Сервонекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СЕРВОНЕКС® (SERVONEX®)

Состав:

действующее вещество: donepezil;

1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг гидрохлорида донепезила;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон К 28, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, Opadry II White 31G58920 (тальк, диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, полиэтиленгликоль, лактозы моногидрат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для применения при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. In vitro было показано, что способность донепезила гидрохлорида ингибировать активность этого фермента превышает его способность ингибировать активность бутирилхолинэстеразы в 1000 раз, последняя в основном присутствует вне центральной нервной системы.

Деменция при болезни Альцгеймера

У пациентов с болезнью Альцгеймера приём донепезила в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводил к угнетению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в мембране эритроцитов) на 63,6 % и 77,3 % соответственно. Было показано, что ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила гидрохлорида коррелирует с изменениями показателей по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), являющейся чувствительной шкалой, позволяющей оценить некоторые аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение основных невропатологических синдромов не изучалась. Поэтому невозможно оценить влияние донепезила на прогрессирование этого заболевания.

Эффективность лечения деменции донепезилом была продемонстрирована в четырёх плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев и 1 год. Показано, что донепезил вызывал дозозависимое статистически достоверное увеличение доли пациентов, у которых наблюдалась положительная реакция на лечение, определённая по соответствующим шкалам оценки когнитивной функции (шкала ADAS-Cog), состояния пациента (шкала CIBIC+ показатель общей функции) и повседневной активности при клинических признаках деменции.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигается примерно через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому при многократном применении 1 раз в сутки происходит постепенное достижение равновесной концентрации. Приблизительно равновесная концентрация достигается в течение 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с ней фармакодинамическая активность практически не изменяются в течение суток.

Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.

Распределение

Около 95 % донепезила гидрохлорида связывается с белками плазмы. Степень связывания с белками плазмы активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма детально не изучалось. Однако в исследовании баланса массы с участием здоровых добровольцев-мужчин было показано, что через 240 часов после однократного приёма 5 мг 14С-меченного донепезила гидрохлорида около 28 % метки оставалось невосстановленным. Это свидетельствует о том, что донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме более 10 дней.

Метаболизм/экскреция

Донепезил гидрохлорид может как выделяться в неизменённом виде с мочой, так и подвергаться метаболическому разрушению в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450 с образованием нескольких метаболитов, среди которых не все были идентифицированы. После однократного приёма 5 мг 14С-меченного донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная в процентах от введённой дозы, в основном обусловливалась непрореагировавшим донепезилом гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, проявляющий такую же активность, как и донепезил гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметилдонепезила (3 %). Примерно 57 % от общей введённой радиоактивности восстанавливалось в моче (17 % — в виде неизменённого донепезила) и 14,5 % — в кале, что указывает на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, указывающих на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечалось.

Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с периодом полувыведения около 70 часов.

Пол, раса и история курения не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетику донепезила формально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови у больных хорошо соответствовала концентрации в плазме крови у молодых здоровых добровольцев.

У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48 %, а средняя Cmax — на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа лёгкой и средней степени тяжести.

Противопоказания.

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к гидрохлориду доценепезила, производным пиперидина или к любой из вспомогательных субстанций препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид доценепезила и/или его метаболиты не тормозят метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный приём дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм гидрохлорида доценепезила. In vitro исследования показали, что изоферменты системы цитохрома P450, в частности изофермент 3A4 и в меньшей степени изофермент 2D6, активно участвуют в метаболизме доценепезила. В in vitro исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия было показано, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами соответственно изоферментов CYP3A4 и 2D6, тормозят метаболизм доценепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, например итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы изофермента CYP2D6, например флуоксетин, могут тормозить метаболизм доценепезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию доценепезила в крови примерно на 30 %.

Индукторы ферментов, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию доценепезила в крови. Степень индуцирующего или тормозящего действия остаётся неизвестной, поэтому следует с осторожностью применять такие комбинации препаратов.

Гидрохлорид доценепезила может оказывать влияние на препараты с антихолинергической активностью. Кроме того, может проявляться синергическая активность при одновременном приёме таких препаратов, как сукцинилхолин, другие нейромышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, влияющие на проводимость сердца.

