Сандостатин® лар

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства сандостатин® ЛАР (SANDOSTATIN® LAR®)

Состав:

действующее вещество: октреотид в виде октреотида ацетата;

1 флакон с порошком 10 мг содержит октреотида ацетата 11,2 мг, что соответствует 10 мг октреотида;

1 флакон с порошком 20 мг содержит октреотида ацетата 22,4 мг, что соответствует 20 мг октреотида;

1 флакон с порошком 30 мг содержит октреотида ацетата 33,6 мг, что соответствует 30 мг октреотида;

вспомогательные вещества: полии (DL-лактид-со-гликолид), маннит (Е 421);

растворитель для приготовления суспензии для инъекций:

1 предварительно заполненный шприц объемом 2,0 мл содержит кармеллозу натрия (карбоксиметилцеллюлозу натрия), маннит (Е 421), воду для инъекций, полоксамер 188.

Лекарственная форма. Порошок для суспензии для инъекций в комплекте с растворителем.

Основные физико-химические свойства. Порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Растворитель: от прозрачного до не более интенсивно опалесцирующего, чем эталонная суспензия І Европейской Фармакопеи, раствор от бесцветного до слегка жёлтого или коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты гормонов для системного применения (за исключением половых гормонов и инсулина). Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Гипоталамические гормоны. Соматостатин и аналоги. Октреотид.

Код АТХ H01C B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Октреотид — синтетический октапептид, производное природного гормона соматостатина с аналогичными фармакологическими эффектами, но с существенно более продолжительным действием. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в эндокринной системе желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы.

Исследования на животных показали, что октреотид является более мощным ингибитором секреции ГР, глюкагона и инсулина, чем соматостатин; препарат ингибирует секрецию ГР и глюкагона с большей селективностью.

У здоровых добровольцев октреотид, подобно соматостатину, подавляет:

• секрецию ГР, стимулированную аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией;
• секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов желудочно-кишечной эндокринной системы, вызванную приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулированную аргинином;
• секрецию тиреотропного гормона (ТТГ), стимулированную рилизинг-фактором тиреотропного гормона (ТРГ).

В отличие от соматостатина, октреотид сильнее подавляет секрецию ГР, чем инсулина, и его введение не сопровождается рикошетной гиперсекрецией гормонов (например, ГР у пациентов с акромегалией).

Пациентам с акромегалией Сандостатин® ЛАР, лекарственная форма октреотида, можно вводить с интервалом 4 недели, что обеспечивает постоянные терапевтические уровни октреотида в сыворотке крови, последовательно снижая уровень ГР и нормализуя концентрацию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови у большинства пациентов. У большинства пациентов Сандостатин® ЛАР значительно уменьшает клинические проявления заболевания, такие как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, утомляемость, остеоартралгии и синдром запястного канала. У значительной части (50 %) пациентов с акромегалией, ранее не получавших лечения и имеющих аденому гипофиза с гиперсекрецией ГР, лечение Сандостатином® ЛАР приводило к уменьшению объема опухоли на > 20 %. Кроме того, краткосрочные исследования показывают, что применение октреотида перед хирургическим лечением у некоторых пациентов с аденомой гипофиза может привести к уменьшению размеров опухоли. Однако хирургическое лечение не следует откладывать.

У пациентов с эндокринно-активными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы лечение Сандостатином® ЛАР обеспечивает постоянный контроль над рядом клинических симптомов, связанных с заболеванием. Действие октреотида на различные типы эндокринно-активных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы описано ниже.

Карциноидные опухоли.

Введение октреотида может привести к облегчению симптомов, в частности ощущения приливов и диареи. Во многих случаях это сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и уменьшением выведения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

Опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП).

Биохимической характеристикой данных опухолей является избыточный синтез ВИП. В большинстве случаев применение октреотида приводит к уменьшению тяжести секреторной диареи, типичной для данного заболевания, что улучшает качество жизни пациента. Это сопровождается уменьшением количества связанных нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отказаться от энтерального и парентерального введения жидкости и электролитов. У некоторых пациентов по данным компьютерной томографии наблюдается замедление или прекращение прогрессирования опухоли и даже уменьшение её размеров, особенно метастазов в печени. Клиническое улучшение обычно сопровождается снижением (вплоть до нормальных значений) концентрации ВИП в плазме крови.

Глюкагономы.

