Риксубис

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РИКСУБИС (RIXUBIS)

Состав:

действующее вещество: нонаког гамма*;

1 флакон содержит:

250 МЕ** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 50 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

500 МЕ** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 100 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

1000 МЕ** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 200 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

2000 МЕ** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 400 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя;

3000 МЕ** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), что соответствует концентрации 600 МЕ/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя.

вспомогательные вещества: L-гистидин, натрия хлорид, кальция хлорид, маннитол, сахароза, полисорбат 80.

1 флакон с растворителем содержит: воды для инъекций — 5 мл.

_________________________________________________________________________

* Нонаког гамма (рекомбинантный фактор свёртывания крови IX (рДНК)) — это очищенный одноцепочечный гликопротеин, содержащий 415 аминокислот. Получают с применением технологий рекомбинантных ДНК в клеточной линии яичника китайского хомячка.

** Активность (МЕ) определяется методом одноэтапного анализа факторов свёртывания крови в соответствии с Европейской фармакопеей. Удельная активность препарата РИКСУБИС составляет приблизительно 200–390 МЕ/мг белка.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачный и бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антигеморрагические средства. Фактор свёртывания крови IX.

Код АТХ В02В D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат РИКСУБИС содержит рекомбинантный коагуляционный фактор крови IX (нонаког гамма). Фактор IX представляет собой однокомпонентный гликопротеин с молекулярной массой около 68 000 дальтон. Это зависимый от витамина К фактор свёртывания крови, который образуется в печени. Фактор IX активируется с участием фактора XIa во внутренней системе коагуляции и комплексом фактора VII/тканевого фактора во внешней системе коагуляции. Активированный фактор IX в комплексе с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется тромб.

Фармакодинамика

Гемофилия B — это связанное с полом врождённое заболевание системы свёртывания крови, возникающее вследствие снижения уровня фактора IX и приводящее к массивным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы спонтанно либо вследствие случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия позволяет повысить уровень фактора IX в плазме крови и, таким образом, временно компенсировать дефицит фактора и уменьшить склонность к развитию кровотечений.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика и контроль кровотечений у пациентов в возрасте от 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивалась в рамках неконтролируемой части комбинированного открытого исследования фазы 1/3, в ходе которого 73 пациента в возрасте от 12 до 59 лет, ранее получавших лечение, получали препарат РИКСУБИС для профилактики и/или для лечения эпизодов кровотечения «по требованию». Все пациенты имели тяжёлую форму (уровень фактора IX < 1 %) или умеренно тяжёлую форму (уровень фактора IX < 2 %) гемофилии B. Из них 59 пациентов получали препарат РИКСУБИС в целях профилактики. Данные 56 пациентов, которым вводили препарат РИКСУБИС не менее 3 месяцев, были включены в массив данных, предназначенный для оценки эффективности профилактики. Ещё 14 пациентов получали препарат РИКСУБИС только для лечения эпизодов кровотечения. Пациенты когорты лечения «по требованию» должны были иметь не менее 12 документально подтверждённых эпизодов кровотечения, требовавших лечения, в течение 12 месяцев перед включением в исследование. Средняя продолжительность лечения пациентов когорты «по требованию» составила 3,5 ± 1,00 месяца (медиана 3,4; диапазон от 1,2 до 5,1 месяца), средняя общая частота случаев кровотечения в год (англ. annualised bleeding rate (ABR)) составила 33,9 ± 17,37 с медианой 27,0 и диапазоном от 12,9 до 73,1.

Медиана ABR при профилактике с применением препарата РИКСУБИС составила 2,0 для всех кровотечений, 0,0 — для спонтанных кровотечений и 0,0 — для кровотечений в суставы. У 24 пациентов (42,9 %) кровотечений не было.

