Розулип® плюс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУЛИП®ПЛЮС (ROSULIP®PLUS)

Состав:

действующие вещества: розувастатин, эзетимиб;

1 капсула содержит две таблетки:

1 таблетку розувастатина 10 мг (в виде цинковой соли розувастатина) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг;

или 1 таблетку розувастатина 20 мг (в виде цинковой соли розувастатина) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг;

или 1 таблетку розувастатина 40 мг (в виде цинковой соли розувастатина) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг;

вспомогательные вещества:

для таблетки розувастатина:

целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

для таблетки эзетимиба:

повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, магния стеарат;

состав капсулы 10 мг/10 мг:

оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин;

состав капсулы 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг:

оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 10 мг/10 мг:

твёрдые желатиновые капсулы, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом жёлтого цвета и крышечкой жёлтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 10 мг: белые или почти белые круглые таблетки с отметкой

на одной стороне таблетки и без отметки с другой стороны, без запаха или почти без запаха;

таблетка эзетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки со скошенным краем (фаской), с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 — на другой стороне, без запаха или почти без запаха;

капсулы 20 мг/10 мг:

твёрдые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом жёлтого цвета и крышечкой карамельного цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 20 мг: белые или почти белые круглые таблетки с отметкой на одной стороне и без отметки с другой стороны, без запаха или почти без запаха;

таблетка эзетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки со скошенным краем (фаской), с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 — на другой стороне, без запаха или почти без запаха;

капсулы 40 мг/10 мг:

твёрдые желатиновые капсулы CONI–SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом жёлтого цвета и крышечкой красного цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатина 40 мг: белые или почти белые овальные таблетки со скошенным краем (фаской), с гравировкой стилизованной буквы Е и номером 598 на одной стороне таблетки, без запаха или почти без запаха;

таблетка эзетимиба 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки со скошенным краем (фаской), с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 — на другой стороне, без запаха или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.

Код АТХ C10B A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин.

Механизм действия.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, регулирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарила-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина.

Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, усиливает захват и катаболизм ЛПНП и приводит к подавлению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, несколько повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Он также снижает уровень апопротеина В, холестерина нек-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень апопротеина А-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношение холестерина (ХС) ЛПНП / холестерина ЛПВП, общего холестерина / холестерина ЛПВП, холестерина нек-ЛПНП / холестерина ЛПВП, а также соотношение апопротеина В / апопротеина А-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ЛПНП-ХС	Общий ХС	ЛПВП-ХС	ТГ	не-ЛПВП-ХС	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	7	5	3	3	7	3	0
5 мг	17	45	33	13	35	44	38	4
10 мг	17	52	36	14	10	48	42	4
20 мг	17	55	40	8	23	51	46	5
40 мг	18	63	46	10	28	60	54	0

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Эзетимиб.

Механизм действия.

Эзетимиб — это представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно угнетают кишечную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличающийся от других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смол), кислотных производных фибратов и растительных стеролов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и угнетает абсорбцию холестерина, уменьшая поступление кишечного холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты.

Был проведен ряд доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении угнетения абсорбции холестерина. Эзетимиб угнетал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистые заболевания и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Влияние эзетимиба на сердечно-сосудистые заболевания и летальность пока не продемонстрировано.

Фармакокинетика.

Совместное применение розувастатина и эзетимиба.

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к 1,2-кратному увеличению AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие с точки зрения побочных эффектов между розувастатином и эзетимибом.

Розувастатин.

Всасывание.

Cmax розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального приема. Биодоступность составляет около 20 %.

Распределение.

Розувастатин значительно накапливается в печени, которая играет основную роль в синтезе холестерина и выведении ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин подвергается ограниченной метаболизации (около 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показывают, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметилметаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение.

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть активного вещества выводится с мочой. Почти 5 % обнаруживается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный транспортер холестерина ОАТР-С. Транспортер играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол.

Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей или ниже, чем у взрослых добровольцев.

Этнические группы.

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-десметила в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме в 3 раза выше, а концентрация N-десметила — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Среди больных с различной степенью печеночной недостаточности не было выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина, если балл по шкале Чайлда — Пью не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью наблюдалось удвоение периода полувыведения как минимум вдвое.

Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда — Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм.

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, включая розувастатин, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Такое специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, однако пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети.

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток), в которых приняли участие пациенты в возрасте 10–18 или 6–18 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что воздействие препарата у детей соответствует воздействию препарата у взрослых пациентов. Изучалось воздействие розувастатина в зависимости от дозы и в течение 2 лет применения.

Эзетимиб.

Абсорбция.

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови эзетимиб-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм.

Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов.

Выведение.

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено приблизительно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, определяемых приборами.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол.

Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (примерно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с этим показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) неизвестны, лекарственное средство Розуліп® Плюс не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с этим показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (у которого был трансплантат почки и получавшего мультитерапию, включая циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Дети.

Фармакокинетика эзетимиба аналогична у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. По детям в возрасте до 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения эзетимиба детям и подросткам включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат назначают в дополнение к диете для лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией, при которой адекватный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Противопоказания.

Розулип® Плюс противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к активным веществам (розувастатину, эзетимибу) или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровней трансаминаз в сыворотке в три и более раз от верхней границы нормы (ВГН);
• в период беременности и грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции;
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велтасвир/воксилапревир;
• пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
• детям.

Розулип® Плюс, капсулы 40 мг / 10 мг, противопоказан пациентам, имеющим повышенный риск развития миопатии/рабдомиолиза.

К факторам такого риска относятся:

• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение противопоказано

Циклоспорин

Одновременное применение препарата Розулип® Плюс с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение не рекомендуется

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения его экспозиции (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 2).

Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или корректировку дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентами, и после установления необходимых доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению его концентраций в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

На основании данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (1 г/сут или более) увеличивают риск миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг / 10 мг противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не изучалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных эзетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, не выявлен.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет совместного системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина должно быть приостановлено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременное применение препарата Розулип® Плюс с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после приема препарата Розулип® Плюс. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было установлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может способствовать снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флудиону. При добавлении препарата Розулип® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флудиону необходимо осуществлять надлежащий мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия эзетимиба не выявили влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться.

Статины

Клинически значимой фармакокинетической взаимодействия не было выявлено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиба при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипицида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины), по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Софосбувир/велтасвир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтасвир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Глекапревир 400 мг / пирбентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 ч	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Снижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено символом ↑, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина — в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофibrate 67 мг, 7 дней, 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг, 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней, 1 раз в сутки; силмарин 140 мг, 5 дней, 3 раза в сутки.

Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы, если необходимо, следует проводить только с препаратами, содержащими один компонент, и после установления необходимых доз возможно перейти на комбинацию с соответствующей фиксированной дозой.

Особенности применения.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут привести к летальному исходу. При назначении препарата следует информировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать за ними. При появлении симптомов, указывающих на такую реакцию, необходимо немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть альтернативную терапию. Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса — Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), лечение необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда не применять этот препарат.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимебом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимебом и очень редко при применении эзетимиба с другими средствами, связанными с риском развития рабдомиолиза.

При подозрении на миопатию, проявляющуюся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше ВНГ, необходимо немедленно прекратить прием эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, принимавшихся одновременно. Пациенты, начинающие терапию препаратом Розулип® Плюс, должны быть проинформированы о риске развития миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любого мышечного боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВНГ), необходимо провести повторный анализ через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК превышает ВНГ более чем в 5 раз, начинать применение препарата не следует.

Перед началом лечения

Розулип® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• состояния, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценивать связанный с лечением риск по сравнению с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВНГ), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо определять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВНГ) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВНГ). После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию розулипом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно определять уровни КК у бессимптомных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших Розулип® Плюс и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение Розулип® Плюс в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении препарата Розулип® Плюс в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розулип® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Фузидовая кислота

Препарат Розулип® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он ощущает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата Розулип® Плюс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение препарата розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Розулип® Плюс.