Введение октреотида приводит в большинстве случаев к значительному уменьшению некротизирующих мигрирующих высыпаний, характерных для данного состояния. Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдаемого при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У пациентов с диареей октреотид вызывает уменьшение её тяжести, что сопровождается увеличением массы тела.

При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остаётся стабильным в течение длительного времени.

Гастриномы / синдром Золлингера – Эллисона.

В основном терапия ингибиторами протонной помпы или блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов подавляет гиперсекрецию соляной кислоты в желудке. Однако ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов не всегда могут адекватно облегчать диарею, которая также является важным симптомом заболевания. У некоторых пациентов Сандостатин® ЛАР способствует дальнейшему уменьшению гиперсекреции соляной кислоты и клиническому улучшению, включая диарею, за счёт снижения повышенной концентрации гастрина.

Инсулиномы.

Введение октреотида снижает уровень иммунореактивного инсулина в крови. У пациентов с операбельной опухолью октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в премедицинский период. У пациентов с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшиться и без одновременного длительного снижения уровня инсулина в крови.

Метастатические нейроэндокринные опухоли кишечника или первичные опухоли неизвестной локализации, когда другие первичные локализации, кроме кишечника, были исключены.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III (PROMID) показало, что Сандостатин® ЛАР подавляет рост опухоли у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями средней кишки (тонкая кишка, аппендикс, слепая кишка и восходящий отдел ободочной кишки). 85 пациентов были рандомизированы в группы применения Сандостатина® ЛАР 30 мг каждые 4 недели (n = 42) или плацебо (n = 43) в течение 18 месяцев или до прогрессирования опухоли, или до смерти.

Основными критериями включения были: отсутствие предыдущего курса лечения, гистологически подтверждённый диагноз, локально неоперабельные или метастатические хорошо дифференцированные опухоли; функционально активные или неактивные нейроэндокринные опухоли/карциномы; локализация первичной опухоли в средней кишке (тонкая кишка, аппендикс, слепая кишка и восходящий отдел ободочной кишки) или с неизвестной локализацией первичной опухоли, отнесённой к средней кишке, если первичная локализация в поджелудочной железе, грудной клетке или другом месте была исключена.

Первичной конечной точкой был срок до прогрессирования опухоли или смерти от опухоли (TTP).

Анализ по намеченному лечению (ITT-анализ) всех рандомизированных пациентов показал, что 26 случаев прогрессирования или летальных исходов, связанных с опухолью, наблюдались в группе Сандостатина® ЛАР, тогда как в группе плацебо — 41 случай (ОР = 0,32; 95 % ДИ: 0,19 – 0,55; p = 0,000015).

При проведении консервативного анализа ITT, при котором 3 пациента были исключены из рандомизации, установлено, что 26 и 40 случаев прогрессирования или смерти от опухоли наблюдались в группе Сандостатина® ЛАР и плацебо соответственно (ОР = 0,34; 95 % ДИ: 0,20–0,59; p-значение = 0,000072; рисунок).

В популяции консервативного ITT (сITT)-анализа, в которой 3 пациента были исключены из исследования во время рандомизации, в группах Сандостатина® ЛАР и плацебо было отмечено соответственно 26 и 40 случаев прогрессирования или смерти от опухоли.

Медиана времени до прогрессирования опухоли составила 14,3 месяца (95 % ДИ: 11,0 – 28,8 месяца) в группе Сандостатина® ЛАР и 6 месяцев (95 % ДИ: 3,7 – 9,4 месяца) в группе плацебо.

При анализе популяции по протоколу, в котором дополнительно отсеивались пациенты в конце терапии, полученной в рамках исследования, в группах Сандостатина® ЛАР и плацебо наблюдалось соответственно 19 и 38 случаев прогрессирования опухоли или смерти от опухоли (ОР = 0,24; 95 % ДИ: 0,13 – 0,45; p-значение = 0,0000036).