Всего 249 эпизодов кровотечения были пролечены с применением препарата РИКСУБИС, из них 197 — кровотечения в суставы и 52 — кровотечения вне суставов (в мягких тканях, мышцах, полостях тела, внутричерепные и другие). Из 249 эпизодов кровотечения 163 были умеренной степени тяжести, 71 — незначительными и 15 — серьёзными. Лечение проводилось с учётом индивидуальных особенностей каждого отдельного пациента с учётом степени тяжести, причины и локализации кровотечения. Большинство (211 эпизодов; 84,7 %) из 249 эпизодов кровотечения были вылечены 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность в отношении остановки кровотечения оценивалась как отличная или высокая в 96 % всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Профилактика и контроль кровотечений у пациентов в возрасте до 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивалась в рамках комбинированного исследования фазы 2/3, в ходе которого 23 мужских пациента в возрасте от 1,8 до 11,8 лет (медиана возраста: 7,10 года), ранее получавших лечение, включая 11 пациентов в возрасте до 6 лет, получали препарат РИКСУБИС для профилактики и контроля эпизодов кровотечения. Все пациенты имели тяжёлую (уровень фактора IX < 1 %) или умеренно тяжёлую (уровень фактора IX < 2 %) форму гемофилии B. Все 23 пациента получали профилактическое лечение препаратом РИКСУБИС не менее 3 месяцев и были включены в анализ для оценки эффективности профилактики.

Медиана ABR составила 2,0, для спонтанных кровотечений — 0,0 и для кровотечений в суставы — 0,0.

У девяти пациентов (39,1 %) кровотечений не было.

Всего 26 эпизодов кровотечения были пролечены препаратом РИКСУБИС, из них 23 были травматическими, 2 — спонтанными и 1 — неизвестного происхождения. 19 кровотечений были вне суставов (в мягких тканях, мышцах, полостях тела, внутричерепные и другие) и 7 — кровотечения в суставы, один из которых был кровотечением в целевой сустав. Из 26 эпизодов кровотечения 15 были незначительными, 9 — умеренной степени тяжести и 2 — серьёзными. Лечение проводилось с учётом индивидуальных особенностей каждого отдельного пациента с учётом степени тяжести, причины и локализации кровотечения. Большинство (23; 88,5 %) получили лечение 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность в отношении остановки кровотечения оценивалась как отличная или высокая в 96,2 % всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Периоперационное лечение

Безопасность и эффективность применения препарата РИКСУБИС в периоперационном лечении оценивались в рамках многоцентрового проспективного открытого неконтролируемого исследования фазы 3 с участием мужчин с тяжёлой и умеренной гемофилией B, ранее получавших лечение. Анализ эффективности по протоколу включал 37 хирургических операций, включавших крупные и мелкие хирургические вмешательства, стоматологические вмешательства или другие хирургические инвазивные процедуры, проведённые у 27 пациентов в возрасте от 17 до 57 лет. Двадцать операций были серьёзными, включая 13 ортопедических вмешательств и 3 стоматологические хирургические операции. 17 операций, включая 10 процедур удаления зубов, считались незначительными. Пациенты, которым проводились крупные операции, должны были пройти оценку фармакокинетики (ФК). Все пациенты получали дозу с учётом последних данных поэтапного прироста восстановления уровня активности фактора IX. Рекомендуемая начальная доза препарата РИКСУБИС должна была обеспечить поддержание активности фактора IX на уровне 80–100 % во время крупных хирургических вмешательств и на уровне 30–60 % при мелких операциях. Препарат РИКСУБИС вводили путём болюсной инфузии.

На протяжении всего периода исследования обеспечивалась поддержка гемостаза.

Фармакокинетика

Пациенты в возрасте от 12 лет, ранее получавшие лечение

Рандомизированное слепое контролируемое перекрёстное исследование фармакокинетики препарата РИКСУБИС и препарата сравнения было проведено с участием мужчин в состоянии отсутствия кровотечения (в возрасте от 15 лет) в рамках центрального комбинированного исследования фазы 1/3. Пациенты получали тот или иной препарат в виде однократной внутривенной инфузии. Средняя (± стандартное отклонение) и медианная доза препарата РИКСУБИС в массиве данных анализа по протоколу (n = 25) составили соответственно 74,69 ± 2,37 и 74,25 МЕ/кг с диапазоном от 71,27 до 79,38 МЕ/кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных в течение периода до 72 часов после каждой инфузии.

Оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС была повторена в ходе открытого неконтролируемого исследования с участием мужчин, участвовавших в первоначальном перекрёстном исследовании ФК препарата и получавших профилактическое лечение препаратом РИКСУБИС в течение 26 ± 1 недель (среднее ± стандартное отклонение) с суммарным периодом применения препарата РИКСУБИС не менее 30 дней. Диапазон доз препарата РИКСУБИС, применённых в ходе повторного исследования фармакокинетики, составил от 64,48 до 79,18 МЕ/кг (n = 23).

В таблице 1 приведены фармакокинетические параметры у всех пациентов, данные которых могли быть оценены (анализ по протоколу).

Таблица 1

Параметр	РИКСУБИС Первичное перекрестное исследование (N = 25)	РИКСУБИС Повторная оценка (N = 23)
AUC0-72 ч (МО • ч/дл)а Среднее ± стандартное отклонение (СО) Медиана (диапазон)	1067,81 ± 238,42 1108,35 (696,07–1571,16)	1156,15 ± 259,44 1170,26 (753,85–1626,81)
Прирост восстановления уровня активности при Сmax (МО/дл : МО/кг)b Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,87 ± 0,22 0,88 (0,53–1,35)	0,95 ± 0,25 0,93 (0,52–1,38)
Период полувыведения (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	26,70 ± 9,55 24,58 (15,83–52,34)	25,36 ± 6,86 24,59 (16,24–42,20)
Сmax (МО/дл) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	66,22 ± 15,80 68,10 (41,70–100,30)	72,75 ± 19,73 72,40 (38,50–106,30)
Среднее время удержания в организме (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	30,82 ± 7,26 28,93 (22,25–47,78)	29,88 ± 4,16 29,04 (21,32–37,52)
Vssc (дл/кг) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	2,02 ± 0,77 1,72 (1,10–3,94)	1,79 ± 0,45 1,74 (1,12–2,72)
Клиренс (дл/кг•ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,0644 ± 0,0133 0,0622 (0,0426–0,0912)	0,0602 ± 0,0146 0,0576 (0,0413–0,0945)

а Площадь под кривой «концентрация в плазме — время» за 0–72 часа после инфузии.

b Рассчитано как показатель (Cmax фактора IX до начала лечения), делённый на дозу в единицах МЕ/кг, где Cmax — максимальный показатель измерения активности фактора IX после инфузии.

c Объём распределения в стационарном состоянии.

Поэтапное восстановление уровня активности фактора IX через 30 минут после инфузии определяли у всех пациентов, включённых в комбинированное исследование фазы 1/3, в 1-й день лечения, на визитах к врачу в 5-ю, 13-ю и 26-ю неделю и в момент завершения исследования или прекращения участия в исследовании, если он не совпадает со временем визита на 26-й неделе. Полученные данные свидетельствуют о том, что поэтапное восстановление уровня активности на протяжении всего времени остаётся стабильным (см. таблицу 2).

Таблица 2

Показатель	1-й день лечения (N = 73)	5-я неделя (N = 71)	13-я неделя (N = 68)	26-я неделя (N = 55)	День завершения/ прекращения исследования b (N = 23)
Прирост активности через 30 мин после инфузии (МО/дл : МО/кг)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,79 ± 0,20 0,78 (0,26–1,35)	0,83 ± 0,21 0,79 (0,46–1,48)	0,85 ± 0,25 0,83 (0,14–1,47)	0,89 ± 0,12 0,88 (0,52–1,29)	0,87 ± 0,20 0,89 (0,52–1,32)

а Рассчитано как показатель (C30 мин фактора IX до начала лечения), деленный на дозу в ЕД/кг, где C30 мин — показатель активности фактора IX, измеренный через 30 минут после инфузии.

b Если не совпадает со временем визита на 26-й неделе.

Педиатрическая популяция (ранее получавшие лечение, возрастом до 12 лет)

В рамках комбинированного исследования фазы 2/3 у 23 мальчиков-пациентов в состоянии отсутствия кровотечи была проведена первоначальная оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС. С целью уменьшения дискомфорта от частого забора образцов крови каждый отдельный пациент был рандомизирован в одну из двух групп с различной последовательностью забора крови. Средняя доза (± стандартное отклонение) и медиана дозы препарата РИКСУБИС в полном массиве данных анализа (n = 23) составили соответственно 75,50 ± 3,016 и 75,25 ЕД/кг, диапазон — от 70,0 до 83,6 ЕД/кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей активности фактора IX в образцах крови, полученных в течение периода до 72 часов после инфузии.

