Роксера
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Роксера® (Roxera®)
Состав:
действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 30 мг, или 40 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;
пленочная оболочка: сополимер метакриловой кислоты, макрогол 6000, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
5 мг: белые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с гравировкой «5» на одной стороне;
10 мг: белые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с гравировкой «10» на одной стороне;
15 мг: белые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с гравировкой «15» на одной стороне;
20 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенным краем;
30 мг: белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы с риской с обеих сторон;
40 мг: белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы.
Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Код АТХ С10А А07.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровней холестерина.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПНП, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.
Фармакодинамическое действие
Роксера® снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Препарат также снижает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Роксера® также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.
Таблица 1
Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb
(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)
| Доза |
N |
ХС-ЛПНП |
Общий ХС |
ХС-ЛПВП |
ТГ |
ХС-не ЛПВП |
апоВ |
апоA-I |
| Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
| 5 |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
| 10 |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
| 20 |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
| 40 |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.
Клиническая эффективность и безопасность
Роксера® эффективна в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.
По объединенным данным исследований фазы III Роксера® эффективно снижала уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); у приблизительно 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали Роксера® в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
В открытом исследовании усиленного титрования дозы ответ на применение лекарственного средства Роксера® в дозах 20–40 мг изучали у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.
В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект лекарственного средства Роксера® на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).
В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фрамингема <10% в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0,12%/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения лекарственного средства Роксера® в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).
Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.
Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.
В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по шкале Фрамингема (1558 участников) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5% по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).
В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% — плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% — плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% — плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% — плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% — плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% — плацебо).
Дети
В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем за 1 год до начала исследования) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.
Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.
После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.
Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.
После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.
Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждая из этих изменений демонстрировала улучшение липидных реакций и сохранялась в течение 2 лет.
После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.
Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрацией дозы до 40 мг.
Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.
В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).
Фармакокинетика.
Всасывание
Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.
Распределение
Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450 и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, участвовавшими в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметила является приблизительно на 50 % менее активным, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90 % ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровотоке.
Выведение
Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Геометрически средний клиренс из плазмы крови составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина вовлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер является важным для выведения розувастатина из печени.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никаких изменений по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.
Группы пациентов
Возраст и пол
Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).
Раса
Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение приблизительно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов — представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение приблизительно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность
Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были приблизительно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было никаких доказательств повышения экспозиции до розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная системная экспозиция по крайней мере в 2 раза наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью.
Генетический полиморфизм
Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства Роксера®.
Дети
Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение гиперхолестеринемии
Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.
Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Профилактика серьёзных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, у которых, по оценкам, высок риск первого сердечно-сосудистого события, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.
Противопоказания.
Дозы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг противопоказаны:
- пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному компоненту;
- пациентам с заболеванием печени в активной фазе, включая неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
- пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
- пациентам с миопатией;
- пациентам, одновременно принимающим циклоспорин;
- пациентам, одновременно принимающим софосбувир/велтасвир/воксилапревир (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- пациентам с уже существующими факторами риска миотоксических осложнений;
- в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции;
- детям в возрасте до 6 лет.
Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны:
- пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному компоненту;
- пациентам с активным заболеванием печени, включая неясное, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
- пациентам, одновременно принимающим циклоспорин;
- в период беременности или грудного вскармливания и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции;
- детям;
- пациентам с миопатией или уже существующими факторами риска миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в анамнезе или семейном анамнезе врождённых нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратом; алкогольную зависимость; ситуации, при которых может увеличиваться концентрация в плазме крови (например, тяжёлая печеночная недостаточность); азиатское происхождение; одновременное применение фибратов; возраст старше 70 лет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Розувастатин является субстратом для определённых транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт, и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение Роксеры® с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.
При необходимости применения Роксеры® одновременно с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозу Роксеры® следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более. Максимальная суточная доза Роксеры® должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, наблюдаемую при приёме суточной дозы 40 мг Роксеры® в отсутствие взаимодействия лекарственными средствами. Например, доза 5 мг Роксеры® при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Роксеры® при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атазавир (увеличение в 3,1 раза), и доза 20 мг Роксеры® при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).
Антациды
Одновременное применение розувастатина с суспензией антацида, содержащей гидроксид алюминия и магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Фенофибраты, производные фиброевой кислоты
Хотя не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фибровые кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Циклоспорин
При одновременном применении препарата Роксера® и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Роксера® противопоказана пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.
Антагонисты витамина К
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Роксерой® или постепенное увеличение её дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины), может привести к повышению Международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Роксеры® или снижения дозы МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется соответствующий контроль МНО. У пациентов, принимающих антагонисты витамина К, рекомендуется контролировать МНО как при начале лечения Роксерой®, так и после прекращения или дальнейшего изменения её дозировки.
Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Роксера® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы Роксеры®, исходя из ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение препарата Роксера® и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).
На основании данных специальных исследований взаимодействия значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или = 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они способны вызывать миопатию и при применении по отдельности. Доза Роксеры® 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.
Лечение Роксерой® в таких случаях также следует начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение препарата Роксера® в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между препаратом Роксера® и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).
Эритромицин
Одновременное применение Роксеры® и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника под действием эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина
(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований
| Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 7,4 раза |
| Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев |
10 мг один раз в сутки, 10 дней |
↑ 7,1 раза |
| Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 5,2 раза |
| Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 3,1 раза |
| Велтапревир 100 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,7 раза |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 2,6 раза |
| Терифлуномид |
Данные отсутствуют |
↑ 2,5 раза |
| Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,3 раза |
| Глекапревир 400 мг/пирбентрасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней |
5 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней |
20 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,1 раза |
| Капматиниб 400 мг дважды в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,1 раза |
| Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа |
20 мг, однократная доза |
↑ 2 раза |
| Фостаматиниб 100 мг дважды в день |
20 мг, однократная доза |
↑ 2,0 раза |
| Фебуксостат 120 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Эльтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,6 раза |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней |
10 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза |
| Дронедарон 400 мг дважды в сутки |
Данные отсутствуют |
↑ 1,4 раза |
| Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза ** |
| Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней |
10 мг один раз в сутки, 14 дней |
↑ 1,2 раза ** |
| Снижение AUC розувастатина |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↓ 20% |
| Байкаленин 50 мг три раза в сутки, 14 дней |
20 мг, однократная доза |
↓ 47% |
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено знаком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.
Лекарственные средства / комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при совместном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силamarin 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.
Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)
Совместное применение Роксера® и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Роксеру® и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако данная комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях и хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства
На основании данных специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях Роксеру® сопутствующе применяли с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормональной заместительной терапией. Эти исследования не выявили доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Фузидовая кислота
Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Имеются сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших данную комбинацию.
Если системное лечение фузидовой кислотой является необходимым, применение розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.
Лопинавир/ритонавир
В фармакологическом исследовании совместное применение Роксера® и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Роксерой® и другими ингибиторами протеазы не изучалось.
Тикагрелор
Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и развитию рабдомиолиза.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Особливості застосування.
Вплив на нирки
У пацієнтів, які застосовували Роксеру® у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 30 або 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.
Вплив на скелетну мускулатуру
Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія, та рідко – рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз Роксери®, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.
Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням Роксери®, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксимальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.
Повідомлялося, що у деяких випадках статини викликають або загострюють попередньо наявну міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів застосування лікарського засобу Роксера® слід припинити. Повідомлялося про рецидиви при першому або повторному застосуванні того самого або іншого статину.
Визначення рівня креатинфосфокінази
Рівні креатинфосфокінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення креатин-фосфокінази, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні креатин-фосфокінази значно підвищені (>5х верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує початковий рівень >5 х верхньої межі норми, розпочинати лікування не слід.
Перед лікуванням
Роксеру®, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:
- порушення функції нирок;
- гіпотиреоз;
- наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
- наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ−КоА редуктази або фібратами;
- зловживання алкоголем;
- вік >70 років;
- ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;
- одночасне застосування фібратів.
У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 х ВМН).
У період лікування
Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (>5xВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 х ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, Роксеру® або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів непотрібний.
У клінічних дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Роксеру® та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, тому Роксеру® не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Роксери® із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Роксери® в дозі 30 або 40 мг та фібратів протипоказано.
Роксеру® не слід суміщати разом із системним застосуванням фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Для пацієнтів, для яких використання системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами необхідно припинити протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини в комбінації. Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, якщо він відчуває симптоми, такі як м'язова слабкість, біль або в’ялість.
Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після останньої дози фузидової кислоти.
У виняткових випадках, коли необхідне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування важких інфекцій, необхідність одночасного призначення Роксери® і фузидової кислоти слід розглядати тільки в кожному конкретному випадку і під ретельним медичним наглядом.
Роксеру® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, таких як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату у плазмі крові.
Роксеру® не слід застосовувати для пацієнтів із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).
Вплив на печінку
Як і інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, Роксеру® слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.
Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування Роксери® слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Роксери®.
У післяреєстраційному періоді зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі лікування препаратом Роксера® розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно слід припинити прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не слід поновлювати лікування препаратом Роксера®.
Раса
У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями.
Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування препарату Роксера® (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів монголоїдної раси початкова доза Роксери® повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину у плазмі крові була помічена в азійських пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.
Інгібітори протеази
Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Роксера® у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Роксери® для пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Роксери® не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Непереносимість лактози
Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.
Інтерстиціальне захворювання легень
Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.
Цукровий діабет
Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними настановами.
У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % − у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.
У клінічних дослідженнях було показано, що Роксера® як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу плазми крові і не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Роксера® та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.
Тяжкі шкірні побічні реакції
При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД) та лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя або летальними. Під час призначення пацієнтам слід повідомити про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та ретельно спостерігати. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про цю реакцію, слід негайно припинити застосування Роксери та розглянути альтернативне лікування.
Якщо у пацієнта виникла така серйозна реакція, як ССД або DRESS під час застосування Роксери, не можна поновлювати лікування пацієнта цим препаратом.
Діти
Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Безпеку застосування Роксери® у період вагітності або годування груддю не вивчали.
Роксера® протипоказана у період вагітності або годування груддю.
Жінкам репродуктивного віку під час прийому Роксери® слід застосовувати відповідні засоби контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.
Існують обмежені дані з опублікованих звітів, які свідчать про потрапляння розувастатину у грудне молоко людини. Розувастатин потрапляє у молоко щурів. Через механізм дії розувастатину існує потенційний ризик побічних реакцій у немовлят. Розувастатин протипоказаний у період лактації.
Фертильність
Немає даних про вплив розувастатину на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Не проводили досліджень щодо визначення впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. На основі фармакодинамічних властивостей розувастатину імовірність такого впливу незначна. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.
Способ применения и дозы.
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой необходимо придерживаться и в течение лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.
Роксеру® можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.
Таблетку не следует жевать или дробить. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, ранее принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. При подборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов, будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить до следующей. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титрование дозы до 30 мг или 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг, и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
В исследовании по снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию для лечения гиперхолестеринемии.
Применение у пожилых пациентов
Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Дозирование у пациентов с нарушением функции почек
Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны пациентам с умеренным нарушением функции почек. Применение Роксеры® в любых дозах противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
Дозирование у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью не наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Роксера® противопоказана пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому применение Роксеры® в дозе выше 10 мг следует проводить с осторожностью.
Раса
У пациентов монголоидной расы наблюдалось повышенное системное всасывание препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Дозирование у пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг.
Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Генетический полиморфизм
Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциированы с повышенной экспозицией (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая суточная доза Роксери® составляет 20 мг.
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Роксери® вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить лечение Роксерой®. В ситуациях, когда одновременное применение этих лекарственных средств с Роксерой® избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующей терапии и тщательно подбирать дозу Роксери®.
Дети.
Применение лекарственного средства детям должно проводить только специалист.
Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II–V).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.
- Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах выше 10 мг в этой популяции не изучались.
- Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах выше 20 мг в этой популяции не изучались.
Дозу следует повышать в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.
Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышение до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует проводить в зависимости от индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения.
Опыт лечения этой популяции в дозах выше 20 мг ограничен.
Таблетки по 40 мг детям не применяют.
Дети в возрасте до 6 лет
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Роксера® не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.
Передозировка.
Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. При необходимости проводят поддерживающие мероприятия. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Гемодиализ вряд ли будет эффективен.
Побочные реакции
Побочные реакции, наблюдаемые при применении Роксеры®, обычно слабые и транзиторные.
Со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы
Сахарный диабет1,2.
Со стороны нервной системы
Головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы
Запор, тошнота, боль в животе, панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Зуд, сыпь и крапивница, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Миалгия, миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз.
Общее состояние
Астения.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.
1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).
2Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина – 2,8 %; плацебо – 2,3 %), преимущественно у пациентов, уже имеющих высокий риск развития сахарного диабета.
Влияние на почки
У пациентов, принимавших Роксеру®, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определено по «тест-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более регистрировались через некоторое время менее чем у 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших Роксеру®; данные клинических исследований свидетельствуют о низкой частоте этого явления.
Влияние на скелетную мускулатуру
Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз Роксеры®, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев это явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены (>5 × верхняя граница нормы (ВГН)), лечение следует прекратить.
Влияние на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, асимптоматичным и временным.
Влияние на лабораторные показатели
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозопропорциональное повышение уровня печеночных трансаминаз и креатинкиназы. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровней HbA1c. У небольшого числа пациентов, принимавших Роксеру® и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска указывала на протеинурию). Выявленный белок был, как правило, канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становилась менее выраженной или исчезала спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек.
Другие эффекты
В длительных контролируемых клинических исследованиях Роксера® не продемонстрировала вредного влияния на хрусталик глаза.
У пациентов, получавших Роксеру®, не было выявлено нарушений функции коры надпочечников.
Постмаркетинговый опыт применения
Помимо вышеуказанных, в постмаркетинговый период применения Роксеры® были зарегистрированы следующие явления:
со стороны нервной системы: полиневропатия, потеря памяти, периферическая нейропатия, миастения гравис;
со стороны органов зрения: глазная миастения;
со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка;
со стороны пищеварительной системы: диарея;
со стороны гепатобилиарного тракта: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона;
со стороны костно-мышечной системы: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, артралгия. Поражения сухожилий, иногда осложнявшиеся разрывами; разрыв мышц; волчанкоподобный синдром.
со стороны почек: гематурия;
общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: отек;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;
со стороны крови: тромбоцитопения.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях:
депрессия;
нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары;
расстройства половой функции;
отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии;
заболевания сухожилий, иногда осложнявшиеся их разрывом.
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
В ходе пострегистрационного применения розувастатина была идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку о данной реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Редко в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), ассоциируемых с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось при применении всех статинов. Описанные в сообщениях явления обычно носят легкий характер и исчезают после отмены статинов, а также имеют различное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 недели).
Дети
Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Лекарственное средство не требует особых условий хранения по температуре.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
Для таблеток по 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг:
по 10 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3, или 6, или 9 блистеров в картонной коробке;
по 14 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 4 блистера в картонной коробке.
Для таблеток по 30 мг или 40 мг:
по 10 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3, или 6, или 9 блистеров в картонной коробке;
по 7 таблеток в блистере, по 2 или 4, или 8 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.