Севикар
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СЕВИКАР (SEVIKAR)
Состав:
действующее вещество: олмесартана медоксомил; амлодипина бензолсульфонат;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бензолсульфоната 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг;
или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бензолсульфоната 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг;
или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бензолсульфоната 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг;
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая силлицинированная (содержит 98 % микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2 % диоксида кремния коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения);
пленочная оболочка содержит: Опадрай II 85F18422 белый или Опадрай II 85F22093 желтый, или Опадрай II 85F25467 красный (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
для дозировки 20 мг/5 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 6 мм, с тиснением «C73» с одной стороны;
для дозировки 40 мг/5 мг: кремовые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C75» с одной стороны;
для дозировки 40 мг/10 мг: коричнево-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C77» с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа.
Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинации блокаторов рецептора ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Олмесартана медоксомил и амлодипин. Код АТХ С09D В02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Севикар — это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входит олмесартан медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II — и амлодипин бесилат — блокатор кальциевых каналов. Комбинация этих двух действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует более выраженному снижению артериального давления, чем каждое действующее вещество по отдельности.
В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом факториальном исследовании с участием 1940 пациентов (71 % пациентов относились к европеоидной расе и 29 % — к другим расам) было показано, что лечение препаратом Севикар приводило к значительно более выраженному снижению диастолического и систолического давления по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее снижение систолического/диастолического давления характеризовалось дозозависимостью: -24/-14 мм рт. ст. (для фиксированной комбинации 20 мг/5 мг), -25/-16 мм рт. ст. (для фиксированной комбинации 40 мг/5 мг) и -30/-19 мм рт. ст. (для фиксированной комбинации 40 мг/10 мг).
Севикар, 40 мг/5 мг, снижал систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с Севикаром, 20 мг/5 мг. Аналогично Севикар, 40 мг/10 мг, снижал систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 4,7/3,5 мм рт. ст. по сравнению с Севикаром, 40 мг/5 мг.
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 42,5 %, 51,0 % и 49,1 % при применении препарата Севикар в дозировке 20 мг/5 мг, 40 мг/5 мг и 40 мг/10 мг соответственно.
Основной гипотензивный эффект препарата Севикар, как правило, достигался в течение первых 2 недель терапии.
Во втором двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель.
У пациентов, которые продолжали получать только олмесартан медоксомил в дозе 20 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось достичь снижения систолического/диастолического давления на -16,2/-10,6 мм рт. ст. (р = 0,0006). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 44,5 % для комбинации 20 мг/5 мг по сравнению с 28,5 % для 20 мг олмесартана медоксомила.
В ходе последующих исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель.
У пациентов, которые продолжали получать только амлодипин 5 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического артериального давления на -15,3/-9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила — на -16,7/-9,5 мм рт. ст. (р < 0,0001).
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 29,9 % в группе монотерапии амлодипином в дозировке 5 мг, 53,5 % в группе применения Севикара, 20 мг/5 мг, и 50,5 % в группе Севикара, 40 мг/5 мг.
Рандомизированные данные по пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии препаратом Севикар в средних дозах с эффектом от повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, отсутствуют.
Результаты трёх исследований подтверждают, что гипотензивный эффект препарата Севикар при частоте приёма один раз в сутки сохранялся при интервале между приёмами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического давления варьировало от 71 до 82 %. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинге артериального давления.
Гипотензивный эффект препарата Севикар не зависел от возраста и пола больного, а также от наличия у пациента сахарного диабета.
В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях стабильная эффективность препарата Севикар, 40 мг/5 мг, была показана у 49–67 % пациентов через один год применения.
Олмесартан медоксомил (действующее вещество Севикара)
Олмесартан медоксомил, входящий в состав препарата Севикар, является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). В организме олмесартан медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ангиотензин II — это основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан подавляет сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путём блокирования рецепторов AT1 в тканях, включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Избирательный антагонизм в отношении рецепторов AT1 ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также к некоторому снижению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартан медоксомил вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы.
