Розистер® дуо
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства РОЗИСТЕР® ДУО (ROZISTERDUO)
Состав:
Действующие вещества: розувастатин, эзетимиб;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
5 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба
или 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба,
или 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба,
или 40 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба;
Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон К-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат;
Пленочная оболочка:
дозировка 5 мг/10 мг – OpadryYellow 02F220026: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), диоксид титана (Е171), полиэтиленгликоль (макрогол), оксид железа желтый (Е172), тальк, оксид железа красный (Е172);
дозировка 10 мг/10 мг – OpadryBeige 02F270003: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), оксид железа желтый (Е172), диоксид титана (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), тальк;
дозировка 20 мг/10 мг – VivacoatPC-2P-308: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), диоксид титана (Е171), тальк, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), оксид железа желтый (Е172);
дозировка 40 мг/10 мг – OpadryWhiteOY-L-28900: лактоза моногидрат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), диоксид титана (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
дозировка 5 мг/10 мг – светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL5» на одной стороне;
дозировка 10 мг/10 мг – бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL4» на одной стороне;
дозировка 20 мг/10 мг – желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL3» на одной стороне;
дозировка 40 мг/10 мг – белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL2» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.
Код АТХ C10BA06.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Лекарственное средство содержит эзетимиб и розувастатин — два гиполипидемических соединения со взаимодополняющими механизмами действия. Оно снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина.
Розувастатин
Механизм действия
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, лимитирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения концентрации холестерина.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет синтез в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамические эффекты
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает содержание аполипопротеина B, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего холестерина/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПНП/ХС ЛПВП, а также соотношение аполипопротеина B/аполипопротеина А-I.
Таблица 1
Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % от исходного уровня)
| Доза |
N |
ХС ЛПНП |
Общий ХС |
ХС ЛПВП |
ТГ |
ХС не-ЛПВП |
Апо В |
Апо A-I |
| Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
| 5 мг |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
| 10 мг |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
| 20 мг |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
| 40 мг |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения и сохраняется далее.
Клиническая эффективность и безопасность
Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.
По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).
Эзетимиб
Механизм действия
Эзетимиб — это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличающийся от такового у других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смол), кислотных производных фибратов и растительных стеролов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты
Имеется информация о проведении серии доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
В ходе исследования установлено, что сердечно-сосудистые заболевания и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.
Одновременное применение эзетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность
Согласно опубликованным данным клинических исследований, применение эзетимиба как монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов и повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Одновременное применение розувастатина и эзетимиба
Клиническая эффективность
Известно, что целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического исследования с участием параллельных групп была оценка безопасности и эффективности применения эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышаемых доз розувастатина с 5 до 10 мг или с 0 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21 %. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р < 0,001).
Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5 %, р < 0,001).
Согласно опубликованным данным, 6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого по ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0 % против 79,1 %, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля у этой популяции с высоким риском.
В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значительно превышало результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (р < 0,05)). При применении комбинаций с высокими дозами розувастатина уровень холестерина ЛПНП снижался на 63,5 % по сравнению с 57,4 % при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р < 0,001).
Пациенты детского возраста
Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство представлять результаты исследований применения препарата для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).
Фармакокинетика.
Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом
Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к возникновению побочных реакций.
Розувастатин
Абсорбция
Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.
Распределение
Розувастатин экстенсивно метаболизируется в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.
Метаболизм
Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил является примерно на 50 % менее активным, чем розувастатин, а форма лактона считается клинически неактивной. Более 90 % фармакологической активности, направленной на ингибирование циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.
Выведение
Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включает абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.
Линейность/нелинейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые группы пациентов
Возраст и пол
Нет клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогичной таковой у взрослых добровольцев.
Раса
Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение приблизительно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение приблизительно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек заболевание почек легкой или умеренной степени не влияло на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила — в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлда — Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция по крайней мере вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлда — Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлда — Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные типы полиморфизма SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование, как правило, не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.
