Сунитиниб-виста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СУНИТИНИБ-ВИСТА (SUNITINIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг, или 50 мг сунитиниба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), маннитол (Е 421), натрия кроскармеллоза, повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b);

оболочка капсулы: желатин, для капсул по:

12,5 мг – оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171);

25 мг и 50 мг – оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171);

37,5 мг – оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

12,5 мг: желатиновые капсулы размером 4 с оранжевым колпачком и оранжевым корпусом, с надписью белыми чернилами «12,5 mg» на корпусе, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета;

25 мг: желатиновые капсулы размером 3 с карамельным колпачком и оранжевым корпусом, с надписью белыми чернилами «25 mg» на корпусе, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета;

37,5 мг: желатиновые капсулы размером 2 с жёлтым колпачком и жёлтым корпусом, с надписью чёрными чернилами «37,5 mg» на корпусе, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета;

50 мг: желатиновые капсулы размером 1 с карамельным колпачком и карамельным корпусом, с надписью белыми чернилами «50 mg» на корпусе, содержащие гранулы от жёлтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X Е04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Сунитиниб — это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухоли, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определили как ингибитор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальных клеток линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих эти РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, а также ингибировать PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдалась в течение 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Сунитиниб-Висту можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно, без концентрационной зависимости в диапазоне 100–4000 нг/мл. Ожидаемый объём распределения (Vd/F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозировок 25–100 мг AUC и Cmax увеличивались пропорционально дозе. Сунитиниб метаболизируется преимущественно ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с образованием первичного активного метаболита, который затем также метаболизируется CYP3A4. Основной активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется преимущественно с калом. В масс-балансовом исследовании у человека [14C]сунитиниба 61 % дозы было выведено с калом, а выведение почками составило 16 % от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственным средством, обнаруженными в плазме крови, моче и кале, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и кале, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %.

После приёма однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливался в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На 14-й день комбинированная концентрация в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, включая пациентов с ГИСП (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и НКК (клеточно-почечная карцинома). Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или первичного активного метаболита.

Применение у детей.

Фармакокинетика сунитиниба не была оценена у детей.

Почечная недостаточность.

Системная экспозиция сунитиниба после однократной дозы препарата была схожей у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (CLcr < 30 мл/мин) и пациентов с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин). Несмотря на то, что сунитиниб не выводится при гемодиализе, системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были схожими у пациентов с лёгкой экзокринной (класс A по классификации Child-Pugh) или умеренной (класс В по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Электрофизиология сердца.

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические исследования.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT #00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах сунитиниба у пациентов с ГИСП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предыдущего лечения иматинибом мезилатом (иматинибом) или которые не переносили иматиниб. Целью было сравнить время до прогрессирования опухоли (ЧДП) у пациентов, получавших сунитиниб плюс наилучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс наилучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧВ) и общую выживаемость (ЗВ). Пациенты были рандомизированы (2 : 1) для получения либо 50 мг сунитиниба, либо плацебо перорально один раз в день по схеме 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине.

Сунитиниб показал статистически значимое преимущество над плацебо по ЧДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности при ГИСП в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения)

Параметр эффективности	Сунитиниб (N = 207)	Плацебо (N = 105)	p-значение (критерий логарифмического отношения)	ОШ (95 % ДИ)
Время до прогрессирования опухолиa [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	27,3 (16,0, 32,1)	6,4 (4,4, 10,0)	< 0,0001*	0,33 (0,23, 0,47)
Выживаемость без прогрессированияb [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	24,1 (11,1, 28,3)	6,0 (4,4, 9,9)	< 0,0001	0,33 (0,24, 0,47)
Частота объективного ответа (ОР) [%, (95% ДИ)]	6,8 (3,7, 11,1)	0	0,006c

* Сравнение считается статистически значимым, если значение р < 0,00417 (критерий досрочного прекращения исследования О'Брайена-Флеминга).

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ГИСП – гастроинтестинальная стромальная опухоль; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ЧО – частичный ответ.

a Время от рандомизации до прогрессирования; летальные исходы до зафиксированного прогрессирования были цензурированы на момент последней рентгенологической оценки.

b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине.

c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Исследование 2.