При его применении не отмечалось развития артериальной гипотензии после приёма первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива артериальной гипертензии после прекращения применения.
При применении олмесартана медоксомила больным на артериальную гипертензию 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между приёмами.
Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаковым. Максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.
Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.
Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном замедлить время появления микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.
В первичной конечной точке исследования продемонстрировано значительное снижение риска по времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После коррекции различий в показателях артериального давления (АД) это снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2 % (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8 % (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3 %), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациента (0,1 %)), несмотря на схожую частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и показателя смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счёт более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.
В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединённая конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, смерть от всех причин) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединённая сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта объединённая сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %) и инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.
Амлодипин (действующее вещество Севикара)
Амлодипин, входящий в состав препарата Севикар, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладких мышцах. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной васоселективностью и больше влияет на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.
При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. Развития артериальной гипотензии после приёма первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.
После приёма в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях пациента лёжа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развития протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников исследования, оцениваемое по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или повышения смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.
В последующем длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA, III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отёка лёгких, связанного с приёмом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо не наблюдалось.
Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT)
Для сравнения новейших терапевтических подходов было проведено двойное слепое рандомизированное исследование влияния на заболеваемость и смертность под названием «Испытание по применению антигипертензивной и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертензии от лёгкой до умеренной степени. Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включая перенесённые ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев до отбора) или наличие других ССЗ атеросклеротического характера (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент участия в исследовании (21,9 %).
Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР (RR 0,98 95 % ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент объединённой конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52] p < 0,001). Однако значимых различий по показателю смертности от любой причины между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], p = 0,20).
Другая информация
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было изучено в двух масштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET представляло собой исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. С учётом схожести фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — это исследование, проведённое для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Это исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском неблагоприятных исходов. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьёзных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.
Фармакокинетика.
После перорального применения препарата Севикар максимальная концентрация олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5–2 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Севикар соответствуют их скорости и всасыванию при применении по отдельности. Биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина в составе лекарственного средства Севикар не зависит от приёма пищи.
Олмесартан медоксомил (действующее вещество Севикара)
Всасывание и распределение
Олмесартан медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови при всасывании в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращённый олмесартан медоксомил или боковая цепь медоксомиловой группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составляла 25,6 %.
Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.
Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартан медоксомил можно применять независимо от её приёма.
Клинически значимой разницы в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола пациента не выявлено.
Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок. Подтверждением этому является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объём распределения после внутривенного применения невысок (16–29 л).
Метаболизм и выведение
Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч).
После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, меченого изотопом 14С, 10–16 % радиоактивного вещества наблюдалось в моче (большая часть в течение 24 часов после применения), а остальная часть радиоактивного вещества выводилась с калом. На основании системной доступности, составляющей 25,6 %, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (примерно 40 %), так и гепатобилиарной системой (примерно 60 %). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 дней многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял приблизительно 0,5–0,7 л/ч и не зависел от дозы препарата.
Лекарственные взаимодействия
Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты
Совместный приём 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax олмесартана на 28 % и к снижению AUC олмесартана на 39 %. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдалось, когда олмесартан медоксомил назначали за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались препараты совместно или приём олмесартана проводился за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Амлодипин (действующее вещество Севикара)
Всасывание и распределение
После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает пиковой концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 64–80 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что почти 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.
Приём пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.
Метаболизм и выведение
Период полувыведения из плазмы крови однократной суточной дозы колеблется от 35 до 50 часов. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Приблизительно 60 % введённой дозы выводится с мочой, приблизительно 10 % из которых составляет амлодипин в неизменённом виде.
Олмесартан медоксомил и амлодипин (действующие вещества Севикара)
Отдельные группы пациентов
Дети (до 18 лет)
Данных о фармакокинетике у детей нет.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)
Доказано, что при артериальной гипертензии AUC (площадь под кривой «концентрация-время») олмесартана в равновесном состоянии увеличивалась приблизительно на 35 % у пожилых пациентов (от 65 до 75 лет) с артериальной гипертензией по сравнению с более молодой группой и приблизительно на 44 % у очень пожилых пациентов (≥ 75 лет) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это можно объяснить умеренным снижением функции почек, зависящим от возраста в этой группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу препарата.
Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково у пациентов старшего и младшего возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек лёгкой, умеренной и тяжёлой степени AUC олмесартана в равновесном состоянии была выше на 62 %, 82 % и 179 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % вещества выводится с мочой в неизменённом виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени
После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6 % и на 65 % выше у больных с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после применения у здоровых добровольцев, у больных с лёгким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение Сmax олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев было схожим. Олмесартан медоксомил не оценивался у больных с тяжёлым нарушением печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Доступны лишь очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина больным с тяжёлыми нарушениями функции печени. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40–60 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Доклинические данные по безопасности
С учётом доклинического профиля токсичности каждой действующего вещества повышение токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества влияют на разные органы: олмесартан медоксомил действует на почки, а амлодипин — на сердце.
В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приёме внутрь были отмечены такие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба этих эффекта могут быть вызваны олмесартаном медоксомилом), изменения в кишечнике (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечниках (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности.
Олмесартан медоксомил (действующее вещество Севикара)
В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путём перорального приёма хлорида натрия. У обоих видов животных наблюдали повышенную активность ренина в плазме и гипертрофию/гиперплазию юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, которые являются типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT1, вероятно, не имеют клинической значимости.
Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартан медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартан медоксомил применяли в очень высоких пероральных дозах, аж до 2000 мг/кг. В целом результаты всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.
В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было выявлено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила.
В исследованиях токсичности по репродуктивным органам у крыс олмесартан медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартану медоксомилу выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных чашек. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартан медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.
Амлодипин (действующее вещество Севикара)
Репродуктивная токсичность
Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени родов и снижение выживаемости потомства при приёме доз, примерно в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, основанную на расчёте на 1 кг массы тела (мг/кг).
Нарушение фертильности
Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз (если масса тела пациента равна 50 кг) превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчёте на мг/м2), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипин бисилат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчёте на мг/м2, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.
Канцерогенез, мутагенез
Испытания на крысах и мышах, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Наивысшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендованной дозе 10 мг в пересчёте на мг/м2, а для крыс — в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.
Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение эссенциальной гипертензии.
Севикар показан взрослым пациентам, у которых монотерапия олмесартаном медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
− Беременность и планирование беременности (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).
− Тяжелая печеночная недостаточность и непроходимость желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»).
− Одновременное применение препарата Севикар и лекарственных средств, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»).
В связи с наличием в составе амлодипина препарат Севикар также противопоказан пациентам, у которых:
− тяжелая артериальная гипотензия;
− шок (включая кардиогенный шок);
− нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе);
− гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Потенциальные взаимодействия, вызванные сочетанием с лекарственным средством Севикар
Следует быть осторожным при одновременном применении
Другие гипотензивные средства
Гипотензивный эффект препарата Севикар может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств (например, альфа-блокаторов, диуретиков).
Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Севикар олмесартаном медоксомилом
Совместное применение не рекомендуется
Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен
Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с совместным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к увеличению частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).
Препараты, влияющие на уровень калия
Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с препаратом Севикар рекомендуется контроль сывороточной концентрации калия.
Препараты лития
При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и редко с антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое увеличение сывороточной концентрации лития и его токсичности. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение препарата Севикар и препаратов лития (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости одновременного применения препарата Севикар и препаратов лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке.
Совместное применение требует осторожности
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВС
При назначении антагонистов ангиотензина II совместно с НПВС возможно ослабление гипотензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может повышать риск ухудшения функции почек и приводить к увеличению сывороточной концентрации калия. Поэтому при такой комбинированной терапии рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, а также следить за достаточной гидратацией пациента.
Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты
Одновременное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное воздействие и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижает эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»).
Дополнительная информация
Отмечено умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после лечения антацидами (гидроксидами магния и алюминия).
Олмесартан медоксомил существенно не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев.
Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека in vitro, и отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект в отношении активности цитохрома Р450 у крыс. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется вышеперечисленными ферментами цитохромов P450, можно не ожидать.
Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Севикар амлодипином
Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина
Ингибиторы CYP3A4
При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) действие амлодипина может значительно усиливаться, что также может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Существует повышенный риск гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.
Индукторы CYP3A4
При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно в случае сопутствующей терапии сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный).
Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотензивного действия.
Дантролен (инфузия)
В ходе исследований на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.
Влияние амлодипина на действие других лекарственных средств
Гипотензивный эффект амлодипина суммируется с гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление.
В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.
Симвастатин
Одновременный прием многократных доз амлодипина по 10 мг и симвастатина по 80 мг приводил к увеличению воздействия симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.
Такролимус
Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови, а при необходимости — коррекция дозировки.
Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина)
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин — слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может повышать воздействие ингибиторов mTOR.
Циклоспорин
В ходе проспективного клинического исследования с участием пациентов с трансплантацией почки наблюдалось увеличение минимального уровня циклоспорина в среднем на 40 % при одновременном применении его с амлодипином. Сопутствующее применение препарата Севикар и циклоспорина может усиливать действие циклоспорина. При сопутствующем применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля за минимальным уровнем циклоспорина в крови, а при необходимости — снизить дозу циклоспорина.
Особенности применения.
Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия
У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими вследствие интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы. Рекомендуется устранить эти состояния до начала лечения препаратом Севикор или обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента в начале терапии.
Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему (такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II), острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко — острой почечной недостаточностью.
Реноваскулярная гипертензия
Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки, связано с повышенным риском тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушения функции почек и трансплантация почки
При применении препарата Севикор пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Севикор не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Опыт применения препарата Севикор пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, или пациентам с терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина < 12 мл/мин), отсутствует (см. разделы «Способ применения», «Фармакокинетика»).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются данные, что совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискерина увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС при совместном применении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискерина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также при тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушением функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Севикор следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с минимальной дозы и соблюдать осторожность как при начале лечения, так и при увеличении дозы. Препарат Севикор противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).
Гиперкалиемия
Как и при применении других антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при лечении препаратом Севикор может развиться гиперкалиемия, особенно при нарушении функции почек и/или сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам из этой группы риска рекомендуется частый контроль уровня сывороточного калия.
Препарат с осторожностью назначают в сочетании с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (гепарин и др.); при этом рекомендуется регулярный контроль уровня калия в крови.
Препараты лития
Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, одновременное применение препарата Севикор и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
В связи с наличием в составе препарата Севикор амлодипина, как и в отношении всех сосудорасширяющих средств, рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Первичный альдостеронизм
Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому применение Севикора не рекомендуется таким пациентам.
Сердечная недостаточность
В связи с подавлением ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью и/или смертью.
Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было выше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
Синдром, подобный целиакии
В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее с выраженной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой оболочки кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если такие симптомы возникают у пациента во время лечения олмесартаном и при отсутствии других явных причин, следует немедленно отменить применение олмесартана и не возобновлять его прием. Если диарея не исчезает в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации соответствующего специалиста (например, гастроэнтеролога).
Ангионевротический отек кишечника
Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая олмесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, следует прекратить применение олмесартана и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.
Этнические различия
Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивный эффект препарата Севикор у представителей негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у других пациентов, возможно, вследствие более высокой распространенности низкого уровня ренина в этой популяции.
Пациенты пожилого возраста
Повышать дозу препарата при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Беременность
Антагонисты рецепторов ангиотензина II противопоказаны во время беременности.
Если продолжение гипотензивной терапии считается необходимым, у пациенток, планирующих беременность, следует заменить антагонисты рецепторов ангиотензина II на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую подтвержденный профиль безопасности при применении у беременных. Если беременность диагностирована, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или лактации»).
Другое
Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Препарат Севикор содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, и, следовательно, считается практически свободным от натрия.