Дети
Два фармакокинетических исследования розувастатина (в лекарственной форме таблеток), в которых приняли участие пациенты в возрасте 10–17 или 6–17 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что воздействие препарата у детей соответствует воздействию препарата у взрослых пациентов. Воздействие розувастатина было предсказуемо в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2-летнего периода времени.
Эзетимиб
Абсорбция
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).
В плазме крови среднее значение Сmax эзетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 ч, а эзетимиба — через 4–12 ч.
Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде для инъекций.
Одновременное употребление пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в частности эзетимиба в дозе 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.
Метаболизм
Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.
Выведение
После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было выявлено приблизительно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика эзетимиба одинакова у взрослых и детей в возрасте от 6 лет. Данные фармакокинетических исследований с участием детей в возрасте до 6 лет недоступны. Клинический опыт применения эзетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Пациенты с печеночной недостаточностью
После однократного приема 10 мг эзетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC общего эзетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и на 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью
После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало приблизительно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
В этом исследовании у одного пациента (который имел трансплантат почки и получал мультитерапию, включая циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Пол
Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (приблизительно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.
Клинические характеристики.
Показания.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
В качестве заместительной терапии для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых адекватный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.
Первичная гиперхолестеринемия / гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В качестве вспомогательной терапии к диете или другим немедикаментозным мерам (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых адекватный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.
Противопоказания.
Препарат противопоказан при:
- повышенной чувствительности к действующим веществам или к любым другим компонентам препарата;
- активных заболеваниях печени, включая стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения уровней трансаминаз в сыворотке, превышающие в три раза верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел «Особенности применения»);
- тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
- миопатии (см. раздел «Особенности применения»);
- одновременном лечении циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- одновременном применении комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- беременности и грудном вскармливании, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Препарат в дозировке 40 мг/10 мг противопоказан пациентам с миопатией или с факторами развития миопатии/рабдомиолиза, такими как: умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие наследственных заболеваний мышц в анамнезе у пациента или в семье; анамнез миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; злоупотребление алкоголем; состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; одновременное применение фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Одновременное применение противопоказано
Циклоспорин
Одновременное применение препарата с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Одновременное применение не рекомендуется
Ингибиторы протеазы
Совместное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 2). Согласно опубликованным данным, в фармакокинетическом исследовании совместное применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Cmax розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеазы возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Фибраты
Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к двукратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»).
С учетом данных специальных исследований клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при совместном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызывать миопатию при приеме отдельно. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам необходимо начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина.
У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).
Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего эзетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не изучалась.
Фибраты могут увеличивать выделение холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных эзетимиб увеличивал уровень холестерина в желчи желчного пузыря, но не у всех видов животных. Риск образования камней, связанный с применением эзетимиба, не может быть исключен.
Статины
При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Циклоспорин
В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг эзетимиба привела к увеличению в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем у здоровых участников контрольной группы, получавших эзетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и множество других препаратов, экспозиция общего эзетимиба превышала таковую у контрольных участников, получавших только эзетимиб, в 12 раз. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (в диапазоне от снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с применением только циклоспорина в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния эзетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность при начале приема эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).
Фузидовая кислота
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при совместном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина должно быть приостановлено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).
Другие взаимодействия
Эзетимиб
Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к возникновению побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).
Антациды
Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Антикоагулянты
Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были пострегистрационные сообщения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуидону. При добавлении эзетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуидону необходимо осуществлять соответствующий мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МНО.
Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен соответствующий мониторинг МНО.
Эритромицин
Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижает AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено повышением перистальтики кишечника под действием эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия через метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.
Результаты исследования свидетельствуют, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — или N-ацетилтрансферазой.
В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба.
Холестирамин
При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС ЛПНП может замедляться (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дигоксин
С учетом данных специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например, варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к снижению МНО. В таких ситуациях желательно осуществлять соответствующий контроль МНО.
Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобный эффект. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Тикагрелор
Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина
В случае необходимости сопутствующего применения лекарственных средств, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала таковую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).
Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата свыше 20 мг.
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований
| Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 7,4 раза |
| Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев |
10 мг один раз в сутки, 10 дней |
↑ 7,1 раза |
| Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 5,2 раза |
| Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 3,1 раза |
| Симепревир 150 мг один раз в сутки, 7 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,8 раза |
| Велтапревир 100 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,7 раза |
| Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 2,6 раза |
| Терифлуномид |
Данные отсутствуют |
↑ 2,5 раза |
| Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,3 раза |
| Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней |
5 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней |
20 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,1 раза |
| Капматиниб 400 мг дважды в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,1 раза |
| Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 ч |
20 мг, однократная доза |
↑ 2 раза |
| Фостаматиниб 100 мг дважды в день |
20 мг, однократная доза |
↑ 2,0 раза |
| Фебуксостат 120 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,6 раза |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней |
10 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑1,4 раза |
| Дронедарон 400 мг дважды в сутки |
Данные отсутствуют |
↑ 1,4 раза |
| Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза ** |
| Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней |
10 мг один раз в сутки, 14 дней |
↑ 1,2 раза ** |
| Снижение AUC розувастатина |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↓ 20 % |
| Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней |
20 мг, однократная доза |
↓ 47 % |
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают процентную разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено символом ↑, уменьшение — ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.
Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при совместном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг, 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг, 5 дней 3 раза в сутки.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Особливости применения.
Сообщалось о нескольких случаях развития миастении gravis, спровоцированной применением статинов, или обострения уже существующей миастении gravis или офтальмоплегической формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения симптомов применение лекарственного средства Розистер® Дуо следует прекратить. Сообщалось о рецидиве миастении при повторном применении того или иного статина.
Влияние на почки
Протеинурия, выявленная при анализе мочи с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных нежелательных явлениях со стороны почек в пострегистрационных исследованиях была выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетную мускулатуру
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Сообщались случаи миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимебом. Однако сообщения о случаях рабдомиолиза были очень редкими при монотерапии эзетимебом и очень редкими при применении эзетимиба с другими препаратами, с которыми связан риск развития рабдомиолиза.
При подозрении на миопатию, проявляющуюся слабостью мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше ВНГ, необходимо немедленно прекратить приём эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, применявшихся одновременно. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством, должны быть проинформированы о риске развития миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любого мышечного боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).
В международном исследовании IMPROVE-IT 18144 пациента с ИБС и острым коронарным синдромом в анамнезе были рандомизированы для получения лекарственного средства, содержащего эзетимеб/симвастатин в дозе 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатина в дозе 40 мг в сутки (n = 9077). В ходе последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составляла 0,2 % при применении комбинации эзетимеб/симвастатин и 0,1 % при применении симвастатина. Миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, превышающим ≥ 10 раз ВНГ, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, от ≥ 5 до < 10 раз превышающим ВНГ. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1 % при применении комбинации эзетимеб/симвастатин и 0,2 % при применении симвастатина. При этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, превышающим ≥ 10 раз ВНГ при подтверждении поражения почек, от ≥ 5 до < 10 раз превышающим ВНГ при подтверждении поражения почек в двух последовательных случаях, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек (см. раздел «Побочные реакции»).
По опубликованным данным в ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), количество случаев миопатии составляло 0,2 % при применении эзетимиба в комбинации со статином и 0,1 % при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).
Уровень креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВНГ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК превышает ВНГ более чем в 5 раз, начинать применение препарата не следует.
Перед началом лечения
Лекарственное средство, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие в анамнезе наследственных заболеваний мышц у самого пациента или в семье;
- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст > 70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВНГ), лечение начинать не следует.
Во время терапии
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВНГ) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК в 5 или менее раз превышают ВНГ). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию лекарственным средством или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.
В ходе клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата в комбинации с фибратами необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Лекарственное средство не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Фузидовая кислота
Лекарственное средство не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщались случаи рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации.
Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он ощущает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, одновременное применение препарата и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.