При одновременном применении с доценепезилом других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении доценепезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении доценепезила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, — может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже указаны примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
• другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);
• некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Применение доценепезила при деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера в тяжелой форме, при других видах деменции или других видах ухудшения памяти (например, при возрастном ухудшении когнитивной функции) не изучалось.

Анестезия

Доценепезил, как ингибитор холинэстеразы, может усиливать миорелаксирующий эффект сукцинилхолинового типа во время анестезии.

Сердечно-сосудистые нарушения

Ингибиторы холинэстеразы вследствие своего фармакологического действия могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Такое влияние может быть особенно значимым у пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, например, с синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой.

Зарегистрированы случаи синкопе и судорожных припадков. При обследовании таких пациентов необходимо учитывать возможность блокады проводимости или длительных пауз синусового узла.

В пострегистрационный период сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QTc, у пациентов, принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QTc, у пациентов с заболеваниями сердца (например, декомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо тщательно контролировать симптомы у пациентов с повышенным риском развития язв, например, у пациентов с анамнезом язвенной болезни или у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях при применении доценепезила не наблюдалось увеличения частоты проявлений язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с применением плацебо.

Мочеполовая система

Холиномиметики могут вызывать обструкцию нижних отделов мочевого пузыря, хотя в клинических исследованиях при применении доценепезила такие нарушения не наблюдались.

Неврологические нарушения

Судороги. Считается, что холиномиметики обладают некоторой способностью вызывать генерализованные судороги. Однако такие приступы также могут быть проявлением самой болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС — потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, нарушениями вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровней сывороточной креатинфосфокиназы, которое, как сообщалось, возникает крайне редко при применении доценепезила, особенно у пациентов, одновременно получающих нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или состояния с необъяснимой высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение необходимо прекратить.

Заболевания легких

Ингибиторы холинэстеразы из-за их холиномиметического действия следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Доценепезил не рекомендуется принимать одновременно с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Выраженные нарушения функции печени:

Данные по пациентам с выраженными нарушениями функции печени отсутствуют.

Смертность в клинических исследованиях при сосудистой деменции

В исследованиях при применении гидрохлорида доценепезила у пациентов с сосудистой деменцией частота летальных исходов количественно была выше, чем в группе плацебо, однако эта разница не была статистически значимой. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших гидрохлорид доценепезила или плацебо, было вызвано различными сосудистыми состояниями, которые можно ожидать у пожилых людей с уже существующими сосудистыми заболеваниями. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых событий различий в частоте этих событий между группами применения гидрохлорида доценепезила и плацебо не отмечалось.

Смертность в исследованиях при болезни Альцгеймера

В исследованиях при болезни Альцгеймера, а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции, частота летальных исходов в группах плацебо количественно превышала частоту в группах применения гидрохлорида доценепезила.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлено непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом до приема этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Достоверные данные о применении доценепезила у беременных женщин отсутствуют.

В экспериментах на животных тератогенного эффекта не отмечалось, однако наблюдались признаки токсичности в перинатальном и постнатальном периодах. Потенциальный риск для человека остается неизвестным.

Доценепезил не рекомендуется применять в течение периода беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период лактации

Доценепезил проникает в молоко крыс. Исследования у женщин в период лактации не проводились, поэтому остается неизвестным, проникает ли гидрохлорид доценепезила в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения доценепезилом женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Доценепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и использовать другие механические средства.

Деменция альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автомобилем и другими механическими средствами. Кроме того, доценепезил может вызывать утомляемость, головокружение и мышечные судороги, особенно в начале лечения или при увеличении дозы. В период лечения доценепезилом врач должен регулярно оценивать способность пациентов управлять автомобилем или использовать сложные механические устройства.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Лечение начинают с дозы 5 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Сервонекс® следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. При нарушениях сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приема Сервонекса утром.

Дозу 5 мг в сутки следует применять по меньшей мере в течение 1 месяца, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций донепезила в плазме крови. После клинической оценки лечения дозой 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу препарата можно увеличить до 10 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, не изучались.