В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры для всех пациентов (полный массив данных анализа).

Таблица 3

Параметр	До 6 лет (N = 11)	От 6 до 12 лет (N = 12)	Все (N = 23)
AUCinf (МО • ч/дл)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	723,7 ± 119,00 717,2 (488–947)	886,0 ± 133,66 863,7 (730–1138)	808,4 ± 149,14 802,9 (488–1138)
Период полувыведения (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	27,67 ± 2,66 27,28 (24,0–32,2)	23,15 ± 1,58 22,65 (21,8–27,4)	25,31 ± 3,13 24,48 (21,8–32,2)
Среднее время удержания в организме (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	30,62 ± 3,27 30,08 (26,2–36,2)	25,31 ± 1,83 24,74 (23,7–30,3)	27,85 ± 3,73 26,77 (23,7–36,2)
Vssb (дл/кг) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	3,22 ± 0,52 3,16 (2,65–4,42)	2,21 ± 0,32 2,185 (1,70–2,70)	2,7 ± 0,67 2,69 (1,70–4,42)
Клиренс (дл/кг • ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081–0,144)	0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069–0,108)	0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069–0,144)

а Площадь под кривой «концентрация в плазме — время» от 0 часов до бесконечности.

b Объём распределения в стационарном состоянии.

Постинфузионное восстановление активности фактора IX через 30 минут оценивали у всех пациентов, включённых в комбинированное исследование фазы 2/3, при определении исходных фармакокинетических параметров (в 1-й день лечения), на 5-й, 13-й и 26-й неделях визитов к врачу, а также в момент завершения исследования или прекращения участия в нём, если это не совпадало со сроком визита на 26-й неделе. Полученные данные свидетельствуют о том, что постинфузионное восстановление активности оставалось стабильным на протяжении всего периода наблюдения во всех возрастных группах педиатрических пациентов (см. таблицы 4, 5, 6 ниже).

Таблица 4

Постинфузионное восстановление активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов обеих возрастных групп

Прирост активности через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 22)	5-я неделя Все (N = 23)	13-я неделя Все (N = 21)	26-я неделя Все (N = 21)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,67 ± 0,16 0,69 (0,31–1,00)	0,68 ± 0,12 0,66 (0,48–0,92)	0,71 ± 0,13 0,66 (0,51–1,00)	0,72 ± 0,15 0,734 (0,51–1,01)

а Рассчитывается как показатель (C30 мин фактора IX до начала лечения), деленный на дозу в МЕ/кг, где C30 мин – показатель активности фактора IX, измеренный через 30 минут после инфузии.

Таблица 5

Поэтапное увеличение восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет

Прирост активности через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 10)	5-я неделя, Все (N = 11)	13-я неделя, Все (N = 10)	26-я неделя, Все (N = 10)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,59 ± 0,13 0,59 (0,31–0,75)	0,63 ± 0,10 0,6 (0,49–0,80)	0,68 ± 0,12 0,66 (0,51–0,84)	0,65 ± 0,13 0,61 (0,51–0,84)

а Рассчитано как показатель (C30 фактора IX до начала лечения), деленный на дозу в единицах МЕ/кг, где C30 — показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Таблица 6

Поэтапное повышение восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 12 лет

Прирост активности после восстановления через 30 мин после инфузии	ФК (1-й день лечения) Все (N = 12)	5-я неделя, Все (N = 12)	13-я неделя, Все (N = 11)	26-я неделя, Все (N = 11)
(МО/дл: МО/кг)а Среднее ± СО Медиана (диапазон)	0,73 ± 0,16 0,71 (0,51–1,00)	0,73 ± 0,13 0,70 (0,48–0,92)	0,73 ± 0,14 0,70 (0,54–1,00)	0,8 ± 0,14 0,78 (0,56–1,01)

а Рассчитывается как показатель (C30 мин фактора IX до начала лечения), деленный на дозу в единицах МЕ/кг, где C30 мин — показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с гемофилией В (врождённый дефицит фактора IX).

Препарат РИКСУБИС показан пациентам всех возрастных категорий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой вспомогательной субстанции, указанной в разделе «Состав».

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не сообщалось о взаимодействии лекарственных средств на основе коагуляционного фактора IX человека (рДНК) с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко указывать название и серийный номер примененного препарата, например, в собственном дневнике.

Повышенная чувствительность

При применении препарата РИКСУБИС сообщалось о реакциях повышенной чувствительности аллергической природы. Лекарственное средство содержит остаточное количество белков хомяка. При возникновении симптомов повышенной чувствительности пациентам или лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакции повышенной чувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в груди, дыхание со свистом, гипотонию и анафилаксию.

Риск является наиболее высоким на ранних этапах применения концентратов фактора IX у пациентов, ранее не получавших лечения, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. В публикациях сообщалось о связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. В связи с этим пациентов с аллергическими реакциями необходимо обследовать на наличие такого ингибитора.

В случае возникновения шока необходимо оказать стандартную противошоковую медицинскую помощь.

Ингибиторы

После повторного лечения лекарственными средствами на основе фактора свёртывания крови человека IX (рДНК) пациентов необходимо обследовать на появление нейтрализующих антител (ингибиторов), количество которых следует определять в единицах Бетесда (БЕ) с помощью соответствующего метода биологического анализа.

В публикациях сообщалось о наличии связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями. В связи с этим пациентов с аллергическими реакциями необходимо проверять на наличие такого ингибитора. У пациентов, у которых появились ингибиторы фактора IX, повышен риск развития анафилаксии при повторном лечении фактором IX.

В связи с риском развития аллергических реакций при применении концентратов фактора IX начальное применение фактора IX должно, по усмотрению лечащего врача, проводиться под медицинским наблюдением, что позволяет обеспечить оказание надлежащей медицинской помощи в случае возникновения аллергических реакций.

Нефротический синдром

После стимуляции индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией В, у которых ранее были ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи развития нефротического синдрома.

Тромбоэмболия

Из-за потенциального риска возникновения тромботических осложнений необходимо проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромботической и истощающей коагулопатии с помощью соответствующего биологического анализа при применении этого препарата у пациентов с заболеваниями печени, у пациентов после операций, у новорождённых или у пациентов с риском развития тромботических явлений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром). В каждом из таких случаев необходимо учитывать преимущества от лечения препаратом РИКСУБИС, взвешивая их на фоне риска возникновения таких осложнений.

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями заместительная терапия с применением фактора IX может привести к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Осложнения, связанные с применением катетера

При необходимости применения центрального венозного устройства (ЦВУ) следует учитывать возможность возникновения осложнений, связанных с применением ЦВУ, включая локальные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Соображения, связанные с наличием вспомогательных веществ

После восстановления этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия. В зависимости от массы тела пациента и назначенной дозировки пациенты могут получать более одного флакона препарата РИКСУБИС, что следует учитывать при соблюдении диеты с контролируемым содержанием натрия.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты в возрасте от 65 лет не участвовали в клинических исследованиях применения препарата РИКСУБИС. Неизвестно, отличается ли их реакция на такое лечение от реакции более молодых пациентов. Как и для всех других пациентов, выбор дозы для лечения пациентов пожилого возраста следует осуществлять индивидуально.

Дети

Приведённые выше предупреждения и меры предосторожности касаются лечения как взрослых, так и детей.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Данные о применении фактора IX у женщин в период беременности отсутствуют или ограничены. Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились.

Применять фактор IX в течение беременности и лактации следует только в случае, когда этот препарат чётко показан.

Лактация

Данных о выведении фактора IX или его метаболитов с грудным молоком человека нет.

Фертильность

Информация о влиянии фактора IX на фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат РИКСУБИС не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Контроль в ходе лечения

В ходе лечения рекомендуется обеспечивать надлежащее определение уровней фактора IX в качестве ориентира при назначении дозы и частоты повторных инфузий. Реакция на фактор IX у каждого отдельного пациента может различаться, с разными показателями периода полураспада и степени восстановления. Пациентам с низкой или избыточной массой тела может потребоваться коррекция дозы, рассчитанной на основе массы тела. При серьезных хирургических вмешательствах крайне необходимо обеспечивать точный контроль в ходе заместительной терапии путем проведения анализа факторов свёртывания крови (активность фактора IX в плазме крови).