Влияние на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Применение лекарственного средства в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение лекарственного средства следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию лекарственным средством.
Известны редкие летальные или нелетальные случаи печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин.
В исследованиях у пациентов, принимавших комбинацию статина с эзетимебом, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (в 3 или более раз выше ВНГ). Следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом и в соответствии с рекомендациями по применению статинов (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Раса
В исследованиях фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Ингибиторы протеазы
Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Интерстициальное заболевание лёгких
Отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание лёгких, применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых осложнений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями.
По опубликованным данным в исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Фибраты
Исследований по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводилось. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимеб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря и приостановление такой терапии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Антикоагулянты
При добавлении лекарственного средства к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флудиону необходимо осуществлять надлежащий мониторинг МНО.
Дети в возрасте от 10 до 17 лет
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долгосрочные эффекты применения розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны.
По результатам клинических исследований у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВНГ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).
Тяжёлые кожные побочные реакции
При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство, пациенту следует сообщать о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и внимательно наблюдать за его состоянием. В случае появления признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение.
Если у пациента развилась такая серьёзная реакция, как синдром Стивенса — Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) во время применения лекарственного средства, лечение необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда не применять этот препарат.
Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или лактации.
Лекарственное средство противопоказано в период беременности и лактации (см. раздел «Противопоказания»).
Период беременности
Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина чрезвычайно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.
Период лактации
Лекарственное средство не следует применять в период лактации. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.
Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания.
Исследования показали, что эзетимеб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека.
Фертильность
Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимеб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое действие на обезьян и собак.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не проводились исследования влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем и другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Способ применения и дозы.
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться и во время лечения.
Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, которую принимают независимо от приема пищи, перорально.
Перед переходом на лекарственное средство состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при их одновременном применении. Доза препарата должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.
Лекарственное средство не подходит для начальной терапии. В начале применения или если необходимо изменить дозу любого из действующих веществ фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированное заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), следует вновь применить отдельные компоненты для определения дозы.
Лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до и не менее чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дополнительная информация по особым группам населения
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с легким нарушением функции почек необходимость коррекции дозы отсутствует. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение препарата в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с умеренным нарушением функции почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата противопоказано при любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство не рекомендуется пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Лекарственное средство противопоказано пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).
Раса
У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Дозировка 40 мг/10 мг противопоказана пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм
Известно, что определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется снизить суточную дозу розувастатина.
Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата в дозировке 40 мг/10 мг пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию лекарственным средством. В ситуациях, когда избежать одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом невозможно, следует взвесить пользу и риски от сопутствующего применения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатин/эзетимиб детям (в возрасте до 18 лет) до настоящего времени не установлены, поэтому применение лекарственного средства не рекомендуется для этой возрастной группы.
Передозировка.
В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.
Розувастатин
Требуется контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Эзетимиб
В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией, как правило, хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсических эффектов после введения однократных пероральных доз 5 000 мг/кг эзетимиба крысам и мышам и 3 000 мг/кг — собакам.
Были отдельные сообщения о передозировке эзетимибом, в большинстве случаев это не привело к нежелательным явлениям. Зафиксированные побочные реакции не имели значительного влияния.
Побочные реакции.
Нежелательные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, как правило, легкие и временные.
Имеется информация, что в ходе проведения контролируемых клинических исследований менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.
В таблице 3 представлены побочные реакции на применение розувастатина, выявленные на основании данных клинических и пострегистрационных исследований.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2 396 пациентов получали эзетимиб отдельно в дозе 10 мг в сутки, 11 308 пациентов — в комбинации со статином, а 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции были, как правило, легкой степени тяжести и носили временный характер. В группах эзетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Аналогичным образом, в обеих группах была сопоставимой частота прекращения лечения из-за побочных реакций.
Побочные реакции, связанные с эзетимибом, наблюдались чаще у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (N = 1159), а также у пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом со статинами (N = 11308), по сравнению с теми, кто получал монотерапию статинами (N = 9361). Пострегистрационные побочные реакции, связанные с эзетимибом, были получены из сообщений об эзетимибе, применяемом как отдельно, так и в сочетании со статинами.