Рисунок. Оценка времени до прогрессирования опухоли по методу Каплана – Мейера в группах Сандостатина® ЛАР и плацебо (популяция при проведении консервативного ITT-анализа)

Таблица 1

Показатели времени до начала прогрессирования опухоли по данным популяционного анализа

Анализ	Случаи ППП		Средний ППП, месяцы [95 % ДИ]		ОШ [95 % ДИ], р*
	Сандостатин® ЛАР	Плацебо	Сандостатин® ЛАР	Плацебо
ИПП	26	41	НД	НД	0,32 [95 % ДИ:0,19-0,55] р=0,000015
cИПП	26	40	14,3 [95 % ДИ: 11,0 – 28,8]	6,0 [95 % ДИ: 3,7-9,4]	0,34 [95 % ДИ: 0,20-0,59] р=0,000072
НД – нет данных; ОШ – относительный риск, ППП – время до прогрессирования опухоли, ИПП – анализ по назначенной терапии; cИПП – консервативный ИПП анализ; *критерий логарифмического ранга, стратифицированный по функциональной активности

Эффект от терапии был схожим у пациентов с функционально активными (ОШ = 0,23; 95 % ДИ: 0,09 – 0,57) и неактивными опухолями (ОШ = 0,25; 95 % ДИ: 0,10 – 0,59). Через 6 месяцев лечения стабильное состояние отмечалось у 66 % пациентов группы Сандостатина® ЛАР и у 37 % пациентов группы плацебо.

В связи с достоверной клинической эффективностью Сандостатина® ЛАР, установленной в данном заранее запланированном промежуточном анализе, набор участников исследования был прекращён.

Безопасность Сандостатина® ЛАР в этом исследовании соответствовала установленному профилю безопасности.

Фармакокинетика.

После однократной внутримышечной инъекции Сандостатина® ЛАР временный первичный пик концентрации октреотида в сыворотке крови достигается в течение 1 часа после введения, после чего в течение 24 часов снижается до уровня, не определяемого. После этого первичного пика в 1-й день у большинства пациентов в течение последующих 7 дней концентрация октреотида остаётся на субтерапевтическом уровне. После этого концентрация октреотида снова повышается, достигая плато примерно на 14-й день и оставаясь на этом уровне в течение последующих 3 – 4 недель. Пиковая концентрация в 1-й день ниже концентраций в фазе плато и не превышает 0,5 % от общего высвобождения препарата за 1-й день. Примерно через 42 дня концентрация октреотида медленно снижается, сопровождая фазу терминальной деградации полимерной матрицы лекарственной формы.

У пациентов с акромегалией концентрация октреотида в фазе плато после однократного введения Сандостатина® ЛАР в дозах 10, 20 или 30 мг составляла 358, 926 и 1710 нг/л соответственно. Концентрация октреотида в сыворотке крови в стационарной фазе, достигаемая после 3 инъекций с интервалами в 4 недели, выше в 1,6–1,8 раза и составляет до 1557 нг/л и 2384 нг/л после многократного введения 20 и 30 мг Сандостатина® ЛАР соответственно.

У пациентов с карциноидными опухолями среднее арифметическое (и медиана) концентрации октреотида в сыворотке крови в стационарной фазе после применения доз 10, 20 и 30 мг Сандостатина® ЛАР составило 1231 (894), 2620 (2270) и 3928 (3010) пг/л.

Отсутствует кумуляция октреотида, которую можно было бы ожидать при наложении профилей высвобождения в течение 28-дневных инъекций Сандостатина® ЛАР.

Фармакокинетический профиль октреотида после инъекции Сандостатина® ЛАР отражает профиль высвобождения из полимерной матрицы и его деградацию. Немедленно после высвобождения в системное кровообращение октреотид распределяется в соответствии со своими фармакокинетическими свойствами, описанными для подкожного введения. Объём распределения октреотида в стационарной фазе составляет 0,27 л/кг, общий клиренс — 160 мл/мин. Связывание с белками плазмы крови достигает 65 %, связывание с форменными элементами крови крайне незначительно.

Клинические характеристики.

Показания.

Акромегалия (у пациентов с опытом применения препарата Сандостатин®):

• лечение основных проявлений заболевания в тех случаях, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения или лучевой терапии;
• лечение между курсами лучевой терапии, пока не будет достигнут её эффект.

Симптомы функциональных эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (у пациентов с опытом применения препарата Сандостатин®):

• карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома;
• ВИПомы;
• глюкагономы;
• гастриномы / синдром Золлингера – Эллисона;
• инсулиномы — для контроля гипогликемии в предоперационный период, а также для поддерживающей терапии;
• соматолибериномы (опухоли, продуцирующие рилизинг-фактор гормона роста).

Метастатические нейроэндокринные опухоли кишечника или при неизвестной локализации первичной опухоли, когда другие первичные локализации, кроме кишечника, были исключены.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к октреотиду или любому из вспомогательных компонентов препарата (включая растворитель).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Может потребоваться коррекция дозировки лекарственных средств, таких как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов или препараты для контроля водно-электролитного баланса при одновременном лечении Сандостатином® ЛАР.