Лечение должен начинать и контролировать врач — специалист в области диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM IV, МКБ-10). Лечение донепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, который будет регулярно контролировать прием этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клинические преимущества лечения донепезилом. Прекращать лечение следует тогда, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на донепезил предсказать невозможно.

После прекращения лечения положительный эффект донепезила постепенно уменьшается.

Нарушения функции почек и печени

Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку такое нарушение не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.

Из-за возможного увеличения системного действия при слабой или умеренной печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика») увеличение дозы следует проводить с учетом индивидуальной переносимости. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени данные отсутствуют.

Дети.

Сервонекс® не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может возникнуть мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу, если поражены дыхательные мышцы.

Как и в случае передозировки любым другим препаратом, следует принять общие поддерживающие меры. При передозировке донепезилом в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется внутривенное введение сульфата атропина, дозу которого постепенно увеличивают до достижения терапевтического эффекта: начальная доза составляет 1–2 мг внутривенно, а последующие дозы подбирают на основании клинической реакции. При применении других холиномиметиков, вводимых вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопирролатом, отмечались атипичные реакции со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений. Способность выводить донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация) остается неизвестной.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

У лиц с индивидуальной непереносимостью к любому компоненту препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Ниже приводятся побочные реакции, отмечавшиеся по системам органов и частоте их возникновения. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: простуда.

Метаболические и пищевые нарушения

Часто: анорексия.

Со стороны психики

Часто: галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, нарушения сна**, ночные кошмары**;

Частота неизвестна: повышение либидо, гиперсексуальность.

Со стороны нервной системы

Часто: синкопе*, головокружение, бессонница;

Нечасто: судороги*;

Редко: экстрапирамидные симптомы;

Очень редко: злокачественный нейролептический синдром;

Частота неизвестна: плевротонус (синдром Пиза).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: брадикардия;

Редко: синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада;

Частота неизвестна: полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de pointes; удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея;

Часто: рвота, диспепсия;

Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: печеночная дисфункция, в том числе гепатит***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто: сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: мышечные судороги;

Очень редко: рабдомиолиз****.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: недержание мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата:

Очень часто: головная боль;

Часто: повышенная утомляемость, боль.

Результаты обследования:

Нечасто: незначительное повышение сывороточной концентрации мышечной креатининфосфокиназы.

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Часто: несчастные случаи, включая падения.

* При обследовании пациентов с синкопе или судорогами следует рассмотреть возможность сердечной блокады или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщалось о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые исчезали после снижения дозы или отмены препарата.

*** В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

**** О рабдомиолизе сообщали независимо от злокачественного нейролептического синдрома и при тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давыдова Григория, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

СЕРВОНЕКС®

(SERVONEX®)

Состав:

действующее вещество: donepezil;

1 таблетка содержит доценезила гидрохлорида 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон К 28, крахмаль прежжелатинизированный, магния стеарат, Opadry II White 31G58920 (тальк, диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, полиэтиленгликоль, лактозы моногидрат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для применения при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. В условиях in vitro было показано, что способность донепезила гидрохлорида ингибировать активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность ингибировать активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится за пределами центральной нервной системы.

Деменция при болезни Альцгеймера

У пациентов с болезнью Альцгеймера приём донепезила в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводил к подавлению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в клеточной мембране эритроцитов) соответственно на 63,6 % и 77,3 %. Было показано, что ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила гидрохлорида коррелирует с изменениями показателей по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), которая является чувствительной шкалой, позволяющей оценить некоторые аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение основных невропатологических синдромов не изучалась. Поэтому невозможно оценить влияние донепезила на прогрессирование этого заболевания.

Эффективность лечения донепезилом при деменции была продемонстрирована в четырёх плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев и 1 год. Показано, что донепезил вызывал дозозависимое статистически значимое увеличение относительного количества пациентов, у которых наблюдалась реакция на лечение, определённая по соответствующим шкалам оценки когнитивной функции (шкала ADAS-Cog), состояния пациента (шкала CIBIC+ показатель общей функции) и повседневной активности при клинических признаках деменции.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигается примерно через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Равновесная концентрация достигается в пределах 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с ней фармакодинамическая активность практически не изменяются в течение суток.

Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.

Распределение

С белками плазмы связывается около 95 % донепезила гидрохлорида. Степень связывания с белками плазмы активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма детально не изучалось. Однако в исследовании баланса массы с участием здоровых добровольцев-мужчин было показано, что через 240 часов после однократного приёма 5 мг 14С-меченного донепезила гидрохлорида около 28 % метки оставалось невосстановленным. Это свидетельствует о том, что донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме более 10 дней.

Метаболизм/экскреция

Донепезил гидрохлорид может как выделяться в неизменённом виде с мочой, так и подвергаться метаболическому распаду в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450 с образованием множества метаболитов, среди которых не все метаболиты были идентифицированы. После однократного приёма 5 мг 14С-меченного донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная в процентах от введённой дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезилом гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, проявляющий такую же активность, как и донепезил гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметилдонепезила (3 %). Примерно 57 % от общей введённой радиоактивности восстанавливалось в моче (17 % — в виде неизменённого донепезила) и 14,5 % — в кале, что указывает на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, указывающих на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечалось.

Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с периодом полувыведения около 70 часов.

Пол, раса и история курения не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетику донепезила формально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация у больных хорошо согласуется с концентрацией у молодых здоровых добровольцев.

У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48 %, а средняя Cmax — на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа лёгкой и средней степени тяжести.

Противопоказания.

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к гидрохлориду доценепзила, производным пиперидина или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид доценепзила и/или его метаболиты не тормозят метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный приём дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм гидрохлорида доценепзила. In vitro исследованиями показано, что изоферменты системы цитохрома P450, в частности изофермент 3A4 и в меньшей степени изофермент 2D6, активно участвуют в метаболизме доценепзила. В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия in vitro было показано, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами соответственно изоферментов CYP3A4 и 2D6, тормозят метаболизм доценепзила. Поэтому эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, например итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы изофермента CYP2D6, например флуоксетин, могут тормозить метаболизм доценепзила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию доценепзила в крови приблизительно на 30 %.

Индукторы ферментов, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию доценепзила в крови. Степень индуцирующего или тормозящего действия остаётся неизвестной, поэтому следует с осторожностью применять такие комбинации препаратов.

Гидрохлорид доценепзила может оказывать влияние на препараты с антихолинергической активностью. Кроме того, может проявляться синергическая активность при одновременном приёме таких препаратов, как сукцинилхолин, другие нейромышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, влияющие на проводимость сердца.

При одновременном применении с доценепзилом других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении доценепзила. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении доценепзила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, — может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже указаны примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства IА класса (например, хинидин);
• антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
• другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);
• некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Применение доценепезила при деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера в тяжелой форме, при других видах деменции или других видах нарушения памяти (например, при возрастном ухудшении когнитивной функции) не изучалось.

Анестезия

Донепезил как ингибитор холинэстеразы может усиливать миорелаксирующий эффект сукцинилхолинового типа во время анестезии.

Сердечно-сосудистые нарушения

Ингибиторы холинэстеразы из-за своего фармакологического действия могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Такое влияние может быть особенно значимым у пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, например, с синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой.

Отмечались случаи синкопе и судорожных припадков. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность блокады проводимости или длительных пауз синусового узла.

В пострегистрационный период сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе (личном или семейном) имеется удлинение интервала QTc, у пациентов, принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QTc, у пациентов с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо тщательно контролировать симптомы у пациентов с повышенным риском развития язв, например, у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе или у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях с применением донепезила не наблюдалось увеличение частоты проявлений язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с применением плацебо.

Мочеполовая система

Холиномиметики могут вызывать обструкцию нижних отделов мочевого пузыря, хотя в клинических исследованиях с применением донепезила такие нарушения не наблюдались.

Неврологические нарушения

Судороги. Считается, что холиномиметики обладают некоторой способностью вызывать генерализованные судороги. Однако такие приступы также могут быть проявлением самой болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС – потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, нарушениями вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровней сывороточной креатинфосфокиназы, которое, как сообщалось, возникает очень редко при применении донепезила, особенно у пациентов, одновременно получающих нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или состояния с необъяснимой высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение необходимо прекратить.

