Розустат

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РОЗУСТАТ (ROSUSTAT)

Состав:

действующее вещество: розувастатин (rosuvastatin);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг, или 20 мг, или 40 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; кальция гидрофосфат; гипромеллоза; кросповидон; магния стеарат;

пленочная оболочка:

5 мг: Opadry Yellow 03K520018: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа (Е 172);

10 мг, 20 мг, 40 мг: Opadry Pink 03K540028: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CL» с одной стороны и «86» с другой;

10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CL87» с одной стороны и гладкие с другой;

20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CL88» с одной стороны и гладкие с другой;

40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CL89» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез ЛПНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПНЩ.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также увеличивает концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Он также снижает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-І (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І.

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb
(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Таблица 1

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС- ЛПВП	ТГ	ХС- неЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и сохраняется на протяжении всего периода лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без неё — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов из особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Известно, что розувастатин эффективно снижает уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных рекомендациями Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); приблизительно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь целевых нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

Имеются данные, что у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании с усиленным титрованием доз изучали ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

Известно, что у ограниченного числа пациентов наблюдался аддитивный эффект препарата на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определённым как риск по шкале Фрамингема <10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определённым по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии — ТКИМСА), которые были рандомизированы в две группы и принимали 1 раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет, было установлено, что по сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между снижением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых нарушений продемонстрировано не было. В исследование были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеющиеся данные свидетельствуют, что розувастатин эффективен как средство первичной профилактики частоты значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Концентрации холестерина-ЛПНП снижались приблизительно на 45 % после начала применения розувастатина.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20 % по шкале Фрамингема наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

Известны случаи, при которых применение розувастатина было прекращено из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Дети

Имеются данные исследований открытого титрования дозы розувастатина пациентам в возрасте 10–17 лет (на II–IV стадии развития по Таннеру девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут. Уровень ХС-ЛПНП снизился приблизительно на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

После исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Опыт клинических исследований у детей и подростков ограничен, и долгосрочные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) непригодно для сравнения редких нежелательных явлений.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин интенсивно метаболизируется в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченому метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP450, и этот метаболизм не является клинически значимым. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, с меньшим участием CYP2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-десметила и лактона. Метаболит N-десметила приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин обладает более чем 90 % ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в системном кровотоке.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), а остаток — с мочой.

Приблизительно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Геометрическое среднее значение клиренса плазмы крови составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина опосредуется мембранным транспортером OATP-C. Этот транспортер важен для выведения розувастатина из печени.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожа с фармакокинетикой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не влияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было доказательств повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Child-Pugh. Однако повышенная системная экспозиция (по крайней мере в 2 раза) наблюдалась у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Child-Pugh.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей была ниже или сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в зависимости от дозы и продолжительности приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Розустат противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любой из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с заболеванием печени в активной фазе, включая неизвестной этиологии (стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы);
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велтасвир/воксилапревир;
• пациентам, одновременно принимающим циклоспорин;
• в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение Розустата с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

В период одновременного применения препарата и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розустат противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы препарата с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина.

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение препарата и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза.

На основании данных специальных исследований фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, если применяются отдельно. Доза Розустата 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов. Лечение Розустатом в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение Розустата в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Однако фармакодинамическое взаимодействие между Розустатом и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям, исключить нельзя.

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидов через 2 часа после Розустата. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение Розустата и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами, опосредованные метаболизмом через Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения Розустата с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу Розустата следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более. Максимальную суточную дозу Розустата следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Розустата будет составлять 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атаназавир доза Розустата будет составлять 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Розустат более 20 мг.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

Таблица 2

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномид	Не применять	↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в сутки	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза **
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах лекарственного средства, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силamarin 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало применения препарата Розустат или увеличение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения препарата Розустат или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение Розустата и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Розустат и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клинических исследований, и она хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

С учётом данных специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не установлен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая отдельные летальные исходы) у пациентов, получавших данную комбинацию. Пациентам, которым системная фузидовая кислота необходима, лечение розувастатином следует приостановить на весь период лечения фузидовой кислотой.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный приём тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и развитию рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

У пациентов, принимавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определённой по «тест-полоске»), преимущественно канальцевого происхождения, которая в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала о наличии острого или прогрессирующего заболевания почек. Нежелательные явления со стороны почек в пострегистрационный период отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением препарата, в пострегистрационный период была выше при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы

Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокиназы, что может затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни креатинфосфокиназы значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), необходимо повторное исследование через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень, превышающий более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, применение лекарственного средства начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных исходных уровнях КФК (>5 × ВГН).

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о возникновении необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (>5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КФК возвращается к норме, можно попытаться снова применить розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.

В клинических исследованиях у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышение частоты случаев миозита и миопатии наблюдалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброиной кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолы противогрибкового действия, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Способствующее влияние дальнейшего изменения уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сопоставить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная фузидовая кислота, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтролируемые судороги).

Миастения гравис, офтальмомиастения. В отдельных случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже существующую миастению гравис или офтальмомиастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём розувастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Очень редко сообщались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов; наличие антител к HMG-CoA-редуктазе; биопсия мышц, демонстрирующая некротизирующую миопатию; улучшение при применении иммунодепрессантов.

Следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований и лечения иммунодепрессантами. Необходимо тщательно взвесить риск ИОНМ перед началом применения другого статина. Если терапия начата с другого статина, необходимо наблюдать за признаками и симптомами ИОНМ.

Тяжёлые кожные побочные реакции

Тяжёлые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу при применении розувастатина. При назначении лекарственного средства пациентам следует

сообщать о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, следует немедленно прекратить приём препарата и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьёзная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона или индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS), лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и никогда более его не применять.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Сообщалось о повышении сывороточных трансаминаз АСТ или АЛТ при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин. В большинстве случаев повышение было временным и исчезало или уменьшалось при продолжении терапии или после короткой паузы в терапии. Было зарегистрировано два случая желтухи, для которых не удалось установить связь с терапией розувастатином, исчезнувшей после прекращения терапии. В исследованиях не было случаев печеночной недостаточности или необратимого заболевания печени.

Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, применение розувастатина следует прекратить. О серьёзных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала провести лечение основного заболевания, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Имеются редкие сообщения в пострегистрационный период о летальных и нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин. Если во время лечения розувастатином возникает тяжёлое поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, терапию следует немедленно прекратить. Если альтернативной этиологии не выявлено, возобновлять приём розувастатина не следует.

Противопоказанием к применению розувастатина является острое заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня трансаминаз неясной этиологии.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом терапии препаратом следует вылечить основное заболевание.

Сопутствующие антикоагулянты кумаринового ряда

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антикоагулянтов с розувастатином из-за потенцирования эффекта антикоагулянтов кумаринового ряда в отношении удлинения протромбинового времени/МНО (Международное нормализованное отношение). У пациентов, одновременно принимающих кумариновые антикоагулянты и розувастатин, следует определить МНО до начала приёма розувастатина и достаточно часто в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходит значительного изменения МНО.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте системной экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует рассмотреть как пользу от снижения уровня липидов с помощью лекарственного средства розувастатин у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не будет скорректирована.

Интерстициальное заболевание лёгких

Отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание лёгких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызывать гипергликемию до такой степени, при которой требуется соответствующее лечение сахарного диабета. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Хотя клинические исследования показали, что розувастатин сам по себе не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не нарушает резерв надпочечников, следует быть осторожными, если розувастатин назначается одновременно с препаратами, которые могут уменьшить уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было. В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых.

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Розувастатин противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют важную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводились. Исходя из фармакодинамических свойств розувастатина, вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться на протяжении всего курса терапии. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения с учётом действующих согласованных рекомендаций.

Розустат можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи.

Таблетку не следует разжёвывать или дробить. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, ранее принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациента, будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз, титрование до дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг, и которые должны находиться под наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании по снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. У пациентов с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другой коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек. Применение Розустата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек противопоказано в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печени

Не наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлда-Пью. Однако отмечалось увеличение системной экспозиции у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Для таких пациентов следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с 9 баллами по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Розустат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии.

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг.

Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата.

Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с отдельными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и определённые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). Следует рассмотреть альтернативные лекарственные средства и, при необходимости, временно прекратить терапию розувастатином. В ситуациях, когда невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с розувастатином, следует тщательно взвесить пользу и риск совместного лечения и при необходимости скорректировать дозу розувастатина.

Дети.

Применение препарата детям должно осуществляться только специалистом.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂ II–V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 10 мг в данной популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 20 мг в данной популяции не изучались.

Дозу следует увеличивать в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышение до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться на протяжении всего лечения.

Опыт лечения данной популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг детям не применять.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое. При необходимости следует проводить поддерживающие мероприятия. Необходимо проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, возникающие при применении Розувастатина, обычно легкие и преходящие. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших препарат, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В приведённой ниже таблице представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК). По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системно- органный класс	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк
Эндокринные нарушения	Сахарный диабет1
Психические нарушения					Депрессия
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение			Полинейропатия, потеря памяти	Периферическая нейропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения					Кашель, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор, тошнота, боли в животе		Панкреатит		Диарея
Со стороны печеночной и билиарной системы			Повышение уровня печеночных трансаминаз	Желтуха, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Зуд, сыпь, крапивница			Синдром Стивенса–Джонсона. Индукцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS)
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани	Миалгия		Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчанкоподобный синдром, разрыв мышц	Артралгия	Поражение сухожилий, иногда осложнившееся разрывами, иммуно- опосредованная некротизирующая миопатия
Со стороны почек и мочевыделительной системы				Гематурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз				Гинекомастия
Со стороны органов зрения					Офтальмомиастения
Общие нарушения и состояние места введения	Астения				Отёк

1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертония в анамнезе).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки

У пациентов, принимавших Розувастат, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (выявлена при анализе с помощью тест-полосок). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до значения ++ или более наблюдались через некоторое время у <1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до значения + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным клинических исследований и после регистрации, на данный момент не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия, наблюдавшаяся у пациентов, принимавших Розувастат, по данным клинических исследований, имела низкую частоту. Хотя клиническое значение этого результата неизвестно, следует рассмотреть возможность снижения дозы для пациентов, получающих терапию розувастатином с необъяснимой стойкой протеинурией и/или гематурией при обычном анализе мочи.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), редко — рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз Розувастатина, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (>5 × ВГН), лечение следует прекратить.

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

• нарушение половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.