Применение в период беременности или лактации.
Препарат Севикор противопоказан беременным или женщинам, которые планируют беременность (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Беременность
Данные о применении препарата Севикор беременным женщинам отсутствуют. Исследования токсичности Севикора в отношении репродуктивных органов на животных не проводились.
Олмесартан медоксомил (действующее вещество Севикора)
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в I триместре беременности не позволяют сделать конкретные выводы, однако риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск и в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность которых при беременности доказана. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II, такое лечение следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативное лечение.
Во II и III триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (подавление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).
В случае приема антагонистов рецепторов ангиотензина II во II или III триместре необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. За состоянием новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать в отношении возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).
Амлодипин (действующее вещество Севикора)
Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным числом беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых каналов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.
Лактация
Олмесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко у женщин. Амлодипин экскретируется в грудное молоко человека. Доля материнской дозы, полученная новорожденным, была оценена по межквартильному диапазону 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на организм новорожденного неизвестно.
Во время лактации применение препарата Севикор не рекомендуется, и предпочтение отдается альтернативным терапиям с более доказанным профилем безопасности во время грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных младенцев.
Фертильность
Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Севикор может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Иногда у пациентов, принимающих гипотензивные средства, могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, вследствие чего может снижаться скорость реакции. Следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Способ применения и дозы.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Севікар — 1 таблетка в сутки.
Севікар, 20 мг/5 мг, можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг или амлодипином в дозе 5 мг.
Севікар, 40 мг/5 мг, можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на терапию препаратом Севікар, 20 мг/5 мг.
Севікар, 40 мг/10 мг, можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на терапию препаратом Севікар, 40 мг/5 мг.
Перед назначением комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов рекомендуется поэтапный подбор доз этих компонентов в виде монопрепаратов. При необходимости возможна прямая замена монопрепаратов на комбинированный препарат.
Для удобства пациенты, получающие олмесартан медоксомил и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на таблетки Севікар, содержащие эти компоненты в аналогичных дозах.
Препарат Севікар можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)
Как правило, для пациентов пожилого возраста не требуется изменение рекомендуемой дозы препарата, однако повышать дозу следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг в сутки) у пациента следует тщательно контролировать артериальное давление.
Нарушение функции почек
Максимальная доза олмесартана медоксомила для пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до умеренной степени (клиренс креатинина 20–60 мл/мин) составляет 20 мг один раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз в этой группе пациентов ограничен. Препарат Севікар не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
При применении препарата пациентам с умеренным нарушением функции почек рекомендуется контролировать концентрацию калия и креатинина.
Нарушение функции печени
Препарат Севікар с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). При умеренном нарушении функции печени олмесартан медоксомил назначают в начальной дозе 10 мг один раз в сутки. Максимальная доза для таких пациентов не должна превышать 20 мг один раз в сутки. При сопутствующей терапии диуретиками и (или) другими гипотензивными препаратами пациентам с нарушением функции печени рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем артериального давления и функцией почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с тяжёлым нарушением функции печени отсутствует.
Как и при применении других антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Севікар следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучена. Приём амлодипина пациентам с тяжёлым нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы и медленно её повышать. Препарат Севікар противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).
Способ применения
Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжёвывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Севікар у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.
Передозировка.
Симптомы
Случаев передозировки препарата Севікар не зарегистрировано. Наиболее вероятными эффектами передозировки олмесартана медоксомила являются гипотензия и тахикардия; также может наблюдаться брадикардия при парасимпатической стимуляции (вагусе). Передозировка амлодипина может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов, сопровождающемуся выраженным снижением артериального давления и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Имеются сообщения о длительной тяжёлой генерализованной гипотензии, доходящей до шока с летальным исходом.
Редко сообщается о некардиогенном отёке лёгких как осложнении передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требует искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая гипергидратацию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут рассматриваться как провоцирующие факторы.
Лечение
Если препарат был принят недавно, показано промывание желудка. У здоровых добровольцев приём активированного угля немедленно или в течение 2 часов после приёма амлодипина внутрь значительно снижает всасывание этого вещества.
При возникновении клинически значимой гипотензии вследствие передозировки препарата Севікар необходима активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и лёгких, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется внутривенное введение глюконата кальция.
Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, его выведение с помощью диализа маловероятно. Информация о возможности выведения олмесартана с помощью диализа отсутствует.
Побочные реакции.
Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими при применении препарата Севікар, были периферические отеки (11,3 %), головная боль (5,3 %) и головокружение (4,5 %).
Побочные явления, наблюдавшиеся во время клинических исследований и в ходе после регистрации исследований по безопасности, а также побочные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в приведенной ниже таблице. Кроме этого, в таблице указаны побочные реакции, наблюдавшиеся при применении каждого из действующих компонентов препарата по отдельности (олмесартана медоксомила и амлодипина) с учетом их установленного профиля безопасности.
Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая терминология: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту установить невозможно по имеющимся данным).
| MedDRA Органы и системы |
Побочное действие |
Частота |
||
| Комбинация олмесартана и амлодипина |
Олмесартан |
Амлодипин |
||
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Лейкопения |
Очень редко |
||
| Тромбоцитопения |
Нечасто |
Очень редко |
||
| Со стороны иммунной системы |
Аллергическая реакция/повышенная чувствительность к препарату |
Редко |
Очень редко |
|
| Анафилактическая реакция |
Нечасто |
|||
| Нарушения со стороны питания и обмена веществ |
Гипергликемия |
Очень редко |
||
| Гиперкалиемия |
Нечасто |
Редко |
||
| Гипертриглицеридемия |
Часто |
|||
| Гиперурикемия |
Часто |
|||
| Со стороны психики |
Спутанность сознания |
Редко |
||
| Депрессия |
Нечасто |
|||
| Бессонница |
Нечасто |
|||
| Раздражительность |
Нечасто |
|||
| Снижение либидо |
Нечасто |
|||
| Изменение настроения (включая тревожность) |
Нечасто |
|||
| Со стороны нервной системы |
Головокружение |
Часто |
Часто |
Часто |
| Дисгевзия |
Нечасто |
|||
| Головная боль |
Часто |
Часто |
Часто (особенно в начале лечения) |
|
| Гипертонус |
Очень редко |
|||
| Гипоестезия |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Сонливость |
Нечасто |
|||
| Парестезия |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Периферическая нейропатия |
Очень редко |
|||
| Постуральное головокружение |
Нечасто |
|||
| Нарушение сна |
Нечасто |
|||
| Сонливость |
Редко |
Часто |
||
| Потеря сознания |
Редко |
Нечасто |
||
| Тремор |
Нечасто |
|||
| Экстрапирамидные расстройства |
Частота неизвестна |
|||
| Со стороны органов зрения |
Нарушение зрения (включая диплопию) |
Часто |
||
| Со стороны органов слуха и равновесия |
Шум в ушах |
Нечасто |
||
| Вертиго |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Со стороны сердца |
Стенокардия |
Нечасто |
Нечасто (включая обострение стенокардии) |
|
| Аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцательную аритмию) |
Нечасто |
|||
| Инфаркт миокарда |
Очень редко |
|||
| Усиленное сердцебиение |
Нечасто |
Часто |
||
| Тахикардия |
Нечасто |
|||
| Со стороны сосудов |
Артериальная гипотензия |
Нечасто |
Редко |
Нечасто |
| Ортостатическая гипотензия |
Нечасто |
|||
| Приливы |
Редко |
Часто |
||
| Васкулит |
Очень редко |
|||
| Со стороны органов дыхания |
Бронхит |
Часто |
||
| Кашель |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
| Одышка |
Нечасто |
Часто |
||
| Фарингит |
Часто |
|||
| Ринит |
Часто |
Нечасто |
||
| Со стороны пищеварительной системы |
Боль в животе |
Часто |
Часто |
|
| Нарушение функции кишечника (включая запор и диарею) |
Часто |
|||
| Запор |
Нечасто |
|||
| Диарея |
Нечасто |
Часто |
||
| Сухость во рту |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Диспепсия |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
| Гастрит |
Очень редко |
|||
| Гастроэнтерит |
Часто |
|||
| Гиперплазия десен |
Очень редко |
|||
| Тошнота |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
| Панкреатит |
Очень редко |
|||
| Боль в верхней части живота |
Нечасто |
|||
| Рвота |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Энтеропатия, напоминающая целиакию (см. раздел «Особенности применения») |
Очень редко |
|||
| Ангионевротический отек кишечника |
Редко |
|||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Повышение уровня ферментов печени |
Часто |
Очень редко (в большинстве случаев на фоне холестаза) |
|
| Гепатит |
Очень редко |
|||
| Желтуха |
Очень редко |
|||
| Аутоиммунный гепатит* |
Неизвестно |
|||
| Со стороны кожи и её производных |
Алопеция |
Нечасто |
||
| Ангионевротический отек |
Редко |
Очень редко |
||
| Аллергический дерматит |
Нечасто |
|||
| Многоформная эритема |
Очень редко |
|||
| Экзантема |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Экзфолиативный дерматит |
Очень редко |
|||
| Повышенное потоотделение |
Нечасто |
|||
| Фотосенсибилизация |
Очень редко |
|||
| Зуд |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Геморрагические высыпания |
Нечасто |
|||
| Отек Квинке |
Очень редко |
|||
| Высыпания |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Изменение цвета кожи |
Нечасто |
|||
| Синдром Стивенса − Джонсона |
Очень редко |
|||
| Токсический эпидермальный некролиз |
Частота неизвестна |
|||
| Крапивница |
Редко |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Отек голеней |
Часто |
||
| Артралгия |
Нечасто |
|||
| Артрит |
Часто |
|||
| Боль в спине |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
| Спазм мышц |
Нечасто |
Редко |
Часто |
|
| Миалгия |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Боль в конечностях |
Нечасто |
|||
| Боль в костях |
Часто |
|||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
Острая почечная недостаточность |
Редко |
||
| Гематурия |
Часто |
|||
| Учащение мочеиспускания |
Нечасто |
|||
| Нарушение мочеиспускания |
Нечасто |
|||
| Никтурия |
Нечасто |
|||
| Поллакиурия |
Нечасто |
|||
| Почечная недостаточность |
Редко |
|||
| Инфекции мочевыводящих путей |
Часто |
|||
| Со стороны половой системы и молочных желез |
Эректильная дисфункция/ импотенция |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Гинекомастия |
Нечасто |
|||
| Нарушения общего характера |
Астения |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
| Боль в области грудной клетки |
Часто |
Нечасто |
||
| Отек лица |
Редко |
Нечасто |
||
| Утомляемость |
Часто |
Часто |
Часто |
|
| Гриппоподобные состояния |
Часто |
|||
| Сонливость |
Редко |
|||
| Недомогание |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Отек |
Часто |
Очень часто |
||
| Боль |
Часто |
Нечасто |
||
| Периферический отек |
Часто |
Часто |
||
| Отек мягких тканей |
Часто |
|||
| Результаты дополнительных исследований |
Повышение уровня креатинина в крови |
Нечасто |
Редко |
|
| Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови |
Часто |
|||
| Снижение уровня калия в крови |
Нечасто |
|||
| Повышение уровня мочевины в крови |
Часто |
|||
| Повышение уровня мочевой кислоты в крови |
Нечасто |
|||
| Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови |
Нечасто |
|||
| Снижение массы тела |
Нечасто |
|||
| Увеличение массы тела |
Нечасто |
|||
*В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, которые были обратимыми после отмены олмесартана.
Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, временная связь которого с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II была установлена. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома.
Сообщение о побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 5 лет.
Условия хранения.
Не требует специальных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Дайичи Санкио Европ ГмбХ.
Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.
Луитпольдштрассе 1, Пфаффенхофен-ам-Ильм, Бавария, 85276, Германия.