Из-за неизвестных эффектов усиленного влияния эзетимиба у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, комбинацию розувастатин/эзетимеб не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Во время исследований у пациентов, принимавших комбинацию статин/эзетимеб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 × ВНГ). При приеме комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статинов (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозировки розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была отмечена у азиатских пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами розувастатина до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует рассмотреть как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата розувастатин у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию, требующую лечения. Однако эта угроза перевешивается снижением риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдалось увеличение HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать пороговое значение для диагностики сахарного диабета, особенно у пациентов с высоким риском развития диабета.

Розулип® Плюс как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Розулип® Плюс и других препаратов, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Фибраты

Исследования безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимеб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Антикоагулянты

При добавлении препарата Розулип® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуйндиону необходим соответствующий мониторинг МНО.

Циклоспорин

См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатин/эзетимеб детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены, поэтому препарат Розулип® Плюс не рекомендуется для этой возрастной группы.

Заболевания печени и злоупотребление алкоголем

Розулип® Плюс следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Препарат Розулип® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Розулип® Плюс противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Период беременности

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимеб

Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба как монотерапии не выявили доказательств прямого или непрямого вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин

Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Эзетимеб

Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимеб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое действие на обезьян и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводились исследования по определению влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая риск побочных реакций и соблюдая действующие рекомендации.

Комбинированную терапию следует начинать только после определения необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов лекарственного средства.

Коррекцию дозы можно проводить через 4 недели терапии.

Рекомендуемая суточная доза — 1 капсула, которую принимают независимо от приема пищи.

Розулип® Плюс не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекция дозы, если необходимо, должны проводиться только с монокомпонентными препаратами, и после установления необходимых доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Капсулы Розулип® Плюс 10 мг / 10 мг и 20 мг / 10 мг не применяют для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина 40 мг.

Розулип® Плюс следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после приема се­квестрантов желчных кислот.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам в возрасте > 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг. Это комбинированное лекарственное средство не применяют как терапию первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют как терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Капсулы Розулип® Плюс 40 мг / 10 мг противопоказаны пациентам с умеренным нарушением функции почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано при любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. Розулип® Плюс не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Розулип® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.

Розулип® Плюс не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Розулип® Плюс 40 мг / 10 мг противопоказан пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм.

Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное действие розувастатина. Для пациентов с установленным наличием определенных типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства Розулип® Плюс.

Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Розулип® Плюс 40 мг / 10 мг противопоказан пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия.

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства Розулип® Плюс с определенными препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазавиром, лопинавиром и/или типранавиром). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить применение лекарственного средства Розулип® Плюс. В ситуациях, когда одновременное применение этих препаратов с лекарственным средством Розулип® Плюс избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующей терапии и тщательно подобрать дозу лекарственного средства Розулип® Плюс.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Розулип® Плюс у детей не изучались. Применение противопоказано.

Передозировка.

Опубликованных данных о передозировке розувастатина нет. Специфического лечения при передозировке розувастатина не существует.

В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в целом хорошо переносилось. У животных токсичность не наблюдалась после однократного перорального введения доз 5000 мг/кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев это не привело к нежелательным явлениям. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными.

В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровней КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Побочные реакции при применении розувастатина, как правило, были легкими и обратимыми. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг один раз в сутки применялся у 2396 пациентов в монотерапии, у 11 308 пациентов в комбинации со статинами и у 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции, как правило, были легкими и обратимыми. Общая частота побочных реакций была схожей при применении эзетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения из-за нежелательных побочных реакций.

Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов получали комбинацию розувастатина и эзетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией, были повышение уровней печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Эти реакции известны при применении действующих веществ препарата. Однако нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нежелательные реакции, возникающие при применении розувастатина, как правило, легкие и временные.

В таблице 3 представлены побочные реакции при применении розувастатина, выявленные на основании данных клинических и пострегистрационных исследований.

Нежелательные реакции классифицируются по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (оценить по имеющимся данным невозможно).

