Роксампекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Роксампекс (Roxampex)

Состав:

Действующие вещества: розувастатин (в виде розувастатина кальция), амлодипин (в виде амлодипина бисилилата) и периндоприл (в виде периндоприла терт-бутиламина);

1 таблетка содержит:

20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция, 10 мг амлодипина в виде амлодипина бисилилата и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина, или

20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бисилилата и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина, или

20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бисилилата и 4 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина, или

10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция, 10 мг амлодипина в виде амлодипина бисилилата и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина, или

10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бисилилата и 8 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина, или

10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция, 5 мг амлодипина в виде амлодипина бисилилата и 4 мг периндоприла в виде периндоприла терт-бутиламина;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 3350, диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа красный (Е 172)¹, ², оксид железа черный (Е 172)¹, ², ³, оксид железа желтый (Е 172)¹.

¹ Не содержится в таблетках 20 мг/10 мг/8 мг.

² Не содержится в таблетках 20 мг/5 мг/8 мг и 10 мг/10 мг/8 мг.

³ Не содержится в таблетках 20 мг/5 мг/4 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

20 мг/10 мг/8 мг

Белые круглые слегка двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой PАR6 на одной стороне таблетки.

20 мг/5 мг/8 мг

Светло-желтые круглые слегка двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой PAR5 на одной стороне таблетки.

20 мг/5 мг/4 мг

Светло-оранжево-розовые круглые слегка двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой PAR4 на одной стороне таблетки.

10 мг/10 мг/8 мг

Желтовато-коричневые круглые слегка двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой PAR3 на одной стороне таблетки.

10 мг/5 мг/8 мг

Бледно-розовато-коричневые круглые слегка двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой PAR2 на одной стороне таблетки.

10 мг/5 мг/4 мг

Серовато-розовые круглые слегка двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой PAR1 на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты, регулирующие липидный обмен. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Розувастатин, амлодипин и периндоприл. Код АТХ C10BX14.

Фармакологические свойства.

Роксампекс представляет собой комбинацию трет-бутиламиновой соли периндоприла — ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), амлодипина — блокатора кальциевых каналов и розувастатина — селективного и конкурентного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства определяются свойствами каждого из компонентов, применяемых отдельно.

Механизм действия

Связанный с розувастатином

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-Ко�А-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет синтез в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Связанный с периндоприлом

Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II — вазоконстрикторное вещество, а также способствует разрушению вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Ингибирование АПФ периндоприлом приводит к:

• снижению секреции альдостерона;
• повышению активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не вызывает отрицательной обратной связи;
• снижению общего периферического сопротивления с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках без сопутствующей задержки соли и воды или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует через активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца:

• вазодилатирующим действием на вены, вероятно, за счёт изменений метаболизма простагландинов: снижение преднагрузки;
• снижая общее периферическое сосудистое сопротивление: снижение постнагрузки.

Исследования, проведённые с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали:

• снижение давления наполнения левого и правого желудочков;
• снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
• увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;
• увеличение регионарного кровотока в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Связанный с амлодипином

Амлодипин — ингибитор потока ионов кальция, относящийся к дигидропиридиновой группе (блокатор медленных кальциевых каналов, или блокатор ионов кальция), блокирует поступление ионов кальция через мембраны в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамика.

Периндоприл

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается у пациента как в положении лёжа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл обладает высоким уровнем остаточного ингибирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после применения.

У пациентов, реагирующих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение терапии не оказывает обратного влияния на гипертонию.

Периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При необходимости добавления тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск развития гипокалиемии, возможной при применении диуретика в качестве монотерапии.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух крупномасштабных рандомизированных (случайно распределённых) контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET — исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на состояние пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) — исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьёзных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушение функции почек) чаще встречались в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Амлодипин

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, однако известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

• расширяет периферические артериолы и снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), на преодоление которого расходуется работа сердца. Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце способствует уменьшению затрат энергии и потребности в кислороде;
• вероятно, расширяет основные коронарные артерии и коронарные артериолы как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала, или вазоспастическая стенокардия). У пациентов с артериальной гипертензией дозирование 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (как в положении стоя, так и лёжа) в течение всего 24-часового интервала. Благодаря медленному началу действия острая артериальная гипотензия не характерна при приёме амлодипина.

У пациентов со стенокардией приём амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общую продолжительность нагрузочного теста, удлиняет время до появления приступа стенокардии и времени до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также уменьшает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина (глицеринтринитрата).

Амлодипин не ассоциируется с побочными эффектами со стороны метаболизма или изменениями показателей липидов плазмы крови, поэтому его можно назначать пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических проявлений у пациентов с ИБС была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов, «Сравнение амлодипина с эналаприлом, направленное на снижение частоты тромбозов» (CAMELOT). 663 из этих пациентов получали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента — эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов — плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-блокаторами, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой в течение 2 лет. Результаты эффективности показывают, что лечение амлодипином ассоциировано с меньшим количеством госпитализаций при стенокардии и реваскуляризационных процедур у пациентов с ИБС.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и основанные на нагрузке контролируемые клинические исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по NYHA показали, что амлодипин не привёл к клиническому ухудшению, определяемому по переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или комбинированного риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В проспективном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III и IV по NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением числа отёков лёгких.

Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое исследование заболеваемости и смертности «Клиническое испытание для профилактики инфаркта миокарда с артериальным давлением и снижением липидов» (ALLHAT) для сравнения новых методов лечения: амлодипина 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с лечением тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5–25 мг/сут при лёгкой и умеренной гипертензии.

Всего 33357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели по крайней мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или подтверждённые другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (в целом 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), холестерин — липопротеины высокой плотности (ЛПВП) < 35 мг/дл, или < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичная конечная точка включала смертельную ишемическую болезнь сердца или нелетальный инфаркт миокарда. Первичная конечная точка достоверно не отличалась при терапиях на основе амлодипина и хлорталидона: относительный риск (ОР) 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть составного комбинированного сердечно-сосудистого показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % против 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ (1,25–1,52), < 0,001). Однако не было существенной разницы между амлодипином и хлорталидоном при лечении любого заболевания, ставшего причиной смерти: ОР 0,96, 95 % ДИ (0,89–1,02), р = 0,20.

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ОХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I. Розувастатин также снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, а также аполипопротеина B/аполипопротеина А-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и сохраняется в течение лечения.

Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например, с сахарным диабетом или семейной гиперхолестеринемией.

Объединённые данные фазы III показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП более 4,8 ммоль/л) согласно целевым показателям, признанным Европейским обществом по атеросклерозу (EAS; 1998): более 80 % пациентов, получавших дозу 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией розувастатин назначали в дозах от 20 мг до 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы оказывали положительное влияние на параметры липидов и лечение. После титрования суточной дозы до 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53 %. 33 % пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивали влияние розувастатина в дозе 20–40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22 %.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин оказывал аддитивное влияние на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определённым как риск по шкале Фремингема < 10 % за 10 лет) и средним уровнем ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [выявленным по толщине комплекса интима-медиа (КИМ)] принимали 40 мг розувастатина 1 раз в сутки в течение 2 лет. Розувастатин значительно снизил скорость прогрессирования максимальной толщины КИМ для 12 участков сонных артерий по сравнению с плацебо — на -0,0145 мм/год [95 % ДИ -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение исходного уровня составило -0,0014 мм/год [-0,12 %/год (незначительно)] для розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год [1,12 %/год (p < 0,0001)] для плацебо. Прямая корреляция между толщиной КИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий не установлена. Участники исследования METEOR имели низкий риск развития ССЗ и не представляли целевую популяцию для применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на развитие крупных атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были рандомизированы на приём плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг в сутки (n = 8901) в течение 2 лет в среднем.

Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В дальнейшем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по шкале Фремингема > 20 % (1558 участников) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (p = 0,028). Абсолютное снижение частоты осложнений составило 8,8 на 1000 пациенто-лет. В этой группе с высоким риском (p = 0,193) показатель общей смертности не изменился. В последующем анализе подгруппы пациентов (n = 9302) с высоким риском по шкале SCORE ≥ 5 % (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) отмечалось значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность не изменилась в этой группе с высоким риском (p = 0,076).

В исследовании JUPITER количество лиц, прекративших приём исследуемого препарата из-за побочной реакции, составило 6,6 % в группе розувастатина и 6,2 % в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % в группе плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, отмечавшимися чаще или так же, как и при применении плацебо, были: инфекция мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Фармакокинетика.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность — около 20 %.

Распределение

Розувастатин интенсивно метаболизируется в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Биотрансформация

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму, опосредованному Р450, который не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, 2С19, 3А4 и 2D6 участвовали в меньшей степени. Основными определёнными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметила примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин обладает более 90 % ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровотоке.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (включает абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), остальное — с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Геометрический средний плазменный клиренс составляет примерно 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина включает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для выведения розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никаких изменений фармакокинетических параметров после многократного ежедневного применения.

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых существенно не влияли возраст и пол пациента. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобна или ниже, чем у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети» ниже).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют увеличение примерно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов — представителей народов Азии (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов европеоидной расы; у индийцев наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек лёгкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было выявлено доказательств повышения воздействия розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Child–Pugh. Однако повышенное по крайней мере в 2 раза системное воздействие наблюдалось у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Child–Pugh.