Исследование 2 представляло собой открытое многоцентровое исследование с одной группой и дозированием по схеме «наращивание дозы», в котором участвовали пациенты с ГИСП после прогрессирования на фоне применения или при непереносимости иматиниба. После определения рекомендованного режима (50 мг один раз в сутки по схеме 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали сунитиниб в дозе 50 мг по схеме лечения 4/2. Частичные ответы (ЧО) были зарегистрированы у 5 из 55 пациентов (частота ЧО 9,1 %, 95 % ДИ: 3,0 %, 20,0 %).

Рак почки (РП).

РП без предшествующего лечения.

Исследование 3 (NCT # 00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, в котором сравнивали монотерапию сунитинибом и интерферон-α (ИФН-α) у пациентов с РП без предшествующего лечения. Целью было сравнить ВБП у пациентов, получавших сунитиниб, с пациентами, получавшими ИФН-α. Другие конечные точки включали ОВ, ОС и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1:1) для получения либо 50 мг сунитиниба один раз в сутки по схеме 4/2, либо ИФН-α подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (МЕ) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. Была продемонстрирована статистически значимая преимущество сунитиниба над ИФН-α по конечной точке ВБП (см. таблицу 2). При предварительно определённых факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВГН по сравнению с ≤ 1,5 ВГН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предшествующая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество сунитиниба над ИФН-α. ОВ была выше в группе сунитиниба (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты эффективности при РП без предшествующего лечения (промежуточный анализ), полученные в исследовании 3

Параметр эффективности	Сунитиниб (N = 375)	ИФН-α (N = 375)	p-значение (критерий лог-ранга)	ОР (95 % ДИ)
Выживаемость без прогрессированияa [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	47,3 (42,6, 50,7)	22,0 (16,4, 24,0)	< 0,000001b	0,415 (0,320, 0,539)
Объективная частота ответаa [%, (95 % ДИ)]	27,5 (23,0; 32,3)	5,3 (3,3; 8,1)	< 0,001c	НД

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН-α – интерферон-альфа; НЗ – не применяется; НКК – почечно-клеточный рак.

a Оценивается слепой рентгенологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа.

b Сравнение считается статистически значимым, если p-значение < 0,0042 (критерий досрочного прекращения исследования О'Брайена-Флеминга).

c Критерий хи-квадрат Пирсона.

НКК, рефрактерная к цитокинам.

Применение сунитиниба в качестве монотерапии у пациентов с НКК, рефрактерной к цитокинам, изучалось в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. Все пациенты, включённые в эти исследования, имели неэффективный ответ на предыдущую цитокиновую терапию. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии определялась по рентгенологическим признакам прогрессирования заболевания, установленным по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение 9 месяцев после завершения первой терапии цитокинами (ИФН-α, интерлейкин-2, ИФН-α плюс интерлейкин-2; пациенты, получавшие только ИФН-α, должны были пройти лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии определялась как прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой в обоих исследованиях была объективная частота ответа (ОЧВ). Также оценивалась продолжительность ответа (ТВ). В исследование 4 было включено 106 пациентов, а в исследование 5 — 63 пациента. Пациенты получали сунитиниб по схеме 50 мг 4/2 (4 недели приём, 2 недели перерыв).

Данные по ОЧВ и ТВ в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 было выявлено 36 случаев объективного ответа, оценённых центральной рентгенологической лабораторией, что соответствует ОЧВ 34,0 % (95 % ДИ: 25,0 %, 43,8 %). В исследовании 5 выявлено 23 случая объективного ответа, оценённых исследователями, что соответствует ОЧВ 36,5 % (95 % ДИ: 24,7 %, 49,6 %). Большинство (> 90 %) объективных ответов наблюдались в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ был зафиксирован в цикле 10. Данные по ТВ в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку на момент сбора данных прогрессирование заболевания или смерть произошли только у 9 из 36 пациентов (25 %), ответивших на лечение.

Таблица 3. Результаты эффективности при НКК, рефрактерной к цитокинам, полученные в исследованиях 4 и 5

Параметр эффективности	Исследование 4 (N = 106)	Исследование 5 (N = 63)
Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)]	34,0a (25,0, 43,8)	36,5b (24,7, 49,6)
Продолжительность ответа [медианное значение, недель (95 % ДИ)]	НД* (42,0, *)	54b (34,3, 70,1)

* Данные не достоверны для определения верхней границы доверительного интервала.

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; НКК – почечно-клеточный рак.

a Оценивается вслепую радиологической лабораторией.

b Оценивается исследователями.

Адъювантная терапия НКК.

