Синегра

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИНЕГРА (SINEGRA)

Состав:

действующее вещество: силденафил;

1 таблетка содержит силденафила цитрат, эквивалентный силденафилу 25 мг;

1 таблетка содержит силденафила цитрат, эквивалентный силденафилу 50 мг;

1 таблетка содержит силденафила цитрат, эквивалентный силденафилу 100 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие Opadry II Blue 85F20578: спирт поливиниловый, макрогол 4000, диоксид титана (E 171), тальк, алюминиевый лак индигокармина (E 132), оксид железа желтый (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: таблетки синего цвета, покрытые пленочной оболочкой, округло-квадратной формы;

таблетки по 50 мг: таблетки синего цвета, покрытые пленочной оболочкой, округло-квадратной формы с риской деления с обеих сторон;

таблетки по 100 мг: таблетки синего цвета, покрытые пленочной оболочкой, округло-квадратной формы с двойной риской деления с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при эректильной дисфункции. Силденафил. Код АТХ G04BE03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Силденафил — это препарат для перорального применения, предназначенный для лечения эректильной дисфункции. При половом возбуждении препарат восстанавливает сниженную эректильную функцию за счёт усиления притока крови к пенису.

Физиологический механизм, отвечающий за эрекцию, включает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозных телах при сексуальном возбуждении. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывая расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел и способствуя притоку крови.

Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5) в кавернозных телах, где ФДЭ5 отвечает за распад цГМФ. Влияние силденафила на эрекцию носит периферический характер. Силденафил не оказывает непосредственного релаксирующего действия на изолированные кавернозные тела человека, однако мощно усиливает расслабляющее действие NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, происходящей при сексуальной стимуляции, ингибирование силденафилом ФДЭ5 приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того чтобы силденафил вызывал необходимый фармакологический эффект, необходимо сексуальное возбуждение.

Влияние на фармакодинамику. Исследования in vitro показали, что силденафил селективен к ФДЭ5, которая активно участвует в процессе эрекции. Эффект силденафила на ФДЭ5 значительно сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект в 10 раз сильнее, чем на ФДЭ6, участвующую в процессах фотопревращения в сетчатке. При применении максимальных рекомендуемых доз селективность силденафила к ФДЭ5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЭ1 и в 700 раз выше, чем к ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ3 — цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сердечной сократимости.

Фармакокинетика.

Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация (С_max) достигается в течение 30–120 минут (медиана — 60 минут) после его перорального применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального применения составляет 41 % (диапазон значений — от 25 до 63 %). В рекомендуемом диапазоне доз (от 25 до 100 мг) показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и С_max силденафила после его перорального применения повышаются пропорционально дозе.

При применении силденафила во время приёма пищи степень всасывания снижается, со средним удлинением T_max до 60 минут и средним снижением C_max на 29 %.

Распределение. Средний объём распределения в равновесном состоянии (V_d) составляет 105 л, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафила составляет приблизительно 440 нг/мл (коэффициент вариации — 40 %). Поскольку связывание силденафила и его основного N-десметилметаболита с белками плазмы крови достигает 96 %, средняя С_max свободного силденафила достигает 18 нг/мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от общей концентрации силденафила.

У здоровых добровольцев, принимавших силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минут в эякуляте определялось менее 0,0002 % (в среднем 188 нг) применённой дозы.

Биотрансформация. Метаболизм силденафила осуществляется в основном с участием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита в отношении ФДЭ5 сопоставима с селективностью силденафила (in vitro), а активность метаболита в отношении ФДЭ5 составляет приблизительно 50 % активности исходного вещества. Плазменные концентрации этого метаболита составляют приблизительно 40 % концентрации силденафила в плазме крови. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а период его полувыведения составляет приблизительно 4 часа.

Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, что приводит к терминальному периоду полураспада 3–5 ч. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (приблизительно 80 % введённой пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (приблизительно 13 % введённой пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) отмечалось снижение клиренса силденафила, что обусловливало повышение плазменных концентраций силденафила и его активного N-деметилированного метаболита приблизительно на 90 % по сравнению с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев более молодого возраста (18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафила составило приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность. У добровольцев с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетика силденафила оставалась неизменной после его однократного перорального применения в дозе 50 мг. Средние AUC и C_max N-деметилированного метаболита повышались соответственно максимум на 126 % и максимум на 73 % по сравнению с такими показателями у добровольцев того же возраста без нарушений функции почек. Однако из-за высокой индивидуальной вариабельности эти различия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к средним повышениям AUC и C_max соответственно на 100 % и 88 % по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значения AUC и C_max N-деметилированного метаболита значимо повышались соответственно на 200 % и 79 %.

Печёночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени лёгкой и умеренной степени (классы А и В по классификации Child-Pugh) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (на 84 %) и C_max (на 47 %) по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушений функции печени. Фармакокинетику силденафила у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучали.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Синегра рекомендуется применять мужчинам с эректильной дисфункцией, которая определяется как невозможность достичь или сохранить эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Для эффективного действия препарата Синегра требуется сексуальное возбуждение.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
• Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме, поскольку известно, что силденафил влияет на пути метаболизма оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и усиливает гипотензивное действие нитратов.
• Одновременное применение ингибиторов ФДЭ5 (включая силденафил) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Состояния, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).
• Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 или нет.
• Наличие таких заболеваний, как тяжелые нарушения функции печени, артериальная гипотензия (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда, а также известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (у небольшого числа таких пациентов имеются генетические нарушения фосфодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафила не изучалась в таких подгруппах пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эффекты других лекарственных средств на силденафил.

Исследования in vitro. Метаболизм силденафила происходит преимущественно с участием изоформы 3А4 (основной путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафила.

Исследования in vivo. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при его одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 не наблюдалось увеличение частоты побочных явлений, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы силденафила 25 мг.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) и силденафила (однократная доза 100 мг) приводило к повышению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза) и увеличению плазменной AUC силденафила на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа плазменные уровни силденафила всё ещё составляли около 200 нг/мл по сравнению с уровнем около 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. В связи с этими фармакокинетическими данными одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»); в любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в дозе, обеспечивающей равновесную концентрацию (1200 мг 3 раза в сутки), и силденафила (однократно 100 мг) приводило к повышению Cmax силденафила на 140 % и увеличению системной экспозиции (AUC) силденафила на 210 %. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут оказывать более выраженное влияние.

При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, умеренного ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение системной экспозиции силденафила на 182 % (AUC). У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации и последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменной концентрации силденафила на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.

Однократное применение антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияло на биодоступность силденафила.

Хотя специфических исследований взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не изменялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группе ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группе ингибиторов CYP2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты), группе тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Cmax силденафила на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP3A4, как рифампицин, может привести к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Никорандил представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. Нитратный компонент обуславливает возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.

Эффекты силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro. Силденафил — слабый ингибитор изоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 (ИК50 > 150 мкмоль). Поскольку пиковая плазменная концентрация силденафила составляет около 1 мкмоль, влияние препарата Синегра на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно.

Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.

Исследования in vivo. Поскольку известно, что силденафил влияет на метаболизм оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), установлено, что силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или с нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 и риоцигуата. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5 (включая силденафил) (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение силденафила и блокаторов α-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Такая реакция чаще всего возникала в течение 4 часов после применения силденафила. В ходе 3 исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг и 100 мг) применялись одновременно пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, состояние которых было стабилизировано при применении доксазозина. У таких пациентов наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, состояние которых было стабилизировано при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях упоминались случаи головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе.

Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9.

Силденафил (50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при среднем максимальном уровне этанола в крови 80 мг/дл.

У пациентов, принимавших силденафил, не наблюдалось никаких различий в профиле побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные средства (вазодилататоры и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы α-адренорецепторов. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были сопоставимы с теми, что наблюдались при применении только силденафила у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.

У здоровых добровольцев мужского пола применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению AUC и Cmax бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 % соответственно.

Одновременное применение силденафила с лекарственными средствами, содержащими сакубитрил/валсартан, было связано с усилением гипотензии у пациентов по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Поэтому следует с осторожностью начинать применение силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.

Особенности применения.

Перед началом фармакологического лечения необходимо провести медицинский анамнез и физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и выявления потенциальных первопричин.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку половая активность сопряжена с определённым риском для сердца, перед началом любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое проявляется лёгким и кратковременным снижением артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед назначением силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект неблагоприятно повлиять на пациентов с определёнными сопутствующими заболеваниями, особенно в сочетании с половой активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорам относятся пациенты с обструкцией оттока из левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которого является тяжёлое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.

Синегра усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Противопоказания»).

В постмаркетинговый период сообщали о тяжёлых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением препарата Синегра. У большинства, но не у всех пациентов, имелись факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Многие такие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта, и лишь несколько случаев произошли вскоре после применения препарата Синегра без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связано ли развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска или их развитие обусловлено другими факторами.