Со стороны крови и лимфатической системы	Нежелательные реакции	Частота
		Розувастатин	Эзетимиб
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения2,3	Редко	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек 2	Редко
	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и анафилактические реакции3		Неизвестно
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет1,2	Часто
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита3		Нечасто
Со стороны психики	Депрессия2,3	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны нервной системы	Головная боль2,3	Часто	Часто
	Головокружение2,3	Часто	Неизвестно
	Полинейропатия2	Очень редко
	Потеря памяти2	Очень редко
	Периферическая нейропатия2	Неизвестно
	Расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) 2	Неизвестно
	Парестезия3		Нечасто
Со стороны сосудов	Приливы3, артериальная гипертензия3		Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель2,3	Неизвестно	Нечасто
	Одышка2,3	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор2,3	Часто	Неизвестно
	Тошнота2,3	Часто	Нечасто
	Боль в животе2,3	Часто	Часто
	Панкреатит2,3	Редко	Неизвестно
	Диарея2,3	Неизвестно	Часто
	Сухость во рту3		Нечасто
	Гастрит3		Нечасто
	Метеоризм3		Часто
	Диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3		Нечасто
Со стороны желчевыводящей системы	Повышение уровня печеночных трансаминаз2	Редко
	Желтуха2	Очень редко
	Гепатит2,3	Очень редко	Неизвестно
	Желчнокаменная болезнь3		Неизвестно
	Холецистит3		Неизвестно
Со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд2,3	Нечасто	Нечасто
	Сыпь2,3	Нечасто	Нечасто
	Крапивница2,3	Нечасто	Нечасто
	Синдром Стивенса — Джонсона2	Неизвестно
	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) 2	Неизвестно
	Многоформная эритема3		Неизвестно
Со стороны мышц и соединительной ткани	Миалгия2,3	Часто	Часто
	Миопатия (в том числе миозит)2	Редко	Неизвестно
	Рабдомиолиз2	Редко	Неизвестно
	Артралгия2,3	Очень редко	Нечасто
	Иммуннообусловленная некротическая миопатия2	Неизвестно
	Поражения сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами2	Неизвестно
	Боль в спине3		Нечасто
	Мышечная слабость3		Нечасто
	Боль в конечностях3		Нечасто
	Спазм мышц, боль в шее3		Нечасто
	Волчанкоподобный синдром2	Редко	-
	Разрыв мышц2	Редко	-
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Гематурия2	Очень редко
Со стороны половых органов и молочных желез	Гинекомастия2	Очень редко
Общие нарушения	Астения2,3	Часто	Нечасто
	Отек2	Неизвестно
	Периферический отек3		Нечасто
	Утомляемость3		Часто
	Боль в груди3, боль3		Нечасто
Данные исследований	Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ)3		Часто
	Повышение уровня КФК в сыворотке крови3, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы3, отклонения в показателях функциональных печеночных проб3		Нечасто
1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина.

2 Профиль нежелательных реакций при применении розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.

3 Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эзетимиба (применявшегося как монотерапия или одновременно со статином) или во время постмаркетингового применения эзетимиба (как отдельно, так и со статином). У пациентов, получавших эзетимиб (n = 2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n = 1159), а у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (n = 11308), — с большей частотой, чем при применении только статина (n = 9361).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов в отдельные моменты времени при применении препарата в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты изменения содержания белка от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота её была низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. При повышении уровней КК (> 5 × ВГН) лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

• нарушение половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН) было сопоставимым при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не связано с холестазом. Частота возникновения составляла 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, повышение КФК > 10 × ВГН было зафиксировано у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такое же повышение КФК было зафиксировано у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин.

Не было зафиксировано увеличения частоты миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с контрольными группами (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Розулип® Плюс детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Розувастатин

Повышение уровня креатинкиназы > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Эзетимиб

Во время исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдалось у 1,1 % (1 пациент) в группе эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышения КК (≥ 10 × ВГН) не было. О случаях миопатии не сообщалось.

Во время исследования с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдалось у 3 % (4 пациента) в группе эзетимиб/симвастатин по сравнению с 2 % (2 пациента) в группе монотерапии симвастатином; показатели по повышению КК (≥ 10 × ВГН) составили соответственно 2 % (2 пациента) и 0 %. О случаях миопатии не сообщалось.

В этом исследовании редкие побочные реакции на препарат не сравнивались.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года с даты производства первой таблетки, содержащейся в капсуле.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

9900, г. Керменд, ул. Матьяш кира 65, Венгрия.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.