Рениаль

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РЕНІАЛЬ® (RENIAL)

Состав:

Действующее вещество: эплеренон;

1 таблетка содержит эплеренона в пересчете на 100 % вещество 25 мг или 50 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза; натрия лаурилсульфат; тальк; магния стеарат;

пленочное покрытие: гипромеллоза, макрогол 400; полисорбат 80; диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки бежевого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с надписью «25» или «50» с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон.

Код АТХ C03DA04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эплеренон обладает относительной селективностью связывания с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвующим в регуляции артериального давления и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты. Было показано, что эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что соответствует подавлению пути отрицательной обратной связи альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в крови не приводит к ослаблению действия эплеренона.

В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Аналогичным образом, в ходе кардиологического и нефрологического подисследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокировку рецепторов к минералокортикоидам у данной популяции.

Эплеренон изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором приняли участие 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивалась по фракции выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составила 7 дней) субъекты дополнительно к стандартной терапии получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 недель) повышали до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови был ниже 5 ммоль/л. В ходе исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92 %), ингибиторы АПФ (90 %), β-блокаторы (83 %), нитраты (72 %), петлевые диуретики (66 %) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60 %).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). У 14,4 % субъектов из группы эплеренона и у 16,7 % субъектов из группы плацебо наступила смерть (по любой причине), а у 26,7 % субъектов из группы эплеренона и у 30 % субъектов из группы плацебо достигались критерии комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHES游戏副本 снижал риск летального исхода по любой причине на 15 % (ОР 