Для обеспечения достижения желаемых уровней активности фактора IX в плазме крови рекомендуется проводить тщательный контроль с помощью соответствующего метода определения активности фактора IX и, при необходимости, осуществлять соответствующую коррекцию дозы и частоты повторных инфузий. При применении одноэтапного метода анализа факторов свёртывания крови in vitro по показателям времени активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для определения активности фактора IX в образцах крови пациентов результаты по активности фактора IX могут существенно зависеть как от типа используемого реагента АЧТВ, так и от стандарта сравнения, применяемого для анализа. Это особенно важно при смене лаборатории и/или реагентов, используемых для анализа.

Дозы

Величина дозы и продолжительность курса заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, от локализации и степени тяжести кровотечения, а также от клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX у пациента, таких как величина подъёма уровня активности фактора IX и периода полураспада.

Применённое количество единиц фактора IX выражается в международных единицах (МЕ) в соответствии с действующим стандартом ВОЗ для лекарственных средств на основе фактора IX. Активность фактора IX в плазме крови выражается либо в процентах (относительно нормального показателя для плазмы крови человека), либо в международных единицах (в соответствии с Международным стандартом для фактора IX в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности фактора IX равна активности фактора IX в 1 мл нормальной плазмы крови человека.

Взрослые

Лечение «по необходимости»

Расчёт необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте от 12 лет проводится на основе полученного эмпирическим путём вывода о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме на 0,9 МЕ/дл (диапазон от 0,5 до 1,4 МЕ/дл) или на 0,9 % от нормальной активности.

Необходимая доза определяется по приведённой ниже формуле.

Необходимое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

обратная величина показателя зарегистрированного восстановления активности фактора IX (дл/кг)

Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,9 МО/дл на 1 МО/кг доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемое увеличение уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

1,1 дл/кг

Величина дозы и частота запланированного применения всегда должны быть направлены на обеспечение клинической эффективности у каждого конкретного пациента.

При наличии приведённых ниже геморрагических проявлений показатели активности фактора IX не должны быть ниже указанного уровня активности в плазме крови (в % от нормы или МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени. Таблицу 7 можно использовать для определения дозы при эпизодах кровотечения и при хирургическом вмешательстве.

Таблица 7

Степень тяжести кровотечения/ тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора IX, % или МЕ/дл	Частота применения (часы)/ длительность лечения (дни)
Кровотечение Ранний гемартроз, кровоизлияния в мышцы или в полость рта	20–40	Повторяйте каждые 24 часа. По крайней мере 1 день, до остановки кровотечения, о чём будет свидетельствовать отсутствие боли, или до заживления раны.
Более выраженный гемартроз, кровоизлияния в мышцы или гематома	30–60	Повторяйте инфузию каждые 24 часа в течение 3–4 дней или дольше, до исчезновения боли и устранения значительного функционального нарушения.
Угрожающие жизни кровотечения	60–100	Повторяйте инфузию каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы.
Хирургические операции Небольшие хирургические операции, включая удаление зубов	30–60	Каждые 24 часа, по крайней мере 1 день, до заживления раны.
Крупные хирургические операции	80–100 (до и после операции)	Повторяйте инфузию каждые 8–24 часа до надлежащего заживления раны, после чего проводите лечение по меньшей мере ещё 7 дней для поддержания показателя активности фактора IX на уровне от 30 % до 60 % (МЕ/дл).

Тщательный контроль заместительной терапии особенно важен в случае серьезного хирургического вмешательства или угрожающего жизни кровотечения.

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов в возрасте от 12 лет с тяжелой формой гемофилии B, как правило, применяют дозы от 40 до 60 МЕ фактора IX на 1 кг массы тела с интервалом 3–4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечения и уровня физической активности пациента может потребоваться сокращение интервалов между введениями или увеличение дозы препарата.

Непрерывная инфузия

Не вводить препарат РИКСУБИС путем непрерывной инфузии.

Способ применения

Внутривенное введение.

Если препарат вводится самим пациентом или лицом, осуществляющим уход за пациентом, их необходимо должным образом обучить выполнению данной процедуры.