Схема адъювантной терапии сунитинибом исследовалась в исследовании S-TRAC (NCT #00375674) — многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточную гистологию клеток ясного строения и высокий риск рецидива, определяемый как опухоли ≥ Т3 и/или N+. 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо 50 мг сунитиниба один раз в сутки по схеме 4/2, либо плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (приблизительно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ВБЗ) у пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Было зафиксировано статистически достоверное улучшение ВБЗ у пациентов, принимавших сунитиниб, по сравнению с плацебо (таблица 4). Предварительно определённые анализы подгрупп представлены в таблице 5. На момент анализа ВБЗ общие данные о выживаемости были недостоверны, при этом показатель смертности среди пациентов составил 141 из 615 (23 %).

Таблица 4. Результаты выживаемости без заболевания, оценённые при НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, получивших назначение лечения) в ходе исследования S-TRAC

Показатель	Сунитиниб N = 309	Плацебо N = 306	p-значениеa	ОРa (95 % ДИ)
Медианное значение БВЗ [лет (95 % ДИ)]	6,8 (5,8, НД)	5,6 (3,8, 6,6)	0,03	0,76 (0,59, 0,98)
Случаи БВЗ	113 (36,6%)	144 (47,1%)
Частота БВЗ за 5 лет	59,3%	51,3%

p-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UISS); ОР основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS.

Сокращения: НЦОВ — независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ — доверительный интервал; ВБЗ — выживаемость без заболевания; ОР — отношение рисков; N — количество пациентов; НКК — почечно-клеточная карцинома.

Таблица 5. Выживаемость без заболевания по характеристикам заболевания на исходном уровне

	Количество случаев/всего n/N		Медианное значение ВБЗ [лет (95 % ДИ)]		ОРa (95 % ДИ)
	сунитиниб	Плацебо	сунитиниб	Плацебо
T3 Средняяb	35/115	46/112	НД (5,2, НД)	6,4 (4,7, НД)	0,82 (0,53; 1,28)
T3 Высокаяc	63/165	79/166	6,8 (5,0, НД)	5,3 (2,9, НД)	0,77 (0,55; 1,07)
T4/Узловая формаd	15/29	19/28	3,5 (1,2, НД)	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ВБЗ – выживаемость без заболевания; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; n – количество случаев; НД – не достигнуто.

a ВР на основе модели пропорционального риска Кокса.

b T3 Средняя: T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману 1, функциональный статус по ECOG > 1.

c T3 Высокая: T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману > 2, функциональный статус по ECOG > 1.

d T4/Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Исследование 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии сунитинибом с участием пациентов с неоперабельной НППЖ (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтверждённое по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1:1) для получения либо 37,5 мг сунитиниба (N = 86), либо плацебо (N = 85) один раз в сутки без запланированного периода перерыва в лечении. Основной целью было сравнение ВБП у пациентов, получавших сунитиниб, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали ОВ, ОСВ и безопасность. В исследовании было разрешено применение аналогов соматостатина.

Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определённого промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение по сравнению с плацебо при ВБП было отмечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу сунитиниба наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ОВ были недостоверными на момент анализа. В группе сунитиниба было 9 летальных исходов и 21 летальный исход — в группе плацебо. Отмечена статистически значимая разница в ОСВ, указывающая на преимущество сунитиниба по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты эффективности исследования 6 НППЖ

Параметр эффективности	Сунитиниб (N = 86)	Плацебо (N = 85)	p-значение	ОШ (95 % ДИ)
Выживаемость без прогрессирования [медианное значение, месяцев (95 % ДИ)]	10,2 (7,4; 16,9)	5,4 (3,4; 6,0)	0,000146a	0,427 (0,271; 0,673)
Объективная частота ответа [%, (95 % ДИ)]	9,3 (3,2; 15,4)	0	0,0066b	НД

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; НП – не применимо; НППЗ – панкреатические нейроэндокринные опухоли.

a Двусторонний нестратифицированный логранговый критерий.

b Точный критерий Фишера.

Клинические характеристики.

Показания.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО).

Сунитиниб-Виста показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК).

Сунитиниб-Виста показан для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.
Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК).

Сунитиниб-Виста показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидива ПКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ).

Сунитиниб-Виста показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно-распространённым или метастатическим заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбирать альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение Сунитиниба-Виста со сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после однократного приёма Сунитиниба-Виста у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сунитиниба-Виста со сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сайквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличить концентрацию сунитиниба. Грейпфрут также может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Сунитиниба-Виста при необходимости его одновременного применения со сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбирать альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение сунитиниба со сильным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после однократной дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сунитиниба-Виста с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Сунитиниба-Виста при необходимости его одновременного применения с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают клинически значимыми лекарственными взаимодействиями с лекарственными средствами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT.