Генетические полиморфизмы

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, включает транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не установлены в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендована более низкая суточная доза розувастатина.

Периндоприл

Абсорбция

После перорального применения абсорбция периндоприла происходит быстро, а пиковая концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы составляет 1 час.

Распределение

Объём распределения свободного периндоприла составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание белков периндоприла с белками плазмы крови составляет 20 %, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл — пролекарство. 27 % от общей количества периндоприла, которое всосалось, превращается в активный метаболит — периндоприлат. Кроме этого, образуется ещё пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3–4 часов.

Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению превращения периндоприла в периндоприлат и, следовательно, к уменьшению биодоступности, периндоприл следует применять перорально утром перед приёмом пищи.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, что обеспечивает стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).

Периндоприлат выводится из кровообращения путём диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Нарушение функции печени

При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс исходной молекулы уменьшается вдвое, однако количество образованного периндоприлата не изменяется, поэтому коррекция дозы препарата не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Амлодипин

Абсорбция

После перорального приёма терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет 64–80 %.

Биодоступность амлодипина не зависит от приёма пищи.

Распределение

Объём распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что примерно 97,5 % амлодипина, циркулирующего в общем кровотоке, связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Амлодипин активно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Выведение

Период полувыведения из плазмы в конечной фазе составляет 35–50 часов, что соответствует приёму препарата 1 раз в сутки.

Нарушение функции печени

Собрано крайне мало клинических данных о приёме амлодипина пациентами с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению показателя AUC примерно на 40–60 %.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Клиренс амлодипина у лиц пожилого возраста имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличивается значение AUC и период полувыведения. Увеличение показателя AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне, ожидаемом для пациентов этой возрастной группы.

Фармакокинетический/фармакодинамический взаимосвязь

Одновременное применение периндоприла с розувастатином привело к незначительному снижению пиковых концентраций периндоприла и его активного метаболита периндоприлата примерно на 10 %, что не влияет на эффективность или безопасность комбинированного применения периндоприла и розувастатина.

Одновременное применение розувастатина с амлодипином привело к незначительному увеличению пиковых концентраций розувастатина на 16 %, что не повлияло на эффективность или безопасность применения розувастатина и амлодипина в комбинации.

Клинические характеристики.

Показания.

Роксампекс показан взрослым пациентам, состояние которых адекватно контролируется одновременным применением монопрепаратов розувастатина, амлодипина и периндоприла или розувастатина как монопрепарата и периндоприла с амлодипином как двухкомпонентного препарата в дозах, соответствующих таким в фиксированной комбинации, для лечения артериальной гипертензии, сопровождающейся одним из следующих состояний:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) — в качестве дополнения к диете, когда реакция на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) являются недостаточными;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к диете и другим методам снижения липидов (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения не подходят.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим ингибиторам АПФ, производным дигидропиридина или к любой вспомогательной субстанции лекарственного средства.
• Нарушение функции печени тяжелой степени. Заболевания печени в активной фазе, включая неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Одновременное применение с софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение циклоспорина.
• Беременность и период грудного вскармливания. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека (отек Квинке), связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).
• Совместное применение с сакубитрилом/валсартаном. Терапию препаратом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный).
• Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный аортальный стеноз).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Связанные с розувастатином

Влияние на розувастатин препаратов, применяемых одновременно

Транспортные ингибиторы белка

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающих печеночный транспорт, и эффлюксного переносчика BCRP. Совместное применение розувастатина с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

При совместном применении розувастатина с циклоспорином показатели AUC розувастатина в среднем в 7 раз превышали таковые у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения его экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом результатов специальных исследований, значительной фармакокинетической взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они способны вызывать миопатию и при их применении по отдельности. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Начинать терапию следует с дозы 5 мг розувастатина.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако развитие побочных реакций вследствие фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом исключать нельзя (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с суспензией антацида, содержащей гидроксиды алюминия и магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено повышением перистальтики кишечника под действием эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, что повышает риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Если необходимо применять розувастатин одновременно с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозу розувастатина следует корректировать. При ожидаемом увеличении воздействия (AUC) примерно в 2 раза прием розувастатина следует начинать с дозы 5 мг в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая концентрация не превышала таковую при применении розувастатина в суточной дозе 40 мг в отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами. Например, доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза 10 мг розувастатина вместе с комбинацией атазанавир/ритонавир (увеличение экспозиции в 3,1 раза). Если при применении лекарственного средства наблюдается увеличение AUC менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Роксадустат 200 мг через день	10 мг, однократная доза	↑ 2,9 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномид	Неизвестно	↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг в течение 24 ч	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Тафамидис 61 мг дважды в сутки в первый и второй день, один раз в сутки с третьего по девятый день	10 мг, однократная доза	↑ 2,0 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в сутки	20 мг, однократная доза	↑ 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно

Блокаторы витамина К

В начале терапии или при титровании дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих блокаторы витамина К (например, варфарин или другие кумарины), может повышаться международное нормализованное отношение (МНО). После отмены розувастатина или снижения его дозы МНО может снизиться. В таких случаях рекомендуется соответствующий контроль МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях, и она хорошо переносилась.

Дигоксин

С учетом данных специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в частности рабдомиолиза, возрастает при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) не изучен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Протипоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Протипоказания»)

Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышен.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопрочные мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и для афереза ЛПНП с декстрансульфатом, — повышается риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Протипоказания»). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение периндоприла со сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Протипоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»)

Алискирен: у всех других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышен.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II

Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II) может применяться в отдельных случаях при тщательном контроле функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин

Повышается риск развития побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид, отдельно или в комбинации), добавки калия или заменители соли, содержащие калий

Хотя уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может наблюдаться гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно при параллельном развитии нарушений функции почек (аддитивные эффекты гиперкалиемии).

Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. С осторожностью следует назначать одновременный прием периндоприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Комбинация периндоприла с вышеуказанными лекарственными средствами не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия и креатинина в сыворотке крови. Информацию о применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже.

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и появление признаков токсичности. Применение периндоприла с литием не рекомендуется, однако если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение, требующее особой осторожности

Протидиабетические препараты (инсулин, пероральные противодиабетические средства)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные противодиабетические средства) может усиливать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление более вероятно в первые недели комбинированной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг артериального давления и функции почек, при необходимости — корректировать дозировку.

Некалийсберегающие диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушена водно-электролитная регуляция, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается за счет отмены диуретика, увеличения объема циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

При совместном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, ранее принимавших ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск развития гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатинемии еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно далее.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты ≥ 3 г/сутки)

Прием НПВП (в частности, ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациентов следует обеспечить достаточным количеством жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызывать развитие ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, применяемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение, требующее осторожности

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Совместное применение антигипертензивных средств может усиливать гипотензивный эффект периндоприла. Совместное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптины снижают активность дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота

Сообщалось о редких нитроидных реакциях (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов, одновременно получающих терапию препаратами золота (натрия ауротималат) и ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Связанные с амлодипином

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина, что повышает риск развития артериальной гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Индукторы CYP3A4

Концентрации амлодипина в плазме крови могут изменяться при одновременном применении с известными индукторами CYP3A4. Поэтому следует контролировать артериальное давление и корректировать дозу во время и после одновременного применения, особенно при использовании сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя (Hypericum perforatum)).

Дантролен (инфузии)

В исследованиях на животных наблюдали желудочковую фибрилляцию с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, возникающие вследствие применения верапамила вместе с внутривенным введением дантролена. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при совместном применении амлодипина необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови, а при необходимости — коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. Амлодипин может усиливать действие ингибиторов mTOR при одновременном применении.

Циклоспорин

Исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или другим группам пациентов не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). Пациентам с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует контролировать концентрации циклоспорина и при необходимости — уменьшать его дозу.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Дети

Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Если эпизод нестабильной стенокардии (тяжелой или нет) возникает в течение первого месяца лечения периндоприлом, перед продолжением терапии следует тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и чаще возникает у пациентов с потерей объема циркулирующей крови, например, вследствие диуретической терапии, диетического ограничения соли, диализа, диареи или рвоты, а также у пациентов с тяжелой реноваскулярной гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью с или без нарушений функции почек. Наиболее вероятно развитие симптоматической гипотензии у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, проявляющейся при применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональных нарушениях функции почек. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском симптоматической гипотензии в начале терапии и при последующей коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Аналогичные меры предосторожности следует соблюдать при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При возникновении значительной артериальной гипотензии пациента следует уложить на ровную поверхность и, при необходимости, ввести внутривенно раствор натрия хлорида в концентрации 9 мг/мл (0,9 %). Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно возобновить.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое артериальное давление, может наблюдаться дальнейшее снижение системного артериального давления при применении периндоприла.

Такая реакция на применение препарата является ожидаемой и обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или прекращение применения периндоприла.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациентам с сердечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (классы III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) частота отека легких в группе амлодипина была выше, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск последующих сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует применять с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, такими как стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия.

Нарушения функции почек

При нарушении функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) начальную дозу периндоприла следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а затем — в зависимости от ответа пациента на лечение. Регулярный мониторинг уровня калия и креатинина является частью обычной медицинской практики у таких пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью гипотензия после начала терапии ингибитором АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В таких ситуациях сообщали о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Это особенно вероятно у пациентов с нарушениями функции почек. Также при реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. Таким пациентам терапию следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и тщательно титровать дозы. Поскольку применение диуретиков может быть фактором, способствующим вышеуказанному, их применение следует прекратить и контролировать функцию почек в течение первых недель лечения периндоприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без наличия сосудистого заболевания почек отмечалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно слабое и преходящее, особенно при применении периндоприла одновременно с диуретиками. Это более вероятно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или прекращение приема диуретика и/или периндоприла.

Амлодипин таким пациентам можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится во время гемодиализа.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза/тромбоцитопении/анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко.

Периндоприл следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Повышенная чувствительность / ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани в любое время во время применения ингибиторов АПФ, включая периндоприл (см. раздел «Побочные реакции»). Такие случаи могут возникнуть в любое время в течение лечения.

В таких случаях применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и начать тщательное наблюдение и лечение до полного исчезновения симптомов. При отеке лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминных препаратов облегчит симптомы.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани возможна обструкция дыхательных путей; в этих случаях необходима неотложная терапия, которая может включать введение раствора адреналина и/или мероприятия по освобождению дыхательных путей. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов.

Наибольший риск появления ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ возможен у пациентов с анамнезом ангионевротического отека, не связанного с терапией ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека кишечника во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или без нее и рвоты); в некоторых случаях не наблюдалось предшествующего ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека кишечника устанавливался при компьютерной томографии брюшной полости или ультразвуковом исследовании, а также во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Возможность ангионевротического отека кишечника необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (в частности, отека дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например, к яду перепончатокрылых насекомых), наблюдались единичные случаи возникновения анафилактоидных реакций. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией, которых лечат десенсибилизацией, и избегать применения пациентам, проходящим иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предотвратить, временно прекратив применение ингибитора АПФ по крайней мере за 24 часа до терапии пациентов, которым требуется применение ингибиторов АПФ и десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, возникают анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Такие реакции устранялись временным отменой приема ингибиторов АПФ перед каждым плазмаферезом.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время гемодиализа с использованием высокопоточных мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Трансплантация почки

Опыт назначения периндоприла пациентам после недавно проведенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Калий в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек эффект обычно незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, а также других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеперечисленных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови и функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и период лактации

Роксампекс противопоказан в период беременности и лактации, поскольку содержит действующее вещество розувастатин. Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если во время лечения ингибиторами АПФ планируется беременность, их следует заменить на альтернативные антигипертензивные средства, имеющие установленный профиль безопасности для применения у беременных. Если беременность подтверждается, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Кашель

Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Обычно кашель непродуктивный, постоянный и исчезает после прекращения лечения. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, следует рассматривать как часть дифференциальной диагностики кашля.

Интерстициальное заболевание легких

Известны единичные случаи интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких применение статинов необходимо прекратить.

Нарушения функции печени

Препарат Роксампекс, содержащий ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Функцию печени рекомендуется проверять перед началом лечения и в течение последующих 3 месяцев. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы, применение розувастатина следует прекратить или снизить дозу. В пострегистрационный период частота сообщений о серьезных нарушениях функции почек (преимущественно повышение уровней печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.

Редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи и прогрессирующим до спонтанного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или отмечается повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора и пройти соответствующее медицинское обследование (см. раздел «Побочные реакции»).

При нарушении функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется и увеличиваются показатели AUC. Рекомендации по дозировке для таких пациентов не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с минимальной дозы и применять с осторожностью как в начале лечения, так и при повышении дозы. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени требуют медленного повышения дозы и тщательного медицинского наблюдения.

Пациенты, страдающие сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы.

Пациентам, страдающим сахарным диабетом, которые принимают пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровни гликемии в течение первых месяцев лечения ингибитором АПФ.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может возникнуть такой уровень гипергликемии, при котором целесообразна формальная помощь при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, поэтому он не должен быть основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, гипертензия) следует проверять как химические, так и биохимические показатели в соответствии с национальными рекомендациями.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л составляла 2,8 % в группе розувастатина и 2,3 % в группе плацебо.

Этнические особенности

Фармакокинетические исследования показали повышенное влияние розувастатина на пациентов — представителей народов Азии по сравнению с пациентами — представителями европеоидной расы (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Риск появления ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов выше, чем у других пациентов.

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у темнокожих пациентов по сравнению с другими, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургия/анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию при анестезии, особенно когда вводимый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом.

Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено, если это возможно, за день до хирургического вмешательства. Если артериальная гипотензия возникает и обусловлена этим механизмом, ее можно исправить путем увеличения объема крови.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина во всех дозировках, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период происходили чаще при дозе 40 мг.

Сообщалось о нескольких случаях, при которых статины вызывали или обостряли уже существующую миастению гравис или миастению глаз (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов лечение следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при (повторном) применении того же или другого статина.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Уровни КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН [верхняя граница нормы]), в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень КФК > 5 × ВГН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушения функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо сопоставить возможный риск и ожидаемую пользу от применения лекарственного средства; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном повышении начальных уровней КФК (> 5 × ВГН).

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КФК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время и после применения статинов, включая розувастатин. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, которые не исчезают даже после прекращения приема статинов.

В клинических исследованиях небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Положительный эффект дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином необходимо сопоставить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Роксампекс не следует применять одновременно с системной терапией фузидовой кислотой и в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются какие-либо симптомы слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять пациентам с острым, серьезным состоянием, напоминающим миопатию или повышающим риск развития почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц (например, сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин совместно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Литий

Совместное применение лития и периндоприла обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть сообщения о том, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении розувастатина пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о таких реакциях, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS, во время применения препарата Роксампекс, возобновлять лечение этим лекарственным средством нельзя.

Применение в период беременности или лактации.

Роксампекс противопоказан во время беременности и в период лактации.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременеет во время применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в I триместре беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенного воздействия в результате применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не являются убедительными, однако небольшое увеличение риска не исключено. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности применения в период беременности.

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Влияние терапии ингибиторами АПФ во II и III триместрах проявляется фетотоксичностью (снижение функции почек, маловодие, задержка оссификации черепа) и неонатальной токсичностью (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ применялись со II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на наличие гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Безопасность применения амлодипина женщинам в период беременности не установлена.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Применение во время беременности возможно только в случае, если отсутствует более безопасная альтернатива или если само заболевание несет больший риск для матери и плода, чем лечение.

Период лактации

Роксампекс противопоказан в период лактации.

Ограниченные данные из опубликованных источников указывают на присутствие розувастатина в грудном молоке человека. Розувастатин выделяется в молоко крыс. Благодаря механизму действия розувастатина существует потенциальный риск побочных реакций у младенцев.

В связи с отсутствием доступной информации о применении периндоприла он не рекомендуется в период лактации. В период лактации желательно применять альтернативное лечение с более установленным профилем безопасности, особенно при грудном вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин обнаружен в грудном молоке человека. Часть от назначенной матери дозы, которую получает ребенок, по оценкам, находится в интерквартильном диапазоне 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на детей неизвестно. При принятии решения о том, следует ли продолжать/прекратить грудное вскармливание или продолжать/прекратить лечение амлодипином, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу амлодипина для матери.

Фертильность

Не зафиксировано сообщений о влиянии на фертильность после применения розувастатина.

Не наблюдалось никакого влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Обратимые биохимические изменения наблюдались в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов. Накоплено недостаточно клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах отмечали негативное влияние на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Роксампекс может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Также следует отметить, что во время лечения может возникнуть головокружение, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшена.

Способ применения и дозы.

Применять перорально.

Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки, желательно утром перед приёмом пищи.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

Перед переходом на применение лекарственного средства Роксампекс следует проводить контроль состояния пациентов, получающих одновременно те же самые установленные дозы монокомпонентов. Дозу препарата Роксампекс следует определять на основе доз отдельных компонентов при переходе на комбинацию.

Если изменение дозировки необходимо для любого из активных веществ фиксированной комбинации по любой причине (например, диагностированное сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует повторно использовать отдельные компоненты для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови следует корригировать с учётом возраста, массы тела и пола. Назначение терапии пациентам пожилого возраста возможно после проверки функции почек и артериального давления.

Нарушения функции почек

Лечение противопоказано пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Препарат Роксампекс не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 и < 60 мл/мин. Для этих пациентов рекомендовано титрование отдельных доз монокомпонентов.

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Обычный медицинский осмотр включает тщательный контроль уровней креатинина и калия.

Нарушения функции печени

Лечение противопоказано при тяжёлой печеночной недостаточности. Препарат Роксампекс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной форме (см. раздел «Противопоказания»).

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени со значениями 7 и ниже по классификации Чайлда – Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция отмечалась у пациентов со значениями 8 и 9 по классификации Чайлда – Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Эти пациенты должны проходить обследование функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Данных по пациентам со значениями выше 9 по классификации Чайлда – Пью нет.

Этнические особенности

Повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов – представителей народов Азии по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Генетические полиморфизмы

Известны определённые типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать повышенную экспозицию розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать меньшую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приёме розувастатина с определёнными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови за счёт взаимодействия с транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить терапию розувастатином. В ситуациях, когда одновременный приём этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующей терапии и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Препарат Роксампекс не следует применять детям и подросткам, поскольку эффективность и переносимость препарата у детей и подростков не установлены.

Передозировка.

Симптомы

Имеются ограниченные данные о передозировке у людей. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать гипотензию, циркуляторный шок, нарушение водно-солевого баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель.

Имеющиеся данные по амлодипину позволяют предположить, что значительная передозировка может привести к избыточной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и, вероятно, продолжительной системной гипотензии вплоть до шока с летальным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как о последствии передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Специфического лечения при передозировке нет. Следует проводить симптоматическую терапию и применять необходимые поддерживающие мероприятия. Рекомендуется промывание желудка и/или применение активированного угля, восстановление баланса жидкости и электролитов в медицинском учреждении. При развитии выраженной гипотензии пациента следует поместить в положение лёжа на спине с опущенной головой. При необходимости внутривенно можно ввести солевой раствор или применить любой другой метод увеличения объёма циркулирующей крови. Необходимо контролировать функцию печени и уровень креатинфосфокиназы.

Периндоприлат – активную форму периндоприла – можно вывести с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»), однако гемодиализ, вероятно, не будет эффективен для выведения розувастатина.

Побочные реакции.

Профиль безопасности периндоприла соответствует профилю безопасности ингибиторов АПФ.

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся при клинических исследованиях и применении периндоприла: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота, зуд, кожные высыпания, судороги мышц, астения.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (отдельные сообщения). Таблица 2

Система органов	Побочные реакции	Частота
		розувастатин	периндоприл	амлодипин
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	-	Нечасто1	-
	Агранулоцитоз или панцитопения	-	Очень редко	-
	Снижение гемоглобина и гематокрита	-	Очень редко	-
	Лейкопения/нейтропения	-	Очень редко	Очень редко
	Гемолитическая анемия у пациентов с врождённой недостаточностью G-6PDH2	-	Очень редко	-
	Тромбоцитопения	Редко	Очень редко	Очень редко
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк	Редко	-	Очень редко
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет3	Часто	-	-
	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)	-	Редко	-
Нарушения метаболизма и нарушения питания	Гипокалиемия4	-	Нечасто1	-
	Гиперкалиемия, обратимая после отмены2	-	Нечасто1	-
	Гипонатриемия2	-	Нечасто1	-
	Гипергликемия	-	-	Очень редко
Психические расстройства	Нарушения настроения	-	Нечасто	Нечасто
	Нарушения сна	Неизвестно	Нечасто	-
	Бессонница	-	-	Нечасто
	Депрессия	Неизвестно	Нечасто	Нечасто
	Спутанность сознания	-	Очень редко	Редко
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Часто	Часто
	Парестезия	-	Часто	-
	Вертиго	-	Часто	-
	Сонливость	-	Нечасто1	Часто
	Обморок	-	Нечасто1	Нечасто
	Полинейропатия	Очень редко	-	-
	Периферическая нейропатия	Неизвестно	-	Очень редко
	Нарушения сна (включая бессонницу и кошмары)	Неизвестно	-	-
	Потеря памяти	Очень редко	-	-
	Тремор	-	-	Нечасто
	Гипестезия	-	-	Нечасто
	Гипертония	-	-	Очень редко
	Миастения тяжёлая	-	-	Неизвестно
Со стороны органов зрения	Ухудшение зрения	-	Часто	Часто
	Миастения глаз	-	-	Неизвестно
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Шум в ушах		Часто	Нечасто
Со стороны сердца	Учащённое сердцебиение	-	Нечасто1	Часто
	Тахикардия	-	Нечасто1	-
	Стенокардия2	-	Очень редко	-
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию)	-	Очень редко	Нечасто
	Инфаркт миокарда, возможно, после чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2	-	Очень редко	Очень редко
Со стороны сосудов	Гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией)2	-	Часто	Нечасто
	Васкулит	-	Нечасто1	Очень редко
	Инсульт, который может быть вторичным при чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2	-	Очень редко	-
	Покраснение	-	Редко	Часто
	Феномен Рейно	-	Неизвестно	-
Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Неизвестно	Часто	Нечасто
	Одышка	Неизвестно	Часто	Часто
	Бронхоспазм	-	Нечасто	-
	Эозинофильная пневмония	-	Очень редко	-
	Ринит	-	Очень редко	Нечасто
Со стороны пищеварительного тракта	Боль в животе	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто	Часто	-
	Диарея	Неизвестно	Часто	-
	Диспепсия	-	Часто	Часто
	Дисгевзия	-	Часто	Нечасто
	Тошнота	Часто	Часто	Часто
	Рвота	-	Часто	Нечасто
	Сухость во рту	-	Нечасто	Нечасто
	Панкреатит	Редко	Очень редко	Очень редко
	Изменение ритма дефекации (включая диарею и запор)	-	-	Часто
	Гастрит	-	-	Очень редко
	Гиперплазия десен	-	-	Очень редко
Со стороны печеночно-билиарной системы	Повышение печеночных трансаминаз	Редко	-	Очень редко1
	Гепатит или цитолитический, или холестатический2	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Желтуха	Очень редко	-	Очень редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Зуд	Нечасто	Часто	Нечасто
	Высыпания	Нечасто	Часто	Нечасто
	Крапивница2	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Ангионевротический отёк2	-	Нечасто	Очень редко
	Реакция фоточувствительности	-	Нечасто1	Очень редко
	Пемфигоид	-	Нечасто1	-
	Ухудшение псориаза	-	Редко1	-
	Гипергидроз	-	Нечасто	Нечасто
	Многоформная эритема	-	Очень редко	Очень редко
	Пурпура	-	-	Нечасто
	Синдром Стивенса-Джонсона	Неизвестно	-	Очень редко
	Алопеция	-	-	Нечасто
	Пурпура	-	-	Нечасто
	Обесцвечивание кожи	-	-	Нечасто
	Экзантема	-	-	Нечасто
	Эксфолиативный дерматит	-	-	Очень редко
	Отёк Квинке	-	-	Очень редко
	Токсический эпидермальный некролиз	-	-	Неизвестно
	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)	Неизвестно	-	-
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Судороги мышц	-	Часто	Часто
	Артралгия	Очень редко	Нечасто1	Нечасто
	Миалгия	Часто	Нечасто1	Нечасто
	Миопатия (включая миозит)	Редко	-	-
	Рабдомиолиз	Редко	-	-
	Повреждение сухожилий, иногда осложняющиеся разрывом	Неизвестно	-	-
	Разрыв мышц	Редко	-	-
	Волчанкоподобный синдром	Редко	-	-
	Иммуноопосредованная некротическая миопатия	Неизвестно	-	-
	Отёк лодыжки	-	-	Часто
	Боль в спине	-	-	Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы	Почечная недостаточность	-	Нечасто	-
	Острая почечная недостаточность	-	Редко	-
	Гематурия	Очень редко	-	-
	Нарушение речи	-	-	Нечасто
	Ночная полиурия	-	-	Нечасто
	Повышенная частота мочеиспускания	-	-	Нечасто
	Анурия/олигурия	-	Редко	-
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Эректильная дисфункция	-	Нечасто	Нечасто
	Гинекомастия	Очень редко	-	Нечасто
Общие реакции и нарушения в месте введения	Астения	Часто	Часто	-
	Усталость	-	-	Часто
	Боль в груди	-	Нечасто1	Нечасто
	Боль	-	-	Нечасто
	Недомогание	-	Нечасто1	Нечасто
	Периферические отёки	-	Нечасто1	-
	Пирексия	-	Нечасто1	-
	Отёки	Неизвестно	-	Очень часто
Исследования	Повышение уровня мочевины в плазме крови	-	Нечасто1	-
	Повышение уровня креатинина в плазме крови	-	Нечасто1	-
	Повышение уровня билирубина в плазме крови	-	Редко	-
	Повышение уровней ферментов печени	-	Редко	-
	Увеличение или уменьшение массы тела	-	-	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения после процедур	Слабость	-	Нечасто1	-

1Преимущественно соответствует холестазу.

2См. раздел «Особенности применения».

3Частота зависит от наличия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, наличие в анамнезе гипертонии).

4См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития побочных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Дополнительная информация о розувастатине

Влияние на почки

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определённой по «тест-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до «++» или более регистрировались через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших дозы 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до «+» наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Обзор данных клинических исследований и пострегистрационного применения в настоящее время не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалась гематурия; данные клинических исследований указывают на то, что частота её появления низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

При приёме некоторых статинов наблюдались такие побочные реакции:

• половая дисфункция;
• отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о развитии острого некроза скелетных мышц, серьёзных нарушений функции почек и серьёзных осложнений со стороны печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) регистрируются чаще при применении дозы 40 мг.

Дети

Повышение КК > 10 × ВГН и влияние на мышцы после физических упражнений или чрезмерной физической активности в течение 52-недельного клинического испытания наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина для детей, подростков и взрослых подобен.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6, или 9, или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.