Препарат РИКСУБИС следует вводить со скоростью, обеспечивающей комфортность для пациента, максимум — до 10 мл/мин.

После восстановления препарат представляет собой прозрый, бесцветный раствор без посторонних механических включений, с pH 6,8–7,2. Осмоляльность — более 240 мосмоль/кг.

Для введения данного препарата необходимо использовать только пластиковые шприцы с наконечником Люэра.

Препарат РИКСУБИС вводят внутривенно после восстановления порошка в растворителе, прилагаемом к препарату.

• Для приготовления раствора препарата используйте только тот растворитель и приспособление для восстановления препарата (БАКСДЖЕКТ II), которые содержатся в упаковке.
• Для введения препарата необходимо использовать шприц с наконечником Люэра.
• Не используйте приспособление БАКСДЖЕКТ II, если оно повреждено, если повреждена его стерильная защитная система или упаковка, или если имеются какие-либо признаки ухудшения его состояния.

Восстановление

Применяйте асептические методы.

1. Если лекарственное средство хранилось в холодильнике, извлеките флаконы с порошком РИКСУБИС и растворителем из холодильника и дайте им нагреться до комнатной температуры (от 15 °C до 30 °C).
2. Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.
3. Снимите колпачки с флаконов с порошком и растворителем.
4. Протрите пробки тампонами со спиртом. Поместите флаконы на ровную чистую поверхность.
5. Откройте упаковку с приспособлением БАКСДЖЕКТ II, сняв бумажную пленку, не прикасаясь к внутренней поверхности приспособления (рисунок a). Не извлекайте приспособление из упаковки.
6. Переверните упаковку и наденьте прозрачный пластиковый штифт на пробку флакона с растворителем. Возьмите упаковку за края и снимите упаковку с приспособления БАКСДЖЕКТ II (рисунок b). Не снимайте синюю крышку с приспособления БАКСДЖЕКТ II.
7. После того как приспособление БАКСДЖЕКТ II присоединено к флакону с растворителем, переверните систему так, чтобы флакон с растворителем оказался над приспособлением. Наденьте белый пластиковый штифт на пробку флакона с препаратом РИКСУБИС. Под действием вакуума растворитель перейдет во флакон, содержащий препарат РИКСУБИС (рисунок c).
8. Аккуратно перемешайте до полного растворения порошка. Препарат быстро растворяется (в течение 2 минут). Убедитесь в том, что РИКСУБИС полностью растворился, иначе не весь восстановленный препарат пройдет через фильтр приспособления. Перед применением восстановленные лекарственные средства необходимо визуально осмотреть на наличие твердых частиц и обесцвечивания. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте растворы, которые помутнели или содержат осадок.

Рисунок а	Рисунок b	Рисунок с

Не охлаждайте препарат после восстановления. Используйте его немедленно после приготовления.

Применение

Применяйте асептические методы.

1. Снимите синюю крышку с устройства БАКСДЖЕКТ II. Следите за тем, чтобы не втянуть воздух в шприц. Присоедините шприц к устройству БАКСДЖЕКТ II (рисунок d).
2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен быть сверху). Наполните шприц восстановленным раствором, медленно потянув поршень на себя (рисунок e).
3. Отсоедините шприц.
4. Присоедините иглу-бабочку к шприцу. Введите раствор внутривенно. Раствор следует вводить медленно, со скоростью, удобной для пациента, но не быстрее 10 мл в минуту.

Рисунок d	Рисунок e

Всегда при применении препарата РИКСУБИС записывайте его название и номер серии (например, в своем дневнике), чтобы сохранить информацию о применяемых вами лекарственных средствах.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

Химическая и физическая стабильность разведенного, готового к применению препарата составляет 3 часа при температуре не выше 30 °С. С микробиологической точки зрения, несмотря на то, что способ разведения исключает микробное загрязнение, лекарственное средство следует применять немедленно. Если лекарственное средство не применяется немедленно, срок и условия хранения являются ответственностью потребителя. Не охлаждать.

Дети

Пациенты в возрасте от 12 до 17 лет

Дозирование одинаково для взрослых и детей в возрасте от 12 до 17 лет.

Пациенты в возрасте до 12 лет

Лечение «по необходимости»

Расчет необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте до 12 лет проводится на основе эмпирически полученного вывода о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме крови на 0,7 МЕ/дл (диапазон от 0,31 до 1,0 МЕ/дл) или на 0,7 % от нормальной активности.

Необходимая доза определяется по приведенной ниже формуле.

Требуемое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

обратная величина показателя зарегистрированного восстановления активности (дл/кг)

Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,7 МО/дл на 1 МО/кг доза рассчитывается по следующей формуле:

Требуемое количество единиц

=

масса тела (кг)

×

желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/дл)

×

1,4 дл/кг

Для определения дозы при эпизодах кровотечения и хирургическом вмешательстве можно использовать ту же самую таблицу, что и для взрослых (см. выше таблицу 7).

Профилактика

Диапазон рекомендуемых доз при лечении педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет составляет от 40 до 80 МЕ/кг с интервалом 3–4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечения и степени физической активности пациента может возникнуть необходимость сократить интервалы между введениями или увеличить дозы препарата.

Передозировка.

Эффекты действия более высоких, чем рекомендованные, доз препарата РИКСУБИС не описаны.

Побочные реакции.

Наблюдались редкие случаи повышенной чувствительности или аллергических реакций (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и зуда в месте инфузии, озноб, прилив крови к лицу, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, летаргию, тошноту, состояние тревожности, тахикардию, чувство сжатия в груди, звон в ушах, рвоту, дыхание со свистом), которые иногда могут прогрессировать до тяжелой формы анафилаксии (включая шок), возникавшей в тесной временной связи с введением ингибиторов фактора IX.

После стимуляции индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B и аллергическими реакциями в анамнезе, у которых присутствовали ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи нефротического синдрома.

Очень редко отмечались случаи образования антител к белкам хомяка, сопровождавшиеся развитием реакций повышенной чувствительности.

У пациентов с гемофилией B могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX, что проявляется недостаточной эффективностью лечения. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Применение лекарственных средств на основе фактора IX сопряжено с потенциальным риском развития тромбоэмболических эпизодов, причем риск выше при использовании препаратов низкого уровня очистки. Применение препаратов фактора IX низкого уровня очистки сопровождалось случаями инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов фактора IX высокого уровня очистки редко сопровождается возникновением таких побочных реакций.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В клинические исследования применения препарата РИКСУБИС было включено 99 человек с применением препарата по крайней мере один раз, что сопровождалось возникновением в общей сложности 5 побочных реакций. Ниже приведена таблица, содержащая информацию о побочных реакциях по классам систем и органов (КСО) согласно классификации MedDRA (с использованием предпочтительных терминов).

Частота случаев побочных реакций классифицировалась по следующему принципу: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях
Класс систем и органов по классификации MedDRA	Побочные реакции	Частота, на одного пациента
Расстройства со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность а)	Неизвестно
Расстройства со стороны нервной системы	Нарушение вкуса	Часто
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в конечностях	Часто

а) ПР (побочная реакция) объясняется ниже в разделе.

Описание отдельных побочных реакций

Повышенная чувствительность

Реакции аллергического типа проявлялись в виде одышки, зуда, генерализованной крапивницы и сыпи.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Однако данные по необработанным пациентам отсутствуют, поскольку в клинические исследования включались только те пациенты, которые ранее проходили лечение. В связи с этим исследования иммуногенности в контексте образования ингибиторов у пациентов этой группы риска не проводились.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований по совместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

При применении этого лекарственного средства можно использовать только пластиковые шприцы с наконечником Люэра. Вследствие абсорбции фактора IX свертывания крови человека на внутренних поверхностях некоторого оборудования для инфузии дозировка препарата может оказаться неправильной.

Упаковка.

По 1 флакону с порошком (по 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 1500 МЕ, 2000 МЕ или 3000 МЕ) в комплекте с 1 флаконом с растворителем (5 мл воды для инъекций) и по 1 приспособлению для разведения БАКСДЖЕКТ II в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Баксалта Бельгия Мануфектуринг СА / Baxalta Belgium Manufacturing SA.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Бульвар Рене Бранкуа 80, Лессин, 7860, Бельгия / Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium.