Розувастатин ic

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ИС

Состав:

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка содержит розувастатина кальция 5,2 мг (в пересчете на розувастатин 5 мг) или розувастатина кальция 10,4 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг), или розувастатина кальция 20,8 мг (в пересчете на розувастатин 20 мг), или розувастатина кальция 41,6 мг (в пересчете на розувастатин 40 мг);

вспомогательные вещества: MicroceLac® 100 (лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая), кальция гидрофосфат дигидрат, кросповидон, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), диоксид титана (Е 171), триацетин, полисорбат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень аполипопротеина В (АпоВ), холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I) (см. табл. 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	АпоВ	АпоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии лекарственным средством, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный терапевтический ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без неё — независимо от расы, пола или возраста, а также в лечении пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединённым данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень ХС-ЛПНП у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативного целевого уровня ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, отмечалось благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней при применении всех доз. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов был достигнут нормативный уровень ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования дозы ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучали у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов наблюдали аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (никотиновой кислотой) (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определённым как риск по шкале Фремингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [определённым по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)] были рандомизированы в две группы и принимали 1 раз в сутки либо розувастатин в дозе 40 мг, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин достоверно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год [-0,12 %/год (статистически незначимо)] в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год [1,12 %/год (p < 0,0001)] в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых нарушений продемонстрировано не было. В это исследование были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование розувастатина) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом рандомизированы в две группы и принимали 1 раз в сутки либо розувастатин в дозе 20 мг (n = 8901), либо плацебо (n = 8901) в среднем в течение 2 лет. Концентрация ХС-ЛПНП снизилась на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

По результатам post-hoc анализа данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по шкале Фремингема (1558 участников) отмечали достоверное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска, выраженное по частоте событий, составляло 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой подгруппе высокого риска (р = 0,193). По результатам post-hoc анализа данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) отмечали достоверное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска, выраженное по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приёма розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Дети

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176; 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173; 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–V стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приёма розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.

Эффективность и безопасность применения розувастатина также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, < II–V стадии развития по Таннеру). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг 1 раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составляло -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы — от 6 до < 10 лет, от 10 до < 14 лет и от 14 до < 18 лет — среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составляло -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг также были статистически значимые средние изменения таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов по сравнению с исходными показателями: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-I. Изменения каждого из этих показателей демонстрировали улучшение липидных реакций и сохранялись в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрёстном исследовании изучали эффективность применения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациенты принимали розувастатин в дозе 10 мг, перекрёстную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали розувастатин в дозе 20 мг. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-не-ЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и АпоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдали снижение уровня ТГ, соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующим 6-недельным применением плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдали дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-не-ЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. В ходе продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 % до 90 недель.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-не-ЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдали в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченным метаболическим превращениям (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметилированный и лактоновый метаболиты. N-десметилированный метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всосавшееся и невсосавшееся действующее вещество), остальное — с мочой (примерно 5 % — в неизменённом виде). Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса розувастатина составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых не наблюдалось. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сопоставимой или ниже по сравнению с экспозицией у взрослых пациентов с дислипидемией (см. подраздел «Дети» данного раздела).

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений концентрации розувастатина или N-десметилированного метаболита в плазме крови у пациентов с нарушениями лёгкой или умеренной степени тяжести отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а концентрация N-десметилированного метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печёночная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью, выявлено не было. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда–Пью системная экспозиция розувастатина была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Отдельные формы полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция розувастатина у детей является сопоставимой или ниже по сравнению с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, когда такое лечение является нецелесообразным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Для профилактики значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакологические свойства»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к розувастатину или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия.

Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение циклоспорина.

Период беременности или грудного вскармливания.

Лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» (таблица 2), «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение розувастатина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения вопроса о коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения его экспозиции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» (таблица 2), «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (≥ 1 г/сут) увеличивают риск миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидов через 2 часа после приема розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является неспецифическим субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, повышая риск его кумуляции. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинкиназы (КК) и развитию рабдомиолиза.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция (AUC) розувастатина увеличится примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с ним; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу розувастатина снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до дозы, превышающей 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в сутки, 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	↑ в 7,1 раза
Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ в 5,2 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ в 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 3,1 раза
Велтапревир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/ дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ в 2,6 раза
Терифлуномид	Данные отсутствуют	↑ в 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирбентрасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ в 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ в 2,1 раза
Капматиниб 400 мг 2 раза в сутки	10 мг, однократная доза	↑ в 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг однократная нагрузочная доза, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ в 2,0 раза
Фостаматиниб 100 мг 2 раза в день	20 мг, однократная доза	↑ в 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ в 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ в 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Данные отсутствуют	↑ в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	↑ в 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ на 20 %
Байкаллин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ на 47 %

* Данные, представленные как изменение в «х» раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено знаком «↑», уменьшение — «↓».

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице 2 указано наиболее значимое соотношение.

Следующие лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при их совместном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале терапии розувастатином или увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентраций в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике розувастатина и препаратов гормональной заместительной терапии при их совместном применении нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта при использовании такой комбинации. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследований взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводилось. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при совместном применении системных препаратов фузидовой кислоты со статинами. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, либо одновременно обоих типов) пока не выяснен. Имелись сообщения о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших эту комбинацию лекарственных средств. Если применение системного препарата фузидовой кислоты является необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. См. также раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия преимущественно канальцевого происхождения, выявленная при анализе мочи тест-полосками, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных нежелательных явлениях со стороны почек в пострегистрационных исследованиях розувастатина выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в пострегистрационный период выше при применении дозы 40 мг.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВНГ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК превышает ВНГ более чем в 5 раз, начинать применение препарата не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВНГ), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщить врачу о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВНГ) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 × ВНГ). После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у асимптоматичных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В нескольких случаях сообщали, что лечение статинами вызывало развитие de novo или приводило к обострению уже существующей миастении gravis или офтальмоплегической формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Розувастатин ИС следует прекратить при усилении симптомов. Сообщали о рецидивах после повторного применения того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечали у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, с циклоспорином, ниацином (никотиновой кислотой), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровней липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином (никотиновой кислотой) следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение препаратов фузидовой кислоты системного действия считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщали о случаях рабдомиолиза (в том числе нескольких случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после приёма последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия препаратами фузидовой кислоты системного действия, например, для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и осуществлять под тщательным медицинским контролем.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, указывающими на миопатию или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, масштабное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение розувастатина следует прекратить или необходимо уменьшить дозу, если уровни трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровней печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период выше при применении дозы 40 мг.

В пострегистрационный период применения розувастатина редко сообщали о случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьёзное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатина. Если другие причины не выявлены, возобновлять лечение розувастатином не следует.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Тяжёлые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщали о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона и индуцированную лекарственным средством реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Розувастатин ИС пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления этих характерных симптомов. При появлении симптомов, указывающих на тяжёлые кожные побочные реакции, следует немедленно прекратить приём лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента в связи с применением лекарственного средства Розувастатин ИС развилась такая серьёзная реакция, как синдром Стивенса – Джонсона или синдром DRESS, возобновлять лечение препаратом такому пациенту нельзя.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о повышении экспозиции розувастатина у пациентов монголоидной расы примерно в 2 раза по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенную системную экспозицию розувастатина наблюдали у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровней липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови при начале терапии и при повышении дозы розувастатина у этой группы пациентов. Одновременное применение розувастатина с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщали об исключительных случаях интерстициального заболевания лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо соответствующее лечение сахарного диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В клиническом исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных признаков полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 × ВНГ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдали чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения лекарственного средства Розувастатин ИС, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Лекарственное средство Розувастатин ИС можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием розувастатина с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакологические свойства»). С учетом того, что при применении лекарственного средства в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приема лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение врача.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Применение розувастатина пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, оценивавшимся в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у пациентов с нарушением функции печени на 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения розувастатина пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалось повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Если это возможно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости временно прервать терапию розувастатином. Если избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином невозможно, следует тщательно оценить соотношение польза/риск одновременного применения лекарственных средств и соответствующим образом скорректировать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение лекарственного средства детям должно проводить только специалист.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (˂II–V стадии развития по Таннеру)

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5–10 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 10 мг у данной популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5–20 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 20 мг у данной популяции не изучались.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5–10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать дозу до максимальной — 20 мг 1 раз в сутки — следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Опыт применения розувастатина в дозах свыше 20 мг у данной популяции ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применяют.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, при необходимости следует применять поддерживающие мероприятия. Необходимо проводить мониторинг функции печени и уровней креатинкиназы. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

Ниже приведен профиль нежелательных реакций, связанных с применением розувастатина, на основании данных клинических исследований и большого опыта после регистрации препарата. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и по системно-органным классам.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, нарушение памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — офтальмоплегическая форма миастении.

Со стороны психики: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, тошнота, боли в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровней печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет [частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)].

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса – Джонсона, индуцированная лекарственным средством реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко — артралгия; частота неизвестна — нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммунноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.

Общие расстройства: часто — астения; частота неизвестна — отеки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия преимущественно канальцевого происхождения, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «++» или выше наблюдались менее чем у 1 % пациентов в отдельные моменты времени при применении розувастатина в дозах 10 и 20 мг и у примерно 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «+» отмечалось при применении розувастатина в дозе 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или протеинурия исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований частота их незначительна.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз, в том числе с острой почечной недостаточностью, отмечались при применении розувастатина в любых дозах, особенно > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдали дозозависимое повышение уровня креатинкиназы; в большинстве случаев это явление было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении уровня КК (> 5 × ВГН) лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровней трансаминаз; в большинстве случаев это явление было незначительным, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления, как нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был схожим с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км Старокиевской дороги, 40-А.