Заболевания легких

Ингибиторы холинэстеразы из-за их холиномиметического действия следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Донепезил не рекомендуется принимать одновременно с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Выраженные нарушения функции печени:

Данные по пациентам с выраженными нарушениями функции печени отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях при сосудистой деменции

В исследованиях при применении гидрохлорида донепезила у пациентов с сосудистой деменцией частота летальных случаев в количественном отношении была выше, чем в группе плацебо, однако эта разница не была статистически значимой. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших как гидрохлорид донепезила, так и плацебо, были вызваны различными сосудистыми состояниями, которые можно ожидать у пожилых людей с уже существующими сосудистыми заболеваниями. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых событий различий в частоте этих событий между группами применения гидрохлорида донепезила и плацебо не отмечалось.

Летальность в исследованиях при болезни Альцгеймера

В исследованиях при болезни Альцгеймера, а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции, частота летальных исходов в группах плацебо в количественном отношении превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Достоверные данные о применении донепезила у беременных женщин отсутствуют.

В экспериментах на животных тератогенного эффекта не отмечалось, однако наблюдались признаки токсичности в пери- и постнатальном периодах. Потенциальный риск для человека остается неизвестным.

Донепезил не рекомендуется применять в течение периода беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период кормления грудью

Донепезил проникает в молоко крыс. Исследования у женщин в период кормления грудью не проводились, поэтому остается неизвестным, проникает ли гидрохлорид донепезила в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения донепезилом женщинам следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Донепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и использовать другие механические средства.

Деменция альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автомобилем и другими механическими средствами. Кроме того, донепезил может вызывать утомляемость, головокружение и мышечные судороги, особенно в начале лечения или при увеличении дозы. В период лечения донепезилом врач должен регулярно оценивать способность пациентов управлять автомобилем или использовать сложные механические устройства.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Лечение начинают с дозы 5 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Сервонекс® следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. При нарушениях сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приема Сервонекса утром.

Дозу 5 мг в сутки следует применять не менее 1 месяца, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций доцепезила в плазме крови. После клинической оценки лечения дозой 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу препарата можно увеличить до 10 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, не изучались.

Лечение должен начинать и контролировать врач-специалист в области диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM IV, МКБ-10). Лечение доцепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, который будет регулярно контролировать прием этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клиническую пользу лечения доцепезилом. Прекращать лечение следует тогда, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на доцепезил предсказать невозможно.

После прекращения лечения положительный эффект доцепезила постепенно уменьшается.

Нарушения функции почек и печени

Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку такое нарушение не влияет на клиренс доцепезила гидрохлорида.

Из-за возможного увеличения системного действия при слабом или умеренном нарушении функции печени (см. раздел «Фармакокинетика») увеличивать дозу следует в зависимости от индивидуальной переносимости. Данные для пациентов со значительными нарушениями функции печени отсутствуют.

Дети.

Сервонекс® не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может возникать мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу, если будут поражены дыхательные мышцы.

Как и в случае передозировки любым другим препаратом, следует применить общие поддерживающие меры. При передозировке доцепезила в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется внутривенное введение сульфата атропина, дозу которого постепенно увеличивать до достижения терапевтического эффекта: начальная доза составляет 1–2 мг внутривенно, а последующие дозы подбирают на основании клинической реакции. При применении других холиномиметиков, вводимых вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопирролатом, отмечались атипичные реакции со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений. Способность выводить доцепезил гидрохлорид и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация) остается неизвестной.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

У лиц с индивидуальной непереносимостью к любому компоненту препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Ниже приводятся побочные реакции, отмечавшиеся по системам органов и частоте их возникновения. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: простуда.

Метаболические и пищевые нарушения

Часто: анорексия.

Со стороны психики

Часто: галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, нарушения сна**, ночные кошмары**;

Частота неизвестна: повышение либидо, гиперсексуальность.

Со стороны нервной системы

Часто: синкопе*, головокружение, бессонница;

Нечасто: судороги*;

Редко: экстрапирамидные симптомы;

Очень редко: злокачественный нейролептический синдром;

Частота неизвестна: плевротонус (синдром Пиза).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: брадикардия;

Редко: синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада;

Частота неизвестна: полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de pointes; удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея;

Часто: рвота, диспепсия;

Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: печеночная дисфункция, включая гепатит***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто: сыпь, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

Часто: мышечные судороги;

Очень редко: рабдомиолиз****.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата:

Очень часто: головная боль;

Часто: повышенная утомляемость, боль.

Результаты обследования:

Нечасто: незначительное повышение сывороточной концентрации мышечной креатинфосфокиназы.

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Часто: несчастные случаи, включая падения.

*При обследовании пациентов с приступами синкопе или судорог следует рассмотреть возможность сердечной блокады или продолжительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

**Сообщалось о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые исчезали после снижения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

****О рабдомиолизе сообщали независимо от злокачественного нейролептического синдрома и при тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной упаковке.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (А), РИИКО промышленная зона, Чопанки, Бхивади, район Алвар (Раджастан), Индия/
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

СЕРВОНЕКС®

(SERVONEX®)

Состав:

действующее вещество: donepezil;

1 таблетка содержит доценезила гидрохлорида 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон К 28, крахмал прежелинированный, магния стеарат, Opadry II White 31G58920 (тальк, диоксид титана (Е 171), гипромеллоза, полиэтиленгликоль, лактозы моногидрат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для применения при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы — основного типа холинэстеразы в головном мозге. In vitro было показано, что способность донепезила гидрохлорида ингибировать активность этого фермента превышает его способность ингибировать бутирилхолинэстеразу в 1000 раз. Бутирилхолинэстераза в основном находится за пределами центральной нервной системы.

Деменция при болезни Альцгеймера

У пациентов с болезнью Альцгеймера приём донепезила в дозе 5 мг или 10 мг один раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводил к подавлению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в мембране эритроцитов) на 63,6 % и 77,3 % соответственно. Было показано, что ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила гидрохлорида коррелирует с изменениями показателей по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), являющейся чувствительной шкалой для оценки некоторых аспектов когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение основных невропатологических синдромов не изучалась. Поэтому невозможно оценить влияние донепезила на прогрессирование этого заболевания.

Эффективность лечения деменции донепезилом была продемонстрирована в четырёх плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев и 1 год. Показано, что донепезил вызывал дозозависимое статистически значимое увеличение доли пациентов, у которых наблюдалась положительная реакция на терапию, определяемая по соответствующим шкалам оценки когнитивной функции (шкала ADAS-cog), состояния пациента (шкала CIBIC+ показатель общей функции) и повседневной активности при клинических признаках деменции.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому при многократном применении один раз в сутки постепенно достигается равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается примерно через 3 недели после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с ней фармакодинамическая активность практически не изменяются в течение суток.

Пища не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.

Распределение

Около 95 % донепезила гидрохлорида связывается с белками плазмы. Степень связывания с белками плазмы активного метаболита — 6-O-десметилдонепезила — неизвестна. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма детально не изучалось. Однако в исследовании баланса массы с участием здоровых добровольцев-мужчин было показано, что через 240 часов после однократного приёма 5 мг 14С-меченного донепезила гидрохлорида около 28 % радиоактивной метки оставалось не восстановленной. Это свидетельствует о том, что донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме более 10 дней.

Метаболизм/выведение

Донепезил гидрохлорид может выделяться неизменённым с мочой, а также подвергаться метаболическому разрушению в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450 с образованием множества метаболитов, среди которых не все были идентифицированы. После однократного приёма 5 мг 14С-меченного донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная в процентах от принятой дозы, в основном обусловлена непрореагировавшим донепезилом гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, обладающий такой же активностью, как и донепезил гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметилдонепезила (3 %). Около 57 % от общей введённой радиоактивности восстанавливалось в моче (17 % — в виде неизменённого донепезила) и 14,5 % — в кале, что указывает на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, указывающих на энтерогепатическую рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов, не отмечалось.

Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с периодом полувыведения около 70 часов.

Пол, раса и история курения не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетику донепезила формально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови у больных хорошо соответствовала концентрации у молодых здоровых добровольцев.

У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48 %, а средняя Cmax — на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа лёгкой и средней степени тяжести.

Противопоказания.

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к гидрохлориду донопезила, производным пиперидина или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид донопезила и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный приём дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм гидрохлорида донопезила. In vitro исследованиями показано, что изоферменты системы цитохрома Р450, в частности изофермент 3A4 и в меньшей степени изофермент 2D6, активно участвуют в метаболизме донопезила. В исследованиях in vitro по изучению лекарственного взаимодействия было показано, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами соответственно изоферментов CYP3A4 и 2D6, подавляют метаболизм донопезила. Поэтому эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, например итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы изофермента CYP2D6, например флуоксетин, могут подавлять метаболизм донопезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донопезила в крови приблизительно на 30 %.

Индукторы ферментов, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию донопезила в крови. Степень индуцирующего или ингибирующего действия остаётся неизвестной, поэтому следует с осторожностью применять такие комбинации препаратов.

Гидрохлорид донопезила может оказывать влияние на препараты с антихолинергической активностью. Кроме того, может проявляться синергическая активность при одновременном приёме таких препаратов, как сукцинилхолин, другие нейромышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, влияющие на проводимость сердца.

При одновременном применении донопезила с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении донопезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении донопезила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, — может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже указаны примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства IА класса (например, хинидин);
• антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
• другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);
• некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Применение доценепезила при деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера в тяжелой форме, при других видах деменции или других видах нарушения памяти (например, при возрастном ухудшении когнитивной функции) не изучалось.

Анестезия

Донепезил как ингибитор холинэстеразы может усиливать мышечное расслабление сукцинилхолинового типа во время анестезии.

Сердечно-сосудистые нарушения

Ингибиторы холинэстеразы в связи со своим фармакологическим действием могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Такое влияние может быть особенно значимым у пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, например с синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой.

Были зарегистрированы случаи синкопе и судорожных припадков. При обследовании таких пациентов необходимо учитывать возможность блокады проводимости или длительных пауз синусового узла.

В пострегистрационный период сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, у которых в анамнезе (личном или семейном) имеется удлинение интервала QTc, у пациентов, принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QTc, у пациентов с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо тщательно контролировать симптомы у пациентов с повышенным риском развития язв, например у пациентов с анамнезом язвенной болезни или у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях при применении доценепезила не наблюдалось увеличения частоты проявлений язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с применением плацебо.

Мочевыделительная система

Холиномиметики могут вызывать обструкцию нижних отделов мочевого пузыря, хотя в клинических исследованиях при применении доценепезила такие нарушения не наблюдались.

Неврологические нарушения

Судороги. Считается, что холиномиметики могут обладать некоторой способностью вызывать генерализованные судороги. Однако такие приступы также могут быть проявлением самой болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС – потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, нарушениями вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровней сывороточной креатинфосфокиназы, которое, как сообщалось, возникает очень редко в связи с применением доценепезила, особенно у пациентов, одновременно получающих нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развились признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или состояния с необъяснимой высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение необходимо прекратить.

Заболевания легких

Ингибиторы холинэстеразы в связи с их холиномиметическим действием следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Донепезил не рекомендуется принимать одновременно с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Выраженные нарушения функции печени:

Данные по пациентам с выраженными нарушениями функции печени отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях при сосудистой деменции

В исследованиях при применении гидрохлорида доценепезила у пациентов с сосудистой деменцией частота летальных случаев в количественном отношении была выше, чем в группе плацебо, однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших гидрохлорид доценепезила или плацебо, было обусловлено различными сосудистыми состояниями, которые можно ожидать у пожилых людей с уже существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых событий различий в частоте этих событий между группами применения гидрохлорида доценепезила и плацебо не отмечалось.

Летальность в исследованиях при болезни Альцгеймера

В исследованиях при болезни Альцгеймера, а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции, частота летальных исходов в группах плацебо в количественном отношении превышала частоту в группах применения гидрохлорида доценепезила.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом перед применением этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Достоверные данные о применении доценепезила у беременных женщин отсутствуют.

