соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95 % ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо как адъювантную терапию РКК, у 50 пациентов (16 %) в группе сунитиниба наблюдалась побочная реакция 3–4 степени по сравнению с 15 пациентами (5 %) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мил пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Child–Pugh не требуется коррекция начальной дозы. При применении препарата Сунитиниб-Мил пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класса A или B по классификации Child–Pugh) коррекция дозы не требуется. Применение сунитиниба пациентам с тяжелым (класс C по классификации Child–Pugh) нарушением функции печени не изучалось.

Почечная недостаточность.

При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мил пациентам без диализа с легкой (CLcr 50–80 мл/мин), умеренной (CLcr 30–< 50 мл/мин) или тяжелой (CLcr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с ТПН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, экспозиция сунитиниба у пациентов с ТПН при гемодиализе на 47 % ниже. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободен от натрия.

Гипераммониемическая энцефалопатия

При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов, у которых развивается необъяснимая летаргия или изменения психического состояния, необходимо измерить уровень аммиака и начать соответствующее медикаментозное лечение.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Обзор информации о рисках.

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сунитиниб-Мил может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные по беременным женщинам, информирующие о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональные, черепно-лицевые и скелетные пороки развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза больше по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидышей для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Лактация.

Отсутствует информация о присутствии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей женщине, кормящей грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мил и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Сунитиниб-Мил может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»).

Тестирование во время беременности

Перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мил необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мил и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мил и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных сунитиниб может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сунитиниб-Мил оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКК.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (режим 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКК.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (режим 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НППЗ.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при НППЗ составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от приема пищи.

Коррекция дозы.

Возможны прерывание и/или коррекция дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применяемая в исследовании НППЗ, составляла 50 мг в сутки. Минимальная доза, применяемая в исследовании адъювантной терапии НКК, составляла 37,5 мг в сутки.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили со сильным ингибитором CYP3A4 не представляется возможным, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сунитиниб-Мили до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (режим 4/2) при ГИСП и НКК или 25 мг перорально один раз в сутки при НППЗ.

Сильные индукторы CYP3A4

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили со сильным индуктором CYP3A4 не представляется возможным, следует рассмотреть возможность увеличения дозы препарата Сунитиниб-Мили до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (режим 4/2) при ГИСП и НКК или 62,5 мг один раз в сутки при НППЗ. При увеличении дозы необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с ТСНН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая снижение экспозиции препарата у пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения сунитиниба детям не установлены.

Передозировка.

Лечение передозировки лекарственного средства Сунитиниб-Мили должно включать общие поддерживающие мероприятия. Специфический антидот при передозировке лекарственного средства Сунитиниб-Мили отсутствует. При наличии показаний выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промывания желудка. Имелись сообщения о случаях случайной передозировки; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Побочные реакции.

Наиболее значимые серьезные побочные реакции (включая со смертельным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия лёгочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения в дыхательные пути, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени тяжести (наблюдавшимся в ходе исследований с участием пациентов с почечно-клеточной карциномой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся: снижение аппетита, нарушения вкусового восприятия, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В ходе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

Известны случаи со смертельным исходом, которые рассматривались как возможно связанные с сунитинибом, а именно: полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведён перечень побочных реакций, развитие которых наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечно-клеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация о данных побочных реакциях была взята из объединённых данных по 7115 пациентам. Побочные реакции представлены по системам органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто: вирусные инфекции^a, респираторные инфекционные заболевания^b*, абсцесс*, грибковые инфекции^d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи^e (и флегмона), сепсис^f*

Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции^g

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто: лимфопения

Нечасто: панцитопения

Редко: тромботическая микроангиопатия^h*

Со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность

Редко: ангионевротический отёк

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: гипотиреоз

Нечасто: гипертиреоз

Редко: тиреоидит

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: снижение аппетитаⁱ

Часто: дегидратация, гипогликемия

Редко: синдром лизиса опухоли*

Со стороны психики

Очень часто: бессонница

Часто: депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение вкусового восприятия^j

Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия

Нечасто: внутричерепное кровотечение*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака

Редко: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии*

Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия

Со стороны органов зрения

Часто: периорбитальный отёк, отёк век, повышенное слезотечение

Со стороны сердца

Часто: ишемия миокарда^k*, снижение фракции выброса^l

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда^m*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия

Нечасто: кровотечение из опухоли*

Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция*

Со стороны органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель

Часто: эмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптоз, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горлеⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа

Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит^o, боль в животе^p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из дёсен, язвы во рту, прокталгия, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация^q*, панкреатит, анальная фистула, колит^r

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит^s*, нарушение функции печени

Редко: гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: изменение цвета кожи^t, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь^u, изменение цвета волос, сухость кожи

Часто: шелушение кожи, кожные реакции^v, экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей^w

Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса — Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах

Нечасто: остеонекроз челюсти, фистула*

Редко: рабдомиолиз*, миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, гематурия, протеинурия

Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей

Редко: нефротический синдром

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата

Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость^x (и общая слабость), отёк^y (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка

Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб

Нечасто: нарушение заживления

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы^z, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови

_____________________________________________________________________________

* Включая летальные случаи.