Нежелательные реакции классифицируются по органо-системным классам и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).
Таблица 3
Побочные эффекты на основании данных клинических и пострегистрационных исследований
| Система органов |
Нежелательные реакции |
Частота |
|
| Розувастатин |
Эзетимиб |
||
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Тромбоцитопения |
Редко |
Неизвестно |
| Со стороны иммунной системы |
Реакции гиперчувствительности, включая ангиоотек |
Редко |
|
| Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и анафилактические реакции |
|
Неизвестно |
|
| Со стороны эндокринной системы |
Сахарный диабет1 |
Часто |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Снижение аппетита |
|
Нечасто |
| Со стороны психики |
Депрессия |
Неизвестно |
Неизвестно |
| Со стороны органов зрения |
Офтальмомиастения |
Неизвестно |
|
| Со стороны нервной системы |
Головная боль |
Часто |
Часто |
| Головокружение |
Часто |
Неизвестно |
|
| Полинейропатия |
Очень редко |
|
|
| Потеря памяти |
Очень редко |
|
|
| Периферическая нейропатия |
Неизвестно |
|
|
| Расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) |
Неизвестно |
|
|
| Парестезия |
|
Нечасто |
|
| Миастения гравис |
Неизвестно |
|
|
| Со стороны сосудов |
Приливы, артериальная гипертензия |
|
Нечасто |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Кашель |
Неизвестно |
Нечасто |
| Одышка |
Неизвестно |
Неизвестно |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Запор |
Часто |
Неизвестно |
| Тошнота |
Часто |
Нечасто |
|
| Боль в животе |
Часто |
Часто |
|
| Панкреатит |
Редко |
Неизвестно |
|
| Диарея |
Неизвестно |
Часто |
|
| Сухость во рту |
|
Нечасто |
|
| Гастрит |
|
Нечасто |
|
| Метеоризм |
|
Часто |
|
| Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
|
Нечасто |
|
| Со стороны желчевыводящей системы |
Повышение уровня печеночных трансаминаз |
Редко |
|
| Желтуха |
Очень редко |
|
|
| Гепатит |
Очень редко |
Неизвестно |
|
| Желчнокаменная болезнь |
|
Неизвестно |
|
| Холецистит |
|
Неизвестно |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Зуд |
Нечасто |
Нечасто |
| Сыпь |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Крапивница |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Синдром Стивенса-Джонсона |
Неизвестно |
|
|
| Многоформная эритема |
|
Неизвестно |
|
| Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) |
Неизвестно |
|
|
| Со стороны мышц и соединительной ткани |
Миалгия |
Часто |
Часто |
| Миопатия (включая миозит) |
Редко |
Неизвестно |
|
| Рабдомиолиз |
Редко |
Неизвестно |
|
| Артралгия |
Очень редко |
Нечасто |
|
| Иммуннообусловленная некротическая миопатия |
Неизвестно |
|
|
| Поражения сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами |
Неизвестно |
|
|
| Боль в спине |
|
Нечасто |
|
| Мышечная слабость |
|
Нечасто |
|
| Боль в конечностях |
|
Нечасто |
|
| Мышечный спазм, боль в шее |
|
Нечасто |
|
| Волчаночноподобный синдром |
Редко |
|
|
| Разрыв мышц |
Редко |
|
|
| Со стороны почек и мочевыводящей системы |
Гематурия |
Очень редко |
|
| Со стороны половых органов и молочных желез |
Гинекомастия |
Очень редко |
|
| Общие нарушения |
Астения |
Часто |
Нечасто |
| Отек |
Неизвестно |
|
|
| Периферический отек |
|
Нечасто |
|
| Утомляемость |
|
Часто |
|
| Боль в груди, боль |
|
Нечасто |
|
| Данные исследований |
Повышение АЛТ и/или АСТ |
|
Часто |
| Повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, нарушения функциональных печеночных проб |
|
Нечасто |
|
1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций при применении розувастатина, как правило, зависит от дозы.