В экспериментах на животных тератогенного эффекта не отмечалось, однако наблюдались признаки токсичности в перинатальном и постнатальном периодах. Потенциальный риск для человека остается неизвестным.

Донепезил не рекомендуется применять в течение периода беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

Донепезил проникает в молоко крыс. Исследования у женщин в период грудного вскармливания не проводились, поэтому остается неизвестным, проникает ли гидрохлорид доценепезила в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения доценепезилом женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Донепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и использовать другие механизмы.

Деменция альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автомобилем и другими механизмами. Кроме того, доценепезил может вызывать утомляемость, головокружение и мышечные судороги, особенно в начале лечения или при увеличении дозы. В период лечения доценепезилом врач должен регулярно оценивать способность пациентов управлять автомобилем или использовать сложные механические устройства.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Лечение начинают с дозы 5 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Сервонекс® следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. При нарушениях сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приема Сервонекса утром.

Дозу 5 мг в сутки следует применять по меньшей мере в течение 1 месяца, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций донепезила в плазме крови. После клинической оценки лечения в дозе 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу препарата можно увеличить до 10 мг в сутки (при применении 1 раз в сутки). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, не изучались.

Лечение должен начинать и контролировать врач-специалист в области диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM IV, МКБ-10). Лечение донепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, который будет регулярно контролировать прием этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клинические преимущества лечения донепезилом. Прекращать лечение следует тогда, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на донепезил предсказать невозможно.

После прекращения лечения положительный эффект донепезила постепенно уменьшается.

Нарушения функции почек и печени

Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку такое нарушение не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.

Из-за возможного увеличения системного действия при слабом или умеренном нарушении функции печени (см. раздел «Фармакокинетика») увеличивать дозу следует в зависимости от индивидуальной переносимости. Данные для пациентов со значительными нарушениями функции печени отсутствуют.

Дети.

Сервонекс® не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может приводить к холинергическому кризису, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может появляться мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу, если будут поражены дыхательные мышцы.

Как и в случае передозировки любым другим препаратом, следует принять общие поддерживающие меры. При передозировке донепезилом в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется провести внутривенное введение сульфата атропина, дозу которого постепенно увеличивать до достижения терапевтического эффекта: начальная доза составляет 1–2 мг внутривенно, а последующие дозы подбирают на основании клинической реакции. При применении других холиномиметиков, которые вводили вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например глекопиролатом, отмечались атипичные реакции со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений. Способность выводить донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация) остается неизвестной.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

У лиц с индивидуальной непереносимостью к любому компоненту препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Ниже приводятся побочные реакции, отмечавшиеся по системам органов и частоте их возникновения. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: простуда.

Метаболические и пищеварительные нарушения

Часто: анорексия.

Со стороны психики

Часто: галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, нарушения сна**, ночные кошмары**;

Частота неизвестна: повышение либидо, гиперсексуальность.

Со стороны нервной системы

Часто: синкопе*, головокружение, бессонница;

Нечасто: судороги*;

Редко: экстрапирамидные симптомы;

Очень редко: злокачественный нейролептический синдром;

Частота неизвестна: плевротонус (синдром Пиза).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: брадикардия;

Редко: синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада;

Частота неизвестна: полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de pointes; удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея;

Часто: рвота, диспепсия;

Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: печеночная дисфункция, в том числе гепатит***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто: сыпь, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

Часто: мышечные судороги;

Очень редко: рабдомиолиз****.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: недержание мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата:

Очень часто: головная боль;

Часто: повышенная утомляемость, боль.

Результаты обследования:

Нечасто: незначительное повышение сывороточной концентрации мышечной креатининфосфокиназы.

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Часто: несчастные случаи, включая падения.

* При обследовании пациентов с синкопе или судорогами следует рассмотреть возможность сердечной блокады или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщения о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые исчезали после снижения дозы или отмены препарата.

*** В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

**** О рабдомиолизе сообщали независимо от злокачественного нейролептического синдрома и при тесной временной связи с началом лечения донепезилом и увеличением дозы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.