Объединены следующие термины:

а Назофарингит и герпес полости рта.

b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс дёсен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

е Флегмона и инфекции кожи.

f Сепсис и септический шок.

g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

i Снижение аппетита и анорексия.

j Изменение вкусового ощущения, потеря вкусового ощущения и нарушение вкусового ощущения.

k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

l Снижение/отклонение от нормы фракции выброса.

m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

o Стоматит и афтозный стоматит.

p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

q Перфорация желудочно-кишечного тракта и перфорация кишечника.

r Колит и ишемический колит.

s Холецистит и акалькулёзный холецистит.

t Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

u Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и сыпь со зудом.

v Кожные реакции и заболевания кожи.

w Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

x Утомляемость и астения.

y Отёк лица, отёк и периферический отёк.

z Повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), включая со смертельным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, иногда со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства системы крови и лимфатической системы. В исследовании фазы 3 снижение абсолютного числа нейтрофилов степени тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов с ГИСО, у 16 % и 1,6 % пациентов с ПКК и у 13 % и 2,4 % пациентов с НЭОП. Снижение числа тромбоцитов степени тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов с ГИСО, у 8,2 % и 1,1 % пациентов с мПКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов с НЭОП (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения возникали у 18 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, наблюдали кровотечения, по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения степени 3 и выше. У 26 % пациентов из числа получавших сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокинам ПКК, наблюдали кровотечения. Кровотечения, за исключением эпистаксиса, возникали у 21,7 % пациентов с НЭОП, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСО наблюдали кровотечения из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокинам ПКК; у 61 пациента (16 %), получавших сунитиниб, и 3 пациентов (< 1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченной ПКК.

Кроме того, повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокинам ПКК (2 %). В целом, 7 % пациентов с ПКК имели клинические или лабораторные признаки гипотиреоза, развившегося во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НЭОП гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не утверждён для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение.

Повышение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Гипертиреоз не наблюдался у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были степени тяжести 1–2 (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и питания. У пациентов с НЭОП наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической ПКК и ГИСО. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в пострегистрационный период сообщалось об отдельных случаях (< 1 %) судорожных припадков и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, иногда со смертельным исходом. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии рентгенологических данных о метастазах в головной мозг (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСО, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерной к цитокинам ПКК и у 2 % пациентов с ГИСО, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются в ходе продолжения лечения. В исследовании ранее не леченной ПКК у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (< 1 %), получавших сунитиниб, был диагностирован ХСН.

У пациентов с ГИСО наблюдали сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность или недостаточность левого желудочка: у 1,2 % — в группе применения сунитиниба, у 1 % — в группе плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСО (N = 312) нарушения функции сердца со смертельным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1 % пациентов в каждой группе исследования (а именно в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной к цитокинам ПКК у 0,9 % больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной ПКК 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца со смертельным исходом. В исследовании фазы 3 НЭОП 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Сосудистые нарушения

Гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно приостанавливали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьёзная гипертензия (> 200 мм рт. ст. систолическое или >110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченной ПКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечение, и у < 1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензию было зарегистрировано у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НЭОП, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. Серьёзная гипертензия наблюдалась у 10 % пациентов с НЭОП, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСО и ПКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСО случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и у ни одного пациента из группы плацебо: 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) степени 3 и 2 — степени 1 или 2. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСО прекратили лечение после первого случая ТГВ.

У 13 пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченной ПКК, и 4 пациентов (2 %) из 2 исследований рефрактерной к цитокинам ПКК возникала венозная тромбоэмболия. Девять из этих пациентов имели эмболию лёгочной артерии: 1 — степени 2 и 8 — степени 4. Восемь из этих пациентов имели ТГВ: 1 — степени 1, 2 — степени 2, 4 — степени 3 и 1 — степени 4. Один пациент с эмболией лёгочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокинам ПКК прекратил терапию.

У пациентов с ранее не леченной ПКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (< 1 %) наблюдался ТГВ степени 3, а у 5 пациентов (1 %) — эмболия лёгочной артерии степени 4.

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НЭОП. Два пациента группы плацебо имели ТГВ: 1 — степени 2 и 1 — степени 3.