Может потребоваться коррекция дозировки инсулина и гипогликемических лекарственных средств при одновременном лечении Сандостатином® ЛАР.

Установлено, что октреотид снижает абсорбцию циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина.

Одновременное применение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.

Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся с участием ферментов цитохрома P450, что может быть обусловлено подавлением секреции ГР. Поскольку нельзя исключить наличие такого эффекта октреотида, следует с осторожностью применять другие препараты, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP3A4, а также обладающие узким терапевтическим индексом (например, хинидин, терфенадин).

Особенности применения.

Общие

Поскольку размеры секретирующих гормон роста (ГР) опухолей гипофиза иногда могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например, сужение полей зрения), важно тщательно осуществлять мониторинг состояния всех пациентов. При появлении признаков увеличения размера опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных методов лечения.

Терапевтический эффект в виде снижения уровня ГР и нормализации концентрации ИФР-1 у женщин с акромегалией потенциально может восстановить фертильность. Женщинам репродуктивного возраста, получающим лечение октреотидом, при необходимости следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции.

У пациентов, получающих длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы.

Во время терапии октреотидом следует контролировать функцию печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто сообщали о случаях брадикардии. Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, регулирующие водный или электролитный баланс.

Случаи возникновения атриовентрикулярной блокады (включая полную атриовентрикулярную блокаду) наблюдались у пациентов, получавших высокие дозы непрерывной инфузии (100 мкг/час), а также у пациентов, получавших октреотид болюсно внутривенно (50 мкг болюсно, затем 50 мкг/час непрерывно инфузионно). Поэтому не следует превышать максимальную дозу 50 мкг/час (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты, получающие октреотид внутривенно в высоких дозах, должны находиться под соответствующим кардиомониторингом.

Со стороны желчного пузыря

Желчнокаменная болезнь — наиболее распространенное осложнение терапии Сандостатином® и может быть связана с холециститом и утолщением стенок желчного пузыря (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, в постмаркетинговый период сообщалось о случаях холангита как осложнении желчнокаменной болезни у пациентов, принимавших Сандостатин® ЛАР. Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря перед началом лечения препаратом Сандостатин® ЛАР и примерно каждые 6 месяцев во время терапии.

Функция поджелудочной железы

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) наблюдалась у некоторых пациентов, получавших октреотидную терапию при гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолях. Симптомы ЭНПЖ могут включать стеаторею, жидкий стул, вздутие живота и потерю массы тела. У пациентов с симптомами следует рассмотреть скрининг и соответствующее лечение ЭНПЖ в соответствии с клиническими рекомендациями.

Метаболизм глюкозы

Поскольку октреотид подавляет уровень ГР и высвобождение глюкагона и инсулина, Сандостатин® ЛАР может нарушать регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться толерантность к глюкозе после приема пищи. В некоторых случаях при длительном введении может развиваться персистирующая гипергликемия, как это наблюдалось у пациентов при подкожном введении Сандостатина®. Также может наблюдаться гипогликемия.

У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом I типа Сандостатин® ЛАР может влиять на регуляцию глюкозы, снижая потребность в инсулине. У пациентов без сахарного диабета и у пациентов с сахарным диабетом II типа с частично нарушенным запасом инсулина подкожное введение Сандостатина® может привести к усилению гликемии после приема пищи. В связи с этим рекомендуется мониторинг толерантности к глюкозе и коррекция антидиабетической терапии.

Поскольку октреотид по сравнению с инсулином оказывает относительно более сильное подавляющее действие на ГР и глюкагон, а также из-за меньшей продолжительности ингибирующего влияния на секрецию инсулина у пациентов с инсулиномой, октреотид может усиливать глубину и продолжительность гипогликемии. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

Питание

Октреотид может нарушать всасывание пищевых жиров у некоторых пациентов.

У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, наблюдались снижение уровня витамина B12 и аномальные результаты пробы Шиллинга. У пациентов с анамнезом дефицита витамина B12 следует контролировать уровень этого витамина во время терапии Сандостатином® ЛАР.

Содержание натрия

Препарат Сандостатин® ЛАР содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу и поэтому может считаться безнатриевым.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Данные о применении октреотида у беременных женщин ограничены (менее 300 случаев беременности), и примерно в одной трети случаев исход беременности неизвестен. Большинство сообщений поступило после постмаркетингового применения октреотида, и доля беременных женщин среди пациенток с акромегалией превышала 50%. Большинство женщин получали октреотид в первом триместре беременности в дозе 100–1200 мкг/сут в виде Сандостатина® подкожно или 10–40 мг/мес Сандостатина® ЛАР. Врожденные аномалии были зарегистрированы примерно в 4% случаев беременности при известных исходах. В этих случаях причинная связь с октреотидом не подозревается.

В доклинических исследованиях на животных прямые или косвенные вредные эффекты в отношении репродуктивной токсичности не выявлены.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Сандостатина® во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли октреотид в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выделение октреотида с грудным молоком. Пациенткам, получающим лечение Сандостатином® ЛАР, следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность
Неизвестно, влияет ли октреотид на фертильность человека. При применении препарата у женщин в период беременности и грудного вскармливания у новорожденных мужского пола наблюдалась задержка опущения яичек. Однако в экспериментальных исследованиях у самцов и самок крыс октреотид не влиял на фертильность при дозах до 1 мг/кг массы тела в сутки.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Сандостатин® ЛАР не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами, если во время лечения Сандостатином® ЛАР они испытывают головокружение, астению/утомление или головную боль.

Способ применения и дозы.

Акромегалия

Лечение Сандостатином® ЛАР рекомендуется начинать с введения 20 мг в течение 3 месяцев с интервалами между инъекциями 4 недели. Пациенты, получающие лечение Сандостатином®, могут начинать терапию Сандостатином® ЛАР на следующий день после последнего подкожного введения Сандостатина®. Дальнейшую корректировку дозы проводят в зависимости от уровня ГР в плазме крови, концентрации ИФР-1, а также клинических признаков заболевания.

Пациентам, у которых в течение этого 3-месячного периода клинические проявления и биохимические параметры (ГР, ИФР-1) контролируются не полностью (концентрации ГР остаются выше 2,5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели. Если после 3-месячного периода лечения дозой 30 мг концентрация ГР, ИФР-1 и/или симптомы контролируются не полностью, дозу можно увеличить до 40 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых через 3 месяца применения 20 мг препарата концентрация ГР поддерживается на уровне ниже 1 мкг/л, нормализовалась концентрация ИФР-1 в сыворотке крови и исчезли предыдущие симптомы акромегалии, можно вводить 10 мг Сандостатина® ЛАР каждые 4 недели. Однако таким пациентам при введении низкой дозы Сандостатина® ЛАР рекомендуется усилить контроль за концентрациями ГР и ИФР-1, а также за клиническими симптомами заболевания.

Оценку концентрации ГР и ИФР-1 у пациентов, получающих стабильную дозу Сандостатина® ЛАР, следует проводить каждые 6 месяцев.

Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы

Лечение пациентов с симптомами, связанными с гормонально-активными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы.

Терапию рекомендуется начинать с введения 20 мг Сандостатина® ЛАР в течение 3 месяцев с интервалами между инъекциями 4 недели. После первой инъекции Сандостатина® ЛАР в течение 2 недель необходимо продолжать подкожное введение Сандостатина® в ранее эффективной дозе.

Пациентам, у которых симптомы и биологические маркеры через 3 месяца лечения контролируются адекватно, дозу Сандостатина® ЛАР можно уменьшить до 10 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых симптомы и биологические маркеры лишь частично контролируются через 3 месяца лечения, дозу можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.

В дни, когда во время лечения Сандостатином® ЛАР усиливаются симптомы, связанные с опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, рекомендуется дополнительное подкожное введение Сандостатина® в дозе, которую применяли до начала терапии Сандостатином® ЛАР. Это может происходить, главным образом, в первые 2 месяца лечения, пока не будет достигнута терапевтическая концентрация октреотида.

Лечение пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями средней кишки или при первичной опухоли неизвестной локализации, когда другие первичные локализации, кроме средней кишки, были исключены.

Рекомендуемая доза Сандостатина® ЛАР составляет 30 мг один раз в 4 недели. Терапию Сандостатином® ЛАР для контроля состояния опухоли следует продолжать даже при отсутствии прогрессирования заболевания.

Применение пациентам с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию октреотида при его введении в форме Сандостатина® подкожно. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы Сандостатина® ЛАР у таких больных.

