Роксера® плюс
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Роксера® Плюс (Roxera® Plus)
Состав:
действующие вещества: розувастатин, эзетимиб;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 5 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба или 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба, или 15 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба, или 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба, или 40 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; маннит (E 421); кросповидон, тип А; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; повидон К 30; натрия лаурилсульфат; диоксид кремния коллоидный безводный;
пленочная оболочка: лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа желтый (Е 172) (содержится в таблетках 10 мг/10 мг и 15 мг/10 мг), оксид железа красный (Е 172) (содержится в таблетках 15 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг), оксид железа черный (Е 172) (содержится в таблетках 40 мг/10 мг).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки 5 мг/10 мг: белого или почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R1» с одной стороны;
таблетки 10 мг/10 мг: от бледно-коричнево-желтого до бледно-коричнево-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R2» с одной стороны;
таблетки 15 мг/10 мг: бледно-розово-оранжевого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R3» с одной стороны;
таблетки 20 мг/10 мг: бледно-розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R4» с одной стороны;
таблетки 40 мг/10 мг: от бледно-серовато-фиолетового до бледно-серо-фиолетового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R5» с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации различных гиполипидемических средств. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10B A06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Розувастатин
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, лимитирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения концентрации холестерина.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет синтез в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает уровень аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-І. Розувастатин также снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП, а также соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А-І.
Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.
Клиническая эффективность и безопасность
Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов из особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.
По объединённым данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативного целевого уровня ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
Эзетимиб
Эзетимиб — это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют кишечную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличающийся от других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смол), кислотных производных фибратов и растительных стеролов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкого кишечника и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая поступление кишечного холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо. Был проведен ряд доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстродиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистые заболевания и смертность прямо пропорциональны уровню общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорциональны уровню ХС-ЛПВП.
Одновременное применение эзетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность
По данным клинических исследований, применение эзетимиба в виде монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Фармакокинетика
Розувастатин
Абсорбция
Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.
Распределение
Розувастатин активно метаболизируется в печени, которая является основным органом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Метаболизм розувастатина ограничен (около 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме, был CYP2C9, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 участвовали в меньшей степени. Основными установленными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а форма лактона считается клинически неактивной. Более 90 % фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.
Выведение
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), остаток — с мочой. Около 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват розувастатина печенью происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.
Линейность/нелинейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые группы пациентов
Возраст и пол
Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожа с таковой у взрослых добровольцев.
Раса
Фармакокинетические исследования показывают увеличение медианы площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и Cmax розувастатина примерно в 2 раза у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение медианы AUC и Cmax примерно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.
Пациенты с нарушением функции почек
В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек заболевания почек легкой или умеренной степени не влияли на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила — в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции печени
В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлда–Пью повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у двух пациентов с показателями 8 и 9 наблюдалось по крайней мере двукратное повышение системной экспозиции по сравнению с пациентами с более низкими показателями по классификации Чайлда–Пью. Опыт применения у пациентов с показателями 9 и более по классификации Чайлда–Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, включая розувастатин, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Такое специфическое генотипирование, как правило, не используется в клинической практике, однако пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.
Дети
Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток), в которых участвовали пациенты в возрасте от 10 до 17 или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что воздействие препарата у детей соответствует воздействию у взрослых пациентов. Воздействие розувастатина было предсказуемо в зависимости от дозы в течение 2-летнего периода времени.
Эзетимиб
Абсорбция
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).
Среднее значение Cmax эзетимиба-глюкуронида в плазме крови достигается через 1–2 часа, а эзетимиба — через 4–12 часов.
Определить абсолютную биодоступность эзетимиба невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций.
Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в частности эзетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.
Метаболизм
Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция фазы II) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция фазы I) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.
Выведение
После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено около 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось определяемого уровня радиоактивности.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика эзетимиба одинакова для взрослых и детей в возрасте от 6 лет. Для детей в возрасте до 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения эзетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого и молодого возраста, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции печени
После однократного приема 10 мг эзетимиба средние значения AUC общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) значения AUC общего эзетимиба возрастали примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции почек
После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таковым у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
В этом исследовании у одного пациента (у которого был трансплантат почки и который получал мультитерапию, включая циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Пол
Концентрация в плазме крови общего эзетимиба немного выше (примерно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.
Клинические характеристики
Показания
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Препарат Роксера® Плюс показан для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений в качестве заместительной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых адекватный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.
Первичная гиперхолестеринемия / гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Препарат Роксера® Плюс показан в качестве вспомогательной терапии к диете или другим немедикаментозным мерам (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых адекватный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.
Противопоказания
Лекарственное средство Роксера® Плюс противопоказано при:
- повышенной чувствительности к действующим веществам или к любым другим компонентам лекарственного средства;
- активном заболевании печени, включая стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза;
- тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
- миопатии;
- сопутствующем лечении циклоспорином;
- одновременном применении комбинации софосбувир/велтапасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- беременности и в период грудного вскармливания; женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.
Препарат Роксера® Плюс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг/10 мг, противопоказан пациентам с миопатией или уже имеющимися факторами развития миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; злоупотребление алкоголем; состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; сопутствующее применение фибратов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Одновременное применение противопоказано
Циклоспорин
Одновременное применение препарата Роксера® Плюс с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При сопутствующем применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Одновременное применение не рекомендуется
Ингибиторы протеазы
Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Cmax розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеазы возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Фибраты
Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmax и AUC розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).
С учетом данных специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они могут вызывать миопатию при приеме отдельно. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам необходимо начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина.
У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).
Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не изучалась.
Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных эзетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с применением эзетимиба, не может быть исключен.
Фузидовая кислота
Исследования взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина должно быть приостановлено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).
Другие взаимодействия
Антациды
Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Антикоагулянты
Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были пострегистрационные сообщения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флудиону. При добавлении эзетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флудиону необходимо соответствующим образом осуществлять мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МНО.
Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен соответствующий мониторинг МНО.
Эритромицин
Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижает AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено повышением перистальтики кишечника под действием эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия, опосредованные метаболизмом цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.
В доклинических исследованиях было установлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — или N-ацетилтрансферазой.
Холестирамин
При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС-ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дигоксин
С учетом данных специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Тикагрелор
Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина
При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение AUC примерно в 2 раза или более, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).
Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства Роксера® Плюс свыше 20 мг.
Таблица 1
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований
| Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более |
||
| Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 7,4 раза |
| Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев |
10 мг один раз в сутки, 10 дней |
↑ 7,1 раза |
| Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 5,2 раза |
| Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 3,1 раза |
| Роксадустат 200 мг один раз через день |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,9 раза |
| Симепривир 150 мг один раз в сутки, 7 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,8 раза |
| Велтапревир 100 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,7 раза |
| Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 2,6 раза |
| Терифлуномид |
Неизвестно |
↑ 2,5 раза |
| Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,3 раза |
| Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней |
5 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней |
20 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,1 раза |
| Капматиниб 400 мг дважды в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,1 раза |
| Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 часа |
20 мг, однократная доза |
↑ 2 раза |
| Тафамидис 61 мг дважды в сутки в 1-й и 2-й день, затем один раз в сутки с 3-го по 9-й день |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,0 раза |
| Фостаматиниб 100 мг дважды в сутки |
20 мг, однократная доза |
↑ 2,0 раза |
| Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Фебуксостат 120 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,6 раза |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней |
10 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза |
| Дронедарон 400 мг дважды в сутки |
Неизвестно |
↑ 1,4 раза |
| Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза ** |
| Снижение AUC розувастатина |
||
| Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↓ 20 % |
| Байкаллин 50 мг три раза в сутки, 14 дней |
20 мг, однократная доза |
↓ 47 % |
*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают процентную разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено символом ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓.
**Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина; в таблице 1 приведено наиболее значимое соотношение.
Лекарственные средства / комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при совместном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг в течение 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг в течение 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг в течение 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг в течение 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг в течение 7 дней 1 раз в сутки; силamarin 140 мг в течение 5 дней 3 раза в сутки.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Особенности применения
Влияние на почки
Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных побочных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в процессе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетную мускулатуру
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимебом. Однако сообщалось о случаях рабдомиолиза очень редко при монотерапии эзетимибом и очень редко при применении эзетимиба с другими лекарственными средствами, с которыми связан риск развития рабдомиолиза.
При подозрении на миопатию, проявляющуюся слабостью в мышцах и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше ВНГ, необходимо немедленно прекратить прием эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, которые принимались одновременно. Пациенты, начинающие терапию препаратом Роксера® Плюс, должны быть проинформированы о риске развития миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любого мышечного болевого синдрома, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).
В нескольких случаях сообщалось, что статины могут вызывать de novo или обострять уже существующую миастению гравис или офтальмомиастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов следует прекратить применение препарата Роксера® Плюс. Сообщалось о рецидивах при повторном введении того же самого или другого статина.
Уровень креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, что может затруднить интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВНГ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК превышает ВНГ более чем в 5 раз, начинать применение препарата не следует.
Перед началом лечения
Препарат Роксера® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие в анамнезе наследственных заболеваний мышц у самого пациента или в семье;
- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст > 70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить связанный с лечением риск, сопоставив его с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВНГ), начинать лечение не следует.
Во время терапии
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВНГ) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 раз от ВНГ). После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию препаратом Роксера® Плюс или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярный мониторинг уровня КК у бессимптомных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.
В ходе клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата Роксера® Плюс в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего снижения уровня липидов при применении препарата Роксера® Плюс в комбинации с фибратами необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Препарат Роксера® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Фузидовая кислота
Препарат Роксера® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации.
Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если у него возникают симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата Роксера® Плюс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.
Влияние на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг противопоказано пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение препарата Роксера® Плюс следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Роксера® Плюс.
Известны редкие летальные или нелетальные случаи печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин.
Во время исследований у пациентов, принимавших комбинацию статин + эзетимеб, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (≥ 3 раза от ВНГ). Следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом Роксера® Плюс и в соответствии с рекомендациями по статинам (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Раса
В исследованиях фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидами (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Ингибиторы протеазы
Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Интерстициальное заболевание легких
Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых осложнений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями.
В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Фибраты
Исследования безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимеб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Антикоагулянты
При добавлении препарата Роксера® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флудиону необходимо осуществлять мониторинг МНО надлежащим образом.
Дети
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследования лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям ограничен, и долгосрочное влияние применения розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестно.
В клиническом исследовании у детей, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВНГ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).
Тяжелые кожные побочные реакции
При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство пациентам, следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Роксера® Плюс и рассмотреть альтернативное лечение.
Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса — Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) во время применения лекарственного средства Роксера® Плюс, лечение необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда не применять этот препарат.
Препарат Роксера® Плюс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Препарат Роксера® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.
Применение в период беременности или лактации
Препарат Роксера® Плюс противопоказан в период беременности и лактации (см. раздел «Противопоказания»).
Период беременности
Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина крайне важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не выявили доказательств прямого или непрямого вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.
Период лактации
Препарат Роксера® Плюс противопоказан в период лактации. Ограниченные данные из опубликованных отчетов свидетельствуют о наличии розувастатина в грудном молоке женщины. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Из-за механизма действия розувастатина существует потенциальный риск побочных реакций у новорожденного.
Исследования показали, что эзетимеб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека.
Фертильность
Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимеб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое действие на обезьян и собак.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследования по определению влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводились. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенту необходимо назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться на протяжении всего курса лечения.
Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, которую принимают независимо от приема пищи, перорально.
Перед переходом на лекарственное средство Роксера® Плюс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном их применении. Доза препарата Роксера® Плюс должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.
Роксера® Плюс не применяют для начальной терапии. В начале применения или если необходимо изменить дозу любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированное заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.
Препарат Роксера® Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до и не менее чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дополнительная информация по особым группам населения
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с умеренным нарушением функции почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Роксера® Плюс противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Протипоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Роксера® Плюс не рекомендуется пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинет游戏副本 и «Особенности применения»).
Препарат Роксера® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Протипоказания»).
Раса
У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Протипоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг/10 мг противопоказана пациентам монголоидной расы (см. раздел «Протипоказания»).
Генетический полиморфизм
Известно, что определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется уменьшить суточную дозу розувастатина.
Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата Роксера® Плюс 40 мг/10 мг пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить терапию препаратом Роксера® Плюс. В ситуациях, когда избежать одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом Роксера® Плюс невозможно, следует взвесить пользу и риски от сопутствующего применения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети
Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатин/эзетимиб детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому применение препарата Роксера® Плюс не рекомендуется для этой возрастной группы.
Передозировка
В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.
Розувастатин
Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Эзетимиб
Имелись отдельные сообщения о передозировке эзетимибом, в большинстве случаев это не привело к нежелательным явлениям. Зафиксированные побочные реакции не имели существенного влияния.
Побочные реакции
Нежелательные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, как правило, легкие и преходящие.
В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.
В таблице 2 представлены побочные реакции при применении розувастатина, выявленные на основании данных клинических и пострегистрационных исследований.
Побочные реакции, связанные с эзетимибом, наблюдались чаще у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (N = 1159), а также у пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом со статинами (N = 11308), по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию статинами (N = 9361). Пострегистрационные побочные реакции, связанные с эзетимибом, были получены из сообщений об эзетимибе, применяемом как самостоятельно, так и в сочетании со статинами.
Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты и органов-мишеней: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 − < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100); редко (≥ 1/10000 − < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).
Таблица 2
Побочные реакции на основании данных клинических и пострегистрационных исследований
| Система органов |
Побочные реакции |
Частота |
|
| Розувастатин |
Эзетимиб |
||
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Тромбоцитопения |
Редко |
Неизвестно |
| Со стороны иммунной системы |
Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек |
Редко |
|
| Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и анафилактические реакции |
|
Неизвестно |
|
| Со стороны эндокринной системы |
Сахарный диабет1 |
Часто |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Снижение аппетита |
|
Нечасто |
| Со стороны психики |
Депрессия |
Неизвестно |
Неизвестно |
| Со стороны нервной системы |
Головная боль |
Часто |
Часто |
| Головокружение |
Часто |
Неизвестно |
|
| Полинейропатия |
Очень редко |
|
|
| Потеря памяти |
Очень редко |
|
|
| Периферическая нейропатия |
Неизвестно |
|
|
| Расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) |
Неизвестно |
|
|
| Парестезия |
|
Нечасто |
|
| Миастения гравис |
Неизвестно |
|
|
| Со стороны глаз |
Миастения глаз |
Неизвестно |
|
| Со стороны сосудов |
Приливы, артериальная гипертензия |
|
Нечасто |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Кашель |
Неизвестно |
Нечасто |
| Одышка |
Неизвестно |
Неизвестно |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Запор |
Часто |
Неизвестно |
| Тошнота |
Часто |
Нечасто |
|
| Боль в животе |
Часто |
Часто |
|
| Панкреатит |
Редко |
Неизвестно |
|
| Диарея |
Неизвестно |
Часто |
|
| Сухость во рту |
|
Нечасто |
|
| Гастрит |
|
Нечасто |
|
| Метеоризм |
|
Часто |
|
| Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
|
Нечасто |
|
| Со стороны желчевыводящих путей |
Повышение уровня печеночных трансаминаз |
Редко |
|
| Желтуха |
Очень редко |
|
|
| Гепатит |
Очень редко |
Неизвестно |
|
| Желчнокаменная болезнь |
|
Неизвестно |
|
| Холецистит |
|
Неизвестно |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
Зуд |
Нечасто |
Нечасто |
| Сыпь |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Крапивница |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Синдром Стивенса — Джонсона |
Неизвестно |
|
|
| Многоформная эритема |
|
Неизвестно |
|
| Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) |
Неизвестно |
||
| Со стороны мышц и соединительной ткани |
Миалгия |
Часто |
Часто |
| Миопатия (в том числе миозит) |
Редко |
Неизвестно |
|
| Рабдомиолиз |
Редко |
Неизвестно |
|
| Артралгия |
Очень редко |
Нечасто |
|
| Иммунно-обусловленная некротическая миопатия |
Неизвестно |
|
|
| Поражения сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами |
Неизвестно |
|
|
| Боль в спине |
|
Нечасто |
|
| Мышечная слабость |
|
Нечасто |
|
| Боль в конечностях |
|
Нечасто |
|
| Мышечный спазм, боль в шее |
|
Нечасто |
|
| Волчаночноподобный синдром |
Редко |
- |
|
| Разрыв мышцы |
Редко |
- |
|
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Гематурия |
Очень редко |
|
| Со стороны половых органов и молочных желез |
Гинекомастия |
Очень редко |
|
| Общие нарушения |
Астения |
Часто |
Нечасто |
| Отек |
Неизвестно |
|
|
| Периферический отек |
|
Нечасто |
|
| Утомляемость |
|
Часто |
|
| Боль в груди, боль |
|
Нечасто |
|
| Данные исследований |
Повышение АЛТ и/или АСТ |
|
Часто |
| Повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, нарушения функциональных печеночных проб |
|
Нечасто |
|
| 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). |
|||
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций при применении розувастатина, как правило, зависит от дозы.
Описание отдельных побочных реакций
Влияние на почки
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (выявленной по «тест-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Пересмотр данных клинических исследований и послерегистрационного опыта применения не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о её низкой частоте.
Влияние на скелетную мускулатуру
Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровень КК повышен (> 5 раз от ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Влияние на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.
Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении некоторых статинов:
- сексуальная дисфункция;
- исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Рабдомиолиз, серьёзные нарушения функции почек и печени (преимущественно проявляющиеся повышением печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.
Показатели лабораторных исследований
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раза от ВГН) было сопоставимо при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не связано с холестазом. Частота возникновения составляла 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, повышение КФК > 10 раз от ВГН было зафиксировано у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такое же повышение КФК было зафиксировано у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышения миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с контрольными группами (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).
Дети
У детей, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КК > 10 раз от ВГН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и взрослых схож.
В клинических исследованиях с участием детей (в возрасте 6–10 лет) с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раза от ВГН) наблюдалось у 1,1 % пациентов в группе эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышение КФК (≥ 10 раз от ВГН) и случаи миопатии не были зарегистрированы.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света. Лекарственное средство не требует особых условий температурного хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности
Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.