В регистрационных исследованиях ГИСО, ПКК, НЭОП не сообщалось о летальных случаях. Случаи со смертельным исходом наблюдались в пострегистрационный период применения.

Тромбоэмболию лёгочной артерии регистрировали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСО и примерно у 1,2 % пациентов с ПКК, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НЭОП, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не наблюдалась эмболия лёгочной артерии. О редких случаях со смертельным исходом сообщалось в пострегистрационный период.

Пациенты с эмболией лёгочной артерии в предыдущие 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

Среди лиц, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСО, примерно у 26,7 % пациентов с ПКК и у 12 % пациентов с НЭОП.

Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСО и ПКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит возникал нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСО или ПКК. В исследовании фазы 3 НЭОП не сообщалось о панкреатите, связанном с препаратом (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечные кровотечения со смертельным исходом регистрировались у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСО.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом.

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования фистул, иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к смерти.

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc более 500 мс наблюдали у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более 60 мс — у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб оказывал влияние на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, > 10 мс с 90 % доверительным интервалом [ДИ], верхняя граница > 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов коррекции по нулевому уровню. Ни у одного пациента не было интервала QTc > 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часа после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрациям препарата, ни у одного из пациентов в оцениваемой популяции или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы «тяжёлым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляла 9 мс (90 % ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90 % ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), использовавшийся в качестве позитивного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мс. Ни у одного субъекта не наблюдалось влияния на интервал QTc более 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении ПКК

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с ПКК анализировали в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерной к бевацизумабу и рефрактерной к цитокинам в лечении у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), первоначально развивались в первые 6–12 месяцев, а затем оставались стабильными или их частота снижалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, и новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП.

Дети

Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжёлыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, ранее получавших облучение области сердца и антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, ранее не получавших антрациклины или не получавших облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Адъювантная терапия ПКК

Безопасность сунитиниба оценивалась в исследовании S-TRAC, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при ПКК, получали сунитиниб по 50 мг в сутки по схеме 4/2 (n = 306) или плацебо (n = 304). Средняя продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13 — 14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03 — 13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших сунитиниб. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у > 2 % пациентов, включают синдром ладонно-подошвенных эритродизестезий и утомление/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54 %, а снижение дозы — у 46 % пациентов, получавших сунитиниб. В таблице 1 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.

Таблица 1. Побочные реакции, о которых сообщали у ≥ 10 % пациентов с РКК, получавших сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, в исследовании S-TRAC*
Адъювантная терапия РКК
Побочная реакция	СУНИТИНИБ (N = 306)		Плацебо (N = 304)
	Все степени %	Степень 3–4 %	Все степени %	Степень 3–4 %
Любая побочная реакция	99	60	88	15
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Мукозит/стоматит Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животеb Рвота Запор	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2 0	15 22 15 7 9 7 11	0 <1 0 0 <1 0 0
Системные Утомление/астения Локализованный отекc Лихорадка	57 18 12	8 < 1 < 1	34 < 1 6	2 0 0
Дерматологические Ладонно-подошвенный синдром Высыпанияd Изменение цвета волос Обесцвечивание кожи/желтушность кожи Сухость кожи	50 24 22 18 14	16 2 0 0 0	10 12 2 1 6	< 1 0 0 0 0
Сердечные Артериальная гипертензияe Отек/периферический отек	39 10	8 < 1	14 7	1 0
Неврологические Нарушение вкусовых ощущенийf Головная боль	38 19	< 1 < 1	6 12	0 0
Эндокринная система Гипотиреоз/повышенный ТТГ	24	< 1	4	0
Кровотечение Случаи кровотечения, все локализацииg	24	< 1	5	< 1
Метаболизм/питание Анорексия/снижение аппетита	19	< 1	5	0
Расстройства со стороны костно-мышечной системы Боль в конечностях Артралгия	15 11	< 1 < 1	7 10	0 0
* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращения: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; РКК – рак почки клеточный. a Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, язвы языка, боль в ротоглотке и боль в полости рта. b Включает боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота. c Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек области вокруг глаз, припухлость лица и глаз. d Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, высыпания с шелушением, высыпания на половых органах, высыпания, эритематозные высыпания, фолликулярные высыпания, генерализованные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезные высыпания, патологические высыпания и высыпания со зудом. e Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию. g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание крови, анальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гематурию.
Побочные реакции степени 4 у пациентов, получавших сунитиниб, включали ладонно-подошвенный синдром (1 %), утомление (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пирексию (< 1 %). Лабораторные изменения степени 3–4, возникшие у ≥ 2 % пациентов, получавших сунитиниб, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышение аланинаминотрансферазы (2 %), повышение аспартатаминотрансферазы (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Шилпа Медикеа Лимитед /
Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участки с S-20 по S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Промышленный парк Грин, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.