Применение пациентам с нарушением функции печени

В ходе исследования при подкожном и внутривенном введении Сандостатина® было выявлено, что у пациентов с циррозом печени выведение препарата может быть снижено, что не относится к пациентам со стеатозом печени. В некоторых случаях пациентам с нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы Сандостатина® ЛАР.

Применение пациентам пожилого возраста

В ходе исследования при подкожном введении Сандостатина® было выявлено, что пациентам в возрасте 65 лет коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Сандостатин® ЛАР предназначен для длительного лечения в соответствии с указаниями врача.

Для максимального уменьшения боли в месте инъекции рекомендуется довести препарат Сандостатин® ЛАР до комнатной температуры перед введением.

Для приготовления суспензии Сандостатина® ЛАР и проведения глубокой внутримышечной инъекции в ягодичную мышцу следует использовать компоненты инъекционного набора.

Сандостатин® ЛАР вводят в виде глубокой внутримышечной инъекции. При повторном введении препарата рекомендуется менять место инъекции, чередуя правую и левую ягодичные мышцы.

Инструкции по проведению внутримышечной инъекции Сандостатина® ЛАР

исключительно для глубокой внутримышечной инъекции в ягодичную мышцу:

Содержимое упаковки:

**

**

а один флакон, содержащий препарат Сандостатин® ЛАР

b один предварительно заполненный шприц с растворителем

с один адаптер для флакона в пластиковом контейнере

d одна безопасная игла для инъекций (0,91 мм × 38,1 мм; 19G × 1,5") в защитном колпачке

Тщательно соблюдайте инструкцию, приведенную ниже, для правильного приготовления препарата Сандостатин® ЛАР перед глубоким внутримышечным введением. Суспензию Сандостатин® ЛАР необходимо готовить непосредственно перед применением. Введение препарата должен осуществлять только опытный медицинский работник.
	Шаг 1 Достаньте препарат Сандостатин® ЛАР из холодильника и убедитесь, что он достиг комнатной температуры. Обычно это может занять от 30 до 60 минут, но не более 24 часов. Тщательно вымойте руки с мылом в теплой воде. Поставьте комплект на ровную чистую поверхность. Снимите защитную пленку с лотка, содержащего набор для инъекции. С флакона, содержащего препарат Сандостатин® ЛАР, снимите колпачок.
	Шаг 2 Протрите резиновую пробку флакона тампоном со спиртовым раствором. Внимание: не прикасайтесь к резиновой пробке после её обработки спиртовым раствором. Снимите защитную пленку с пластикового контейнера, содержащего адаптер для флакона. НЕ извлекайте адаптер из пластикового контейнера. Поместите пластиковый контейнер с адаптером сверху на флакон и нажимайте вниз, пока не услышите характерный щелчок. Вертикальным движением вверх снимите пластиковый контейнер с адаптера для флакона.
	Шаг 3 Снимите колпачок со шприца, содержащего растворитель, и ввинтите шприц в адаптер для флакона. Медленно нажмите поршень до конца, чтобы полностью перенести растворитель во флакон.
	Шаг 4 Флакон оставляют в вертикальном положении до тех пор, пока растворитель полностью не смочит препарат Сандостатин® ЛАР (не менее 2–5 минут). В это время подготовьте пациента к инъекции. Обратите внимание! Нормальным является поднятие поршня шприца вверх вследствие незначительного повышения давления во флаконе.
	Шаг 5 После растворения снова нажмите поршень шприца вниз и доведите его до конечного положения. Удерживая поршень нажатым, умеренно встряхивайте флакон в горизонтальном направлении в течение примерно 30 секунд для перемешивания содержимого. Визуально убедитесь, что препарат полностью растворился (должна образоваться однородная молочная суспензия). Если препарат полностью не растворился, продолжайте встряхивать флакон еще 30 секунд.
	Шаг 6 Расположите шприц и флакон вверх дном, медленно потяните поршень на себя, перенося содержимое из флакона в шприц. Отвинтите шприц от адаптера для флакона. Препарат необходимо ввести немедленно после приготовления.
	Шаг 7 Прикрутите иглу к шприцу. Снимите защитный колпачок с иглы, потянув за него. Осторожно переверните шприц, сохраняя однородность его содержимого. Осторожно постучите по шприцу пальцем, чтобы удалить все видимые пузырьки воздуха. Восстановленный раствор Сандостатин® ЛАР готов к немедленному применению.
	Шаг 8 Сандостатин® ЛАР можно вводить только путем глубокой внутримышечной инъекции. Противопоказано внутривенное введение препарата. Протрите место инъекции тампоном со спиртовым раствором. Полностью введите иглу в правую или левую ягодицу. Медленно потяните поршень шприца на себя, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд; в противном случае — измените положение иглы. Медленно нажимайте на поршень шприца, вводя требуемую дозу препарата. После завершения инъекции извлеките иглу из места введения и активируйте защитный механизм, как показано ниже.
	Шаг 9 Активируйте защитный механизм иглы одним из указанных ниже способов. А. Прижмите откидную часть защитного устройства к твердой поверхности, например к столу. В. Нажмите указательным пальцем на откидную часть защитного устройства. Помните, что в любом случае пальцы должны находиться за иглой. Щелчок подтверждает правильную активацию защитного механизма. Немедленно утилизируйте флакон и шприц с иглой в контейнер для острых предметов или другой прочный закрытый контейнер для утилизации.