Описание отдельных побочных реакций
Влияние на почки
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определённой по тест-полоскам). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата.
По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о её низкой частоте.
Влияние на скелетную мускулатуру
Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше от ВНЗ), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Влияние на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным.
Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:
- сексуальная дисфункция;
- исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Рабдомиолиз, серьёзные нарушения функции почек и печени (преимущественно заключающиеся в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.
Совместный приём эзетимиба и фенофибрата
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто).
Известно, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов — в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат (включая 109, получавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), завершили 1 год терапии. Это исследование не имело целью сравнение групп лечения по редким нежелательным явлениям. Однако частота возникновения (95 % ДИ) клинически важных повышений сывороточных трансаминаз (> 3 выше от ВНЗ) составила 4,5 % (1,9; 8,8) и 2,7 % (1,2; 5,4) при монотерапии фенофибратом и при применении эзетимиба с фенофибратом соответственно с учётом влияния лечения. Что касается показателей холецистэктомии, то они составили 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапии фенофибратом и при применении эзетимиба с фенофибратом соответственно.
Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе
В исследовании IMPROVE-IT, в котором приняли участие 18144 пациента, получавшие лечение комбинацией эзетимиб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из которых у 6 % дозу препарата эзетимиб/симвастатин была повышена до 10 мг/80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; из которых у 27 % дозу препарата эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг была повышена до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который длился 6 лет. Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6 % для пациентов, получавших лечение препаратом эзетимиб/симвастатин, и 10,1 % для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,1 % при применении симвастатина. При этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз выше от ВНЗ, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, в ≥ 5 до < 10 раз выше от ВНЗ. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,2 % при применении симвастатина. При этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз выше от ВНЗ при наличии признаков поражения почек, от ≥ 5 до
˂ 10 раз выше от ВНЗ при наличии признаков поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л при отсутствии признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 раза выше от ВНЗ) составила 2,5 % при применении препарата эзетимиб/симвастатин и 2,3 % при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырём, возникли у 3,1 % пациентов, которым был назначен эзетимиб/симвастатин, и у 3,5 % пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации по поводу холецистэктомии составила 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) во время исследования был диагностирован у 9,4 % и у 9,5 % пациентов соответственно.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
Во время исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг эзетимиб/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сопоставимы в течение периода наблюдения 4,9 года. В процессе этого исследования фиксировались только серьёзные нежелательные явления и прекращение лечения из-за любых нежелательных явлений. Количество прекращений лечения из-за нежелательных явлений было сопоставимым (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составило 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1 % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и более от ВНЗ) произошло у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования не было статистически значимых увеличений частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, включая рак (9,4 % при применении эзетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5 % при применении плацебо), гепатит, холецистэктомию или осложнений желчнокаменной болезни или панкреатита.
Показатели лабораторных исследований
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раз от ВНЗ) было схожим при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не было связано с холестазом. Частота появления составила 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 раз от ВНЗ был зафиксирован у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано увеличения миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены.
Розувастатин
У детей и подростков, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КК > 10 раз от ВНЗ и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых схож.
Эзетимиб
Дети в возрасте от 6 до 17 лет
По опубликованным данным в исследовании, в котором участвовали дети в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раз от ВНЗ последовательно) наблюдалось у 1,1 % (1 участник) пациентов группы эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥ 10 раз от ВНЗ). Не было зарегистрировано случаев миопатии.
В отдельном исследовании, в котором участвовали дети в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раз от ВНЗ последовательно) наблюдалось у 3 % (4 пациента) участников группы применения эзетимиб/симвастатин по сравнению с 2 % (2 пациента) участников группы монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 раз от ВНЗ) составили соответственно 2 % (2 пациента) и 0 %. Не было зарегистрировано случаев миопатии.
В этом исследовании не сравнивались редкие побочные реакции на препарат.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО. ИНК.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Маратонос Авеню 95, Пикерми, 190 09, Греция.