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения.

Гепатотоксичность.

Сунитиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. Печеночная недостаточность наблюдалась с частотой < 1 % в клинических исследованиях. К симптомам печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Необходимо контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ] и билирубин) до начала лечения, в течение каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. Следует прервать применение Сунитиниба-Виста при побочных реакциях III или IV степени со стороны печени, связанных с препаратом, и прекратить его применение, если они не проходят. Не следует возобновлять применение сунитиниба у пациентов, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени или симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, или при наличии метастазов в печени — более чем в 5 раз превышающих ВГН, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, получавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных событиях со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

У 3 % пациентов, получавших сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, в качестве адъювантной терапии НКК и НППЗ, наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса, соответствующее критериям CTCAE для степени II (ФВЛЖ 40–50 % и снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени III–IV. Фракции выброса у трех пациентов в группе сунитиниба и у двух пациентов в группе плацебо не вернулись к ≥ 50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего сунитиниб, не было диагностировано ХСН.

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ХСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с препаратом.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически далее по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ХСН. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ХСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ХСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов, получавших лечение сунитинибом. Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении сунитиниба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограммы и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. При тяжелой гипертензии рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба до контроля гипертензии.

У 29 % пациентов, получавших сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, распространенной НКК, в качестве адъювантной терапии НКК и НППЗ, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени III, а у 0,2 % пациентов — гипертензия степени IV.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

При возникновении ангионевротического отека вследствие повышенной чувствительности лечение сунитинибом следует прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрации применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, у которых возникают судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено (см. раздел «Побочные реакции»).

Кровоточивость и перфорация внутренних органов.

Кровоточивость, о которой сообщалось после регистрации (некоторые из которых были летальными), включала кровотечения ЖКТ, дыхательных органов, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30 % пациентов, получавших сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, распространенной НКК, в качестве адъювантной терапии НКК и НППЗ, наблюдались кровоточивость, а у 4,2 % пациентов — проявления степени III или IV. Наиболее частой побочной реакцией кровоточивости была носовая кровоточивость, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥ III.

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и угрожающее жизни кровохарканье или легочное кровотечение. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения, некоторые из которых были летальными; они были зарегистрированы в пострегистрационный период у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких. Сунитиниб не утвержден для применения пациентам с раком легких. Клиническая оценка проявлений кровоточивости должна включать серию клинических анализов крови и физикальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными новообразованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая перфорацию ЖКТ.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и в период после регистрации применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, получавших сунитиниб. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов на развитие или ухудшение протеинурии. Следует проводить начальный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение сунитиниба и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥ 3 граммов. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥ 3 граммов, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии сунитинибом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных реакциях, включая случаи мультиформной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), некоторые из которых были летальными. При возникновении симптомов МЭ, ССД или ТЭН (например, прогрессирующая сыпь на коже, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек) следует прекратить лечение сунитинибом. Если подозревается диагноз ССД или ТЭН, лечение сунитинибом не следует возобновлять.

Некротизирующий фасциит, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развивается некротизирующий фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертония, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо приостановить применение сунитиниба до купирования состояния. Безопасность повторного применения сунитиниба пациентам с СОЗЛ неизвестна.

Дисфункция щитовидной железы.

Рекомендовано лабораторное измерение функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения сунитинибом. За состоянием всех пациентов необходимо внимательно наблюдать на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения сунитинибом. Пациенты с признаками, свидетельствующими о дисфункции щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Случаи гипертиреоза, некоторые из которых сопровождались гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и в пострегистрационный период.

Гипогликемия.

Сунитиниб может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения НППЗ. В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение сунитинибом, гипогликемия не наблюдалась. При применении сунитиниба при НППЗ у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом может быть более выраженным. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови во время и после прекращения лечения сунитинибом. Следует оценить, требуется ли коррекция дозы антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ).

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом применения Сунитиниба-Виста и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если возможно, лечение Сунитинибом-Виста по крайней мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение Сунитинибом-Виста при развитии ОНЧ до его полного заживления.

Ухудшение заживления ран.

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует по крайней мере за 3 недели приостановить терапию сунитинибом. Не следует применять препарат по крайней мере в течение 2 недель после крупного хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения сунитинибом после устранения осложнений заживления раны не установлена.

Эмбрионально-фетальная токсичность.

С учетом результатов исследований на животных и механизма действия сунитиниб может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза превышающей клиническую системную экспозицию (AUC), при рекомендуемых суточных дозах (РСД) 50 мг/сут соответственно.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 4 недель после последней дозы (см. разделы «Фармакодинамика» и «Применение в период беременности или лактации»).

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения сунитиниба у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста.

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, возраст 277 (34 %) составлял от 65 лет. В исследовании НППЗ 22 пациентам (27 %), получавшим сунитиниб, было от 65 лет. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности между молодшими и пожилыми пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо в качестве адъювантной терапии НКК, соотношение рисков для выживания без признаков заболевания составило 0,59 (95 % ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших сунитиниб/плацебо в качестве адъювантной терапии НКК, у 50 пациентов (16 %) группы сунитиниба наблюдалась побочная реакция III–IV степени по сравнению с 15 пациентами (5 %) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении сунитиниба пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлда-Пью не требуется коррекция начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются в печени. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были схожими у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба пациентам с тяжелым (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени не изучалось. Из исследований с участием онкологических больных были исключены пациенты с АЛТ или АСТ > 2,5×ВГН или при метастазах в печень — > 5,0×ВГН.

Почечная недостаточность.

При применении сунитиниба пациентам без диализа с легким (CLcr 50–80 мл/мин), умеренным (CLcr 30–< 50 мл/мин) или тяжелым (CLcr < 30 мл/мин) нарушением функции почек не требуется коррекция начальной дозы. У пациентов с ТПН при гемодиализе не требуется коррекция начальной дозы. Однако по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с ТПН при гемодиализе. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Гипераммониемическая энцефалопатия.

При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается необъяснимая летаргия или изменения психического состояния, необходимо измерить уровень аммиака и начать соответствующее медикаментозное лечение.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Обзор информации о рисках.

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия сунитиниб может причинить вред плоду при применении у беременных женщин (см. раздел «Фармакодинамика»). Отсутствуют какие-либо данные по беременным женщинам для информирования о риске, связанном с препаратом. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза выше по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидышей для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Лактация.

Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей женщине, кормящей грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения сунитинибом и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Сунитиниб может причинить вред плоду при применении у беременных женщин (см. раздел «Беременность»).

Тестирование во время беременности.

Перед началом лечения Сунитинибом-Виста необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция.

Женщины.

Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения Сунитинибом-Виста и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие.

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных сунитиниб может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сунитиниб-Виста оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКР.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при ГИСП и прогрессирующей НКР составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2). Сунитиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКР.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при адъювантной терапии НКР составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НППЗ.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при НППЗ составляет 37,5 мг перорально 1 раз в сутки постоянно без планового периода перерыва. Сунитиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи.

Модификация дозы.

Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применяемая в исследовании НППЗ, составляла 50 мг в сутки. В исследовании адъювантной терапии НКР минимальная применяемая доза составляла 37,5 мг.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Виста до минимум 37,5 мг (ГИСП и НКР) или 25 мг (НППЗ) в сутки, если Сунитиниб-Виста необходимо применять одновременно с сильным ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы Сунитиниба-Виста до максимум 87,5 мг (ГИСП и НКР) или 62,5 мг (НППЗ) в сутки, если Сунитиниб-Виста необходимо применять одновременно с сильным индуктором CYP3A4. Если доза увеличена, следует тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с ХБП, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая снижение экспозиции лекарственного средства у пациентов с ХБП по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Сунитиниба-Виста у детей не установлена.

Передозировка.

Симптомы. Имелись сообщения о случаях случайной передозировки; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или без побочных реакций. В доклинических исследованиях летальность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Летальность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Лечение. Лечение случаев передозировки сунитинибом должно включать общие поддерживающие мероприятия. Специфический антидот отсутствует. При наличии показаний выведение не абсорбированного препарата должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные побочные реакции (включая со смертельным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация желудочно-кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, из опухоли, мочевыводящих путей или головного мозга).

К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени тяжести (наблюдавшимся в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, нарушения вкусового восприятия, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (то есть диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В ходе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз.

К частым побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны кровеносной системы (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям со смертельным исходом, которые рассматривались как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, перитонеальное кровотечение, надпочечниковая недостаточность, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведён перечень побочных реакций, о развитии которых сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, метастатическими почечно-клеточными карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация о данных побочных реакциях взята из объединённых данных по 7115 пациентам. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований в пострегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания проявлений. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации). Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований (общедоступная информация).

Инфекции и инвазии.

Часто: вирусные инфекции^a, респираторные инфекционные заболевания^b*, абсцесс*, грибковые инфекции^d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи^e (и флегмона), сепсис^f*.

Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции^g.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Часто: лимфопения.

Нечасто: панцитопения.

Редко: тромботическая микроангиопатия^h*.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: повышенная чувствительность.

Редко: ангионевротический отёк.

Со стороны эндокринной системы.

Очень часто: гипотиреоз.

Нечасто: гипертиреоз.

Редко: тиреоидит.

Со стороны метаболизма и пищеварения.

Очень часто: снижение аппетитаⁱ.

Часто: дегидратация, гипогликемия.

Редко: синдром лизиса опухоли*.

Со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушения вкусового восприятия^j.

Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия.

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, инсульт*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии*.

Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения.

Часто: периорбитальный отёк, отёк век, повышенное слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: ишемия миокарда^k*, снижение фракции выброса^l.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда^m*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.

Нечасто: кровотечение из опухоли*.

Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция*.

Со стороны органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель.

Часто: эмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптоз, одышка при физической нагрузке, боль в рту и горлеⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа.

Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: стоматит^o, боль в животе^p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор.

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, геморрой, глоссодиния, боль в рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка.

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация^q*, панкреатит, анальная фистула, колит^s.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит^r*, нарушение функции печени. Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: изменение цвета кожи^s, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь^t, изменение цвета волос, сухость кожи.

Часто: шелушение кожи, кожные реакции^u, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей^v. Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса–Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине.

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах.

Нечасто: остеонекроз челюсти, фистула*.

Редко: рабдомиолиз*, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, гематурия, протеинурия. Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей.

Редко: нефротический синдром.

Общие нарушения и нарушения в месте введения лекарственного средства.

Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость^w (и общая слабость), отёк^x (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка.

Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб.

Нечасто: нарушение заживления.

Лабораторные исследования.

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы^y, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови.

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

* Включая летальные случаи.

Объединены следующие термины:

а — Назофарингит и герпес полости рта.

b — Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

c — Абсцесс, абсцесс конечности, анальный абсцесс, абсцесс десны, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, перианальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

d — Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

е — Флегмона и инфекции кожи.

f — Сепсис и септический шок.

g — Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

h — Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

i — Снижение аппетита и анорексия.

j — Изменения вкусового ощущения, потеря вкусового ощущения и нарушение вкусового ощущения.

k — Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

l — Снижение/отклонение от нормы фракции выброса.

m — Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

n — Боль в рту и горле, боль в горле и гортани.

o — Стоматит и афтозный стоматит.

p — Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

q — Перфорация желудочно-кишечного тракта и кишечная перфорация.

r — Холецистит и акалькулёзный холецистит.

s — Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

t — Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и сыпь со зудом.

u — Кожные реакции и заболевания кожи.

v — Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

w — Утомляемость и астения.

x — Отёк лица, отёк и периферический отёк.

y — Повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций.

Инфекции и инвазии.

Поступали сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), включая со смертельным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

О снижении абсолютного числа нейтрофилов степени тяжести III и IV сообщалось соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ. Снижение количества тромбоцитов степени тяжести III и IV наблюдалось соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ (см. раздел «Особенности применения»).

О кровотечениях сообщалось у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного НКК, наблюдались кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдались кровотечения III степени и выше. У 26 % пациентов из тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерного к цитокинам НКК, наблюдались кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщалось у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСП наблюдались кровотечения из опухоли.

Со стороны иммунной системы.

Сообщались о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы.

О побочной реакции в виде гипотиреоза сообщалось у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в двух исследованиях рефрактерного к цитокинам НКК; у 61 пациента (16 %), получавших сунитиниб, и у 3 пациентов (< 1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченного НКК.

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерным к цитокинам НКК (2 %). В целом у 7 % пациентов с НКК имелись клинические или лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППЗ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. О гипертиреозе не сообщалось у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавших сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были степени тяжести I–II (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения метаболизма и пищеварения.

У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась более высокая частота развития гипогликемии по сравнению с метастатическим почечно-клеточным раком и стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта. Однако большинство этих побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Нарушения нервной системы.

В клинических исследованиях сунитиниба и в пострегистрационный период поступило небольшое количество сообщений (< 1 %), некоторые со смертельным исходом, о пациентах с судорожными припадками и радиологическими данными о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции сердца.

В клинических исследованиях сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерным к цитокинам НКК и у 2 % пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются в ходе продолжения лечения. В исследовании ранее не леченного НКК у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (< 1 %), получавших сунитиниб, был диагностирован ХСН.

У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности или недостаточности левого желудочка: в 1,2 % — в группе применения сунитиниба, в 1 % — в группе плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N=312) нарушения функции сердца со смертельным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдались у 1 % пациентов в каждой группе исследования (то есть в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокинам НКК у 0,9 % больных наблюдался летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченным НКК 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца со смертельным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством.

Сосудистые нарушения.

Гипертензия.

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Доза сунитиниба снижалась или его применение временно прекращалось примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдалась гипертензия. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было окончательно прекращено. Серьёзная гипертензия (> 200 мм рт. ст. систолическое или 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного НКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у < 1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензию зарегистрировали у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. О серьёзной гипертензии сообщали у 10 % пациентов с НППЗ, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия.

В клинических исследованиях ГИСП и НКР сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с лекарственным средством, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и у ни одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) III степени и двое — I или II степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченного НКК, и 4 пациента (2 %) из 2 исследований рефрактерного к цитокинам НКК сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию лёгочной артерии; один — II степени и восемь — IV степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; один — I степени, двое — II степени, четверо — III степени и один — IV степени. Один пациент с эмболией лёгочной артерии в исследовании рефрактерного к цитокинам НКК прервал терапию. У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (< 1 %) наблюдался ТГВ III степени, а у 5 пациентов (1 %) — эмболия лёгочной артерии IV степени.

О венозной тромбоэмболии сообщали у одного (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ. Двое из пациентов группы плацебо имели ТГВ: один — II степени и один — III степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППЗ не сообщалось о случаях со смертельным исходом. Случаи со смертельным исходом наблюдались в пострегистрационный период.

Случаи эмболии лёгочной артерии наблюдались примерно у 3,1 % пациентов с ГИСП и примерно у 1,2 % пациентов с НКК, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщалось об эмболии лёгочной артерии. Редкие случаи со смертельным исходом наблюдались в пострегистрационный период.

Пациенты с эмболией лёгочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У пациентов, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСП, примерно у 26,7 % пациентов с НКК и у 12 % пациентов с НППЗ.

Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдались нарушения со стороны лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Панкреатит наблюдался нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСП или НКК. В исследовании фазы 3 НППЗ не сообщалось о панкреатите, связанном с лекарственным средством (см. раздел «Особенности применения»).

О желудочно-кишечных кровотечениях со смертельным исходом сообщалось у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования фистул, иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования.

Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) сунитиниба в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). Удлинение интервала QTc более 500 мс наблюдалось у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более 60 мс — у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб оказывал влияние на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, > 10 мс с 90 % доверительным интервалом [ДИ], верхняя граница > 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов коррекции по нулевому уровню. Ни у одного пациента не было интервала QTc > 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось на день 3 через 24 часа после получения дозы (то есть при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятно. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или превышающим терапевтические концентрации лекарственного средства, ни у одного из пациентов в оцениваемой популяции или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы «тяжёлым» (то есть ≥ III степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляла 9 мс (90 % ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90 % ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), использовавшийся в качестве позитивного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF 5,6 мс. Ни у одного субъекта не наблюдалось влияния на интервал QTc более II степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК.

Долгосрочная безопасность сунитиниба у пациентов с НКК анализировалась в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокинам лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с сунитинибом (ПЯПП), впервые развивались в первые 6 месяцев — 1 год, а затем оставались стабильными или их частота снижалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, и новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП.

Дети.

Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 детей и молодых взрослых пациентов (в возрасте от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, ранее применявших антрациклины или получавших облучение области сердца, большинство реакций были тяжёлыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, ранее получавших облучение области сердца и применявших антрациклины, по сравнению с детьми, не получавшими такого лечения. Для этой группы пациентов не была установлена максимальная переносимая доза сунитиниба из-за токсичности, ограничивающей дозу (см. раздел «Фармакодинамика»). У детей, ранее не применявших антрациклины или не получавших облучение области сердца, наиболее распространёнными побочными реакциями были токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ.

С учётом анализа популяционной фармакокинетики (ФК) и фармакокинетико-фармакодинамического (ФК/ФД) анализа, сунитиниб в дозе 25 мг/м²/сутки по схеме 4/2 у детей (в возрасте 6–11 и 12–17 лет) со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта должен обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таковым у взрослых пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта, получающих лекарственное средство в дозе 50 мг/сутки по схеме 4/2.

Адъювантная терапия НКК. Безопасность сунитиниба оценивалась в исследовании S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали сунитиниб по 50 мг в сутки (n=306) по схеме 4/2 или плацебо (n=304). Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13–14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03–13,7) для плацебо. Отмена лекарственного средства из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 6 % пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, приводящие к отмене лекарственного средства у > 2 % пациентов, включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и утомляемость/астению. Прерывание или задержка дозировки наблюдались у 166 (54 %) и 84 (28 %) пациентов, получавших сунитиниб и плацебо соответственно. 140 пациентов (45,8 %) из 306 в группе, получавшей сунитиниб, и 15 (5 %) пациентов из 304 в группе плацебо испытали снижение дозы. В таблице 7 сравнивается частота распространённых (≥ 10 %) побочных реакций, возникающих при лечении пациентов, получающих сунитиниб, по сравнению с плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось в S-TRAC у ≥ 10 % пациентов с НКК, получавших сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо*

	Адъювантная терапия РКР
Побочная реакция	Сунитиниб (N=306)		Плацебо (N=304)
	Все степени %	Степень III–IV %	Все степени %	Степень III–IV %
Любая побочная реакция	99	60	88	15
Системные Утомление/астения Местный отекa Лихорадка	57 18 12	8 < 1 < 1	34 < 1 6	2 0 0
Со стороны желудочно-кишечного тракта Мукозит/стоматитb Диарея Тошнота Диспепсия Боль в животеc Рвота Запор	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2 0	15 22 15 7 9 7 11	0 < 1 0 0 < 1 0 0
Сердечные Артериальная гипертензияd Отек/периферический отек	39 10	8 < 1	14 7	1 0
Дерматологические Ладонно-подошвенный синдром Изменение цвета волос Высыпанияe Обесцвечивание кожи/желтушность кожи Сухость кожи	50 22 24 18 14	16 0 2 0 0	10 2 12 1 6	< 1 0 0 0 0
Неврологические Изменение вкусовых ощущенийf Головная боль	38 19	< 1 < 1	6 12	0 0
Со стороны костно-мышечной системы Боль в конечностях Артралгия	15 11	< 1 < 1	7 10	0 0
Эндокринная система Гипотиреоз/повышенный ТТГ	24	< 1	4	0
Обмен веществ/питание Анорексия/снижение аппетита	19	< 1	5	0
Кровотечение Случаи кровотечения, все локализацииg	24	< 1	5	< 1
* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0. Сокращения: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; РКР – почечно-клеточная карцинома. a Включает местный отек, отек лица, отек век, отек области вокруг глаз, припухлость лица и глаз. b Включает воспаление слизистой оболочки, афтозную язву стоматита, язву полости рта, язву языка, боль в ротоглотке и боль в полости рта. c Включает боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота. d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз. e Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, высыпания с шелушением, высыпания на половых органах, высыпания, эритематозные высыпания, фолликулярные высыпания, генерализованные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания и высыпания с зудом. f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию. g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровохарканье, анальное кровотечение, кровотечение из верхней части желудочно-кишечного тракта, гематурию.

Побочные реакции степени IV у пациентов, получавших сунитиниб, включали пальмарно-подошвенный синдром (1 %), утомление (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пирексию (< 1 %). Побочные реакции степени IV у пациентов, получавших плацебо, включали астению (<1 %) и артериальную гипертензию (< 1 %). Лабораторные изменения степени III–IV, возникшие у ≥ 2 % пациентов, получавших сунитиниб, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышенную активность аланинаминотрансферазы (2 %), повышенную активность аспартатаминотрансферазы (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере; 4 блистера в картонной коробке (для дозировок 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг и 50 мг) или по 4 капсулы в блистере; 7 блистеров в картонной коробке (для дозировок 37,5 мг и 50 мг).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ремедика Лтд

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.
ул. Ахарнон, Лимассол Индастриал Эстейт, здание 5 — гормоны и кортикостероиды, здание 10 — противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты, Лимассол, 3056, Кипр

Производитель.

Фармакеа Премиум Лтд

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ЭйчЭйчЭф003, Гал Фар Индастриал Эстейт, Биркеббюджа, ББДЖ 3000, Мальта