Дети.

Применение препарата Сандостатин® ЛАР детям противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.

Передозировка.

Сообщалось о небольшом количестве случаев случайной передозировки Сандостатином® ЛАР в диапазоне доз 100–163 мг/месяц. Единственным побочным явлением были приливы. Сообщалось о пациентах с онкологическими заболеваниями, которые получали дозы Сандостатина® ЛАР до 60 мг/месяц и до 90 мг каждые 2 недели. Эти дозы в целом хорошо переносились. Однако отмечались такие побочные явления, как частое мочеиспускание, утомляемость, депрессия, тревожность, нарушение концентрации внимания.

Лечение — симптоматическое.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности препарата

К наиболее частым побочным реакциям при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и питания.

Наиболее частыми побочными реакциями в ходе клинических исследований октреотида были диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запоры. Другими частыми побочными реакциями были головокружение, местная боль, желчные конкременты, дисфункция щитовидной железы (например, снижение уровня ТТГ, снижение уровня общего Т4 и свободного Т4), жидкий стул, нарушения толерантности к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.

Иногда побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут напоминать острую кишечную непроходимость с прогрессирующим вздутием живота, сильной болью в эпигастральной области, чувствительностью и напряжением мышц брюшной стенки.

Хотя выделение жира с калом может увеличиваться, отсутствуют данные о том, что длительное лечение Сандостатином® ЛАР может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).

Очень редко сообщалось об остром панкреатите, который развивался в первые часы или дни лечения Сандостатином® ЛАР и проходил после отмены препарата. Кроме того, сообщалось о случаях панкреатита, вызванного холелитиазом, у пациентов, получавших длительное лечение Сандостатином® ЛАР.

У пациентов как с акромегалией, так и с карциноидным синдромом при терапии октреотидом наблюдались такие изменения на ЭКГ, как удлинение интервала QT, смещение оси, ранняя реполяризация, низкое напряжение, переход R/S, раннее увеличение волны R, неспецифические изменения сегмента ST и волны T. Связь между этими явлениями и октреотидом не установлена, поскольку многие из этих пациентов имеют основное кардиологическое заболевание.

Побочные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы во время клинических испытаний октреотида и представлены по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные сообщения. В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось во время клинических исследований

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм. Часто: диспепсия, рвота, вздутие живота, стеаторея, частый жидкий стул, обесцвечивание каловых масс.

Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль. Часто: головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы Часто: гипотиреоз, нарушения функции щитовидной железы (например, снижение уровня ТТГ, снижение уровня общего Т4, снижение уровня свободного Т4).

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: желчнокаменная болезнь. Часто: холецистит, желчные камни, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: гипергликемия. Часто: гипогликемия, нарушения толерантности к глюкозе, анорексия. Нечасто: дегидратация.

Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто: реакции в месте инъекции. Часто: астения.

Лабораторные показатели Часто: повышение уровней трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: зуд, сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны дыхательной системы Часто: одышка.

Нарушения со стороны сердца Часто: брадикардия. Нечасто: тахикардия.

Постмаркетинговые исследования

О побочных реакциях в постмаркетинговый период сообщали добровольно и спонтанно, при этом не всегда можно достоверно установить частоту или причинно-следственную связь с приемом препарата.

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в спонтанных сообщениях:

Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы Анафилаксия, аллергия/реакции гиперчувствительности.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки Крапивница.