Приапизм. Средства для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

После выхода препарата на рынок сообщали о случаях продолжительной эрекции и приапизма. Если эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей полового члена и к стойкой потере потенции.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения лёгочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил (например, Ревацио), или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение. Спонтанные сообщения о нарушении зрения поступали в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). Поступали спонтанные сообщения и сообщалось в наблюдательных исследованиях о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, являющейся редким состоянием, в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применение препарата Синегра следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с блокаторами α-адренорецепторов. Назначать силденафил пациентам, которые принимают блокаторы α-адренорецепторов, следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 часов после приёма силденафила. С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние следует стабилизировать с помощью этих препаратов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентов следует проинформировать о действиях при появлении симптомов ортостатической гипотензии.

Влияние на кровотечение. Исследования тромбоцитов человека показали, что in vitro силденафил усиливает антиагрегационное действие натрия нитропруссида. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свёртываемости крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила у пациентов этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

После приёма дозы 100 мг у здоровых добровольцев не наблюдалось влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Синегра, и немедленно обратиться за медицинской помощью при внезапном снижении или потере слуха. О таких явлениях, которые также могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, сообщалось во временной ассоциации с применением ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Синегра. Определить, связаны ли эти явления напрямую с применением ингибиторов ФДЭ5 или с другими факторами, невозможно.

Одновременное применение с гипотензивными препаратами. Синегра оказывает системное сосудорасширяющее действие и может дополнительно снижать артериальное давление у пациентов, принимающих гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании лекарственного взаимодействия при одновременном приёме амлодипина (5 мг или 10 мг) и препарата Синегра (100 мг) перорально наблюдалось среднее дополнительное снижение систолического давления на 8 мм рт. ст. и диастолического — на 7 мм рт. ст.

Заболевания, передаваемые половым путём. Применение препарата Синегра не защищает от заболеваний, передаваемых половым путём. Следует рассмотреть возможность информирования пациентов о необходимых мерах предосторожности для защиты от заболеваний, передаваемых половым путём, включая вирус иммунодефицита человека.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат Синегра не предназначен для применения женщинам.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами.

Синегра может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Поскольку в ходе исследований при применении силденафила сообщалось о случаях головокружения и нарушений со стороны органов зрения, пациентам перед тем, как садиться за руль транспортного средства или приступать к работе с механизмами, необходимо выяснить, какова их индивидуальная реакция на применение препарата Синегра.

Способ применения и дозы.

Препарат применять перорально.

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Синегра составляет 50 мг, применять при необходимости примерно за час до половой активности. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или уменьшить до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Частота применения максимальной рекомендуемой дозы препарата — 1 раз в сутки. При применении препарата Синегра во время приёма пищи действие препарата может наступать позже, чем при его применении натощак.

Пациенты пожилого возраста. Необходимость коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата такая же, как указано выше в разделе «Взрослые».

Поскольку у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно постепенно увеличить до 50 мг и до 100 мг.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени (например, при циррозе) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно постепенно увеличить до 50 мг и до 100 мг.

Пациенты, применяющие другие лекарственные средства. Если пациенты одновременно применяют ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (за исключением ритонавира, применение которого одновременно с силденафилом не рекомендуется, см. раздел «Особенности применения»).

С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов, их состояние необходимо стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Препарат не показан для применения лицам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

В ходе исследований с участием добровольцев при применении однократной дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были схожими с теми, что наблюдались при применении силденафила в более низких дозах, однако возникали чаще и были более тяжёлыми. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало увеличение числа случаев развития побочных реакций (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения со стороны органов зрения).

В случае передозировки при необходимости следует прибегнуть к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно ввиду высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как головная боль, приливы, диспепсия, заложенность носа, боль в спине, головокружение, тошнота, нарушения зрения, цианопсия и затуманенность зрения.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время исследований, приведены ниже в соответствии с классификацией и частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–< 1/10), нечасто (≥ 1/1000–< 1/100) и редко (≥ 1/10000–< 1/1000).

Инфекции и инвазии: нечасто — ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — сонливость, гипестезия; редко — инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги*, рецидивы судорог*, синкопе.

Со стороны органов зрения: часто — нарушение восприятия цвета**, нарушения зрения, затуманенность зрения; нечасто — нарушения слезоотделения***, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнктивит; редко — неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, кровоизлияние в сетчатку, артериосклеротическая ретинопатия, нарушения со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, «плавающие помутнения» стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление светящихся кругов вокруг источника света (гало) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со стороны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, отек век, обесцвечивание склеры.

Со стороны органов слуха: нечасто — головокружение, шум в ушах; редко — глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — тахикардия, усиленное сердцебиение, артериальная гипертензия/гипотензия; редко — внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: часто — заложенность носа; нечасто — носовое кровотечение, заложенность придаточных пазух носа; редко — ощущение сдавления в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, диспепсия; нечасто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту; редко — гипестезия полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — миалгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко — кровотечение из полового члена, приапизм*, гематоспермия, удлиненная эрекция.

Общие расстройства: нечасто — боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара; редко — раздражение.

Лабораторные показатели: нечасто — повышенная частота сердечных сокращений.

* Сообщалось только во время исследований после выхода препарата на рынок.

** Нарушение восприятия цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантофобия.

*** Нарушения слезоотделения: сухость глаз, нарушение слезоотделения и повышенное слезоотделение.

Нижеуказанные явления наблюдались в ходе исследований; причинная связь не установлена. Сообщения включали явления, имевшие вероятную связь с применением препарата. Явления, не указанные в списке, были легкими, и сообщения были слишком неточными, чтобы иметь значение.

Общие: отек лица, реакции фоточувствительности, шок, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапная травма.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, АV-блокада, мигрень, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, внезапная остановка сердца, нарушения результатов ЭКГ, кардиомиопатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, нарушения результатов печеночных проб, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны системы крови: анемия, лейкопения.

Со стороны метаболизма и питания: жажда, отек, подагра, нестабильный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны нервной системы: атаксия, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, депрессия, бессонница, аномальные сновидения, снижение рефлексов.

Со стороны дыхательной системы: астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, усиленное слюноотделение, усиление кашля.

Со стороны кожи: крапивница, герпес, зуд, потливость, язвы кожи, контактный дерматит, экссудативный дерматит.

Специфические ощущения: внезапное снижение или потеря слуха, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, катаракта, сухость глаз.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, никтурия, повышенная частота мочеиспусканий, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушения эякуляции, отек половых органов, аноргазмия.

После выхода препарата на рынок были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о таких реакциях сообщают добровольно, а сообщения поступают от популяции неопределенной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и установить причинную связь с применением лекарственного средства. Эти явления были указаны из-за их серьезности, частоты сообщений, отсутствия четкой альтернативной связи, а также из-за комбинации этих факторов.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные явления. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сосудистых явлениях, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидальное и внутримозговое кровоизлияние и легочное кровотечение, которые были связаны во времени с применением препарата Синегра. Большинство пациентов, но не все, имели существующие факторы сердечно-сосудистого риска. Сообщалось, что многие из этих явлений возникали во время или сразу после сексуальной активности, а несколько — сразу после применения препарата Синегра без сексуальной активности. Другие явления возникали в течение последующих часов или дней после применения препарата Синегра и сексуальной активности. Невозможно установить, имеют ли эти явления прямую связь с применением препарата, с сексуальной активностью, с наличными факторами риска или с комбинацией этих факторов, либо с другими факторами.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: васоокклюзивный криз. В небольшом досрочно прекращенном исследовании применения препарата Ревацио (силденафил) у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии, при применении силденафила сообщалось о васоокклюзивных кризах, требовавших госпитализации, чаще, чем при применении плацебо. Клиническое значение этой информации для пациентов, принимающих препарат Синегра с целью лечения эректильной дисфункции, неизвестно.

Нервная система: тревожность, транзиторная глобальная амнезия.

Специфические ощущения.

Слух. После выхода препарата на рынок сообщали о случаях внезапного снижения или потери слуха, связанных во времени с применением препарата Синегра. В некоторых случаях сообщалось о наличии медицинских состояний и других факторов, которые могли сыграть роль в развитии побочных реакций со стороны слуха. Во многих случаях отсутствует информация о дальнейшем медицинском наблюдении. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением препарата Синегра, с наличными факторами риска потери слуха, с комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Зрение. Временная потеря зрения, покраснение глаз, жжение в глазах, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, отслоение стекловидного тела.

После выхода препарата на рынок редко сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, являющейся причиной снижения зрения, включая постоянную потерю зрения, которые были связаны во времени с применением ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Синегра. Многие, но не все пациенты имели наличные анатомические или сосудистые факторы риска развития неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, включая (но не ограничиваясь): низкое соотношение диаметра экскавации и диска зрительного нерва (застойный диск зрительного нерва), возраст старше 50 лет, артериальную гипертензию, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемию и курение. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением ингибиторов ФДЭ5, с наличными анатомическими или сосудистыми факторами риска, с комбинацией всех этих факторов или с другими факторами.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности.

Таблетки 25 мг: 3 года.

Таблетки 50 мг и 100 мг: 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

По 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Район Санкаклар, проспект Эски Акчакоджа, №299, 81100, г. Дюздже, Турция.