Со стороны гепатобилиарной системы Острый панкреатит, острый гепатит без холестаза, холестатический гепатит, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха.

Со стороны сердца Аритмии.

Исследования Повышенные уровни щелочной фосфатазы, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы.

Описание некоторых побочных реакций

Желчный пузырь и связанные с ним реакции

Аналоги соматостатина могут подавлять сократительную способность желчного пузыря и снижать выделение желчи, что может привести к патологии желчного пузыря или образованию осадка. Об образовании желчных камней сообщалось у 15–30% реципиентов, которым вводили подкожно Сандостатин®, в рамках долгосрочных исследований. Частота заболеваемости в общей популяции (в возрасте от 40 до 60 лет) составляет от 5 до 20%. Длительное воздействие препарата Сандостатин® ЛАР у пациентов с акромегалией или опухолями гастроэнтеропанкреатической системы свидетельствует о том, что лечение препаратом Сандостатин® ЛАР не увеличивает частоту образования желчных камней по сравнению с лечением препаратами для подкожного введения. Образование желчных камней, как правило, протекает бессимптомно; симптоматическое лечение камней включает растворение в желчном пузыре и хирургическое вмешательство.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В отдельных случаях побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта могут напоминать острую кишечную непроходимость, включая прогрессирующее вздутие живота, выраженную боль в области эпигастрия, болезненность живота и мышечное напряжение.

Известно, что при продолжении лечения препаратом частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта снижается.

Реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции

В пострегистрационный период сообщалось о реакциях гиперчувствительности и аллергических реакциях, которые поражают преимущественно кожу, редко — полость рта и дыхательные пути. Сообщалось об отдельных случаях анафилактического шока.

Реакции в месте введения

Пациенты, получавшие Сандостатин® ЛАР, обычно сообщали о таких реакциях в месте введения: боль, покраснение, кровотечение, зуд, отек или уплотнение; в большинстве случаев медицинская помощь не требовалась.

Нарушения метаболизма и питания

Хотя выделение жира с калом может увеличиваться, на данный момент нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита питательных веществ вследствие мальабсорбции.

Поражения со стороны поджелудочной железы

Сообщалось о очень редких случаях острого панкреатита, развивавшегося в первые часы или дни после подкожного введения Сандостатина® и исчезавшего после отмены препарата. Кроме того, при длительном подкожном введении Сандостатина® наблюдались случаи панкреатита, связанного с желчнокаменной болезнью.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы

Брадикардия является частым побочным эффектом при лечении аналогами соматостатина. По данным ЭКГ-исследований у пациентов с акромегалией и у пациентов с карциноидным синдромом на фоне применения препарата отмечались: удлинение интервала QT, отклонение электрической оси сердца, ранняя реполяризация, низковольтный тип ЭКГ, смещение переходной зоны, ранний зубец R и неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т. Поскольку многие из этих пациентов страдают от заболеваний сердца, причинно-следственная связь между развитием этих явлений и октреотидом ацетатом не установлена.

Тромбоцитопения

В пострегистрационный период сообщалось о развитии тромбоцитопении, особенно при лечении препаратом Сандостатин® (внутривенно) у пациентов с циррозом печени, а также при лечении препаратом Сандостатин® ЛАР. Считается, что это явление проходит после прекращения лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска препарата.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Сандостатин® ЛАР в день инъекции может находиться при температуре ниже 25 °C.

Суспензию следует готовить исключительно непосредственно перед внутримышечной инъекцией.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости Сандостатин® ЛАР не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Порошок в виде микросфер в 6 мл флаконе для инъекций из бесцветного стекла, закрытом резиновой пробкой серого цвета с фторкаучуковым покрытием и алюминиевой крышкой системы flip-off темно-синего цвета (для дозировки по 10 мг), оранжевого цвета (для дозировки по 20 мг) или темно-красного цвета (для дозировки по 30 мг).

Предварительно заполненный шприц с растворителем объемом 3 мл из бесцветного стекла с двумя резиновыми пробками серого цвета, рукояткой, поршнем и колпачком, один адаптер для флакона в пластиковом контейнере, одна игла.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG (выпуск серии);
2. Новартис Фармасьютика, С.А. / Novartis Farmaceutica, S.A. (выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Гран Виа де лас Кортес Каталанас, 764, Барселона, 08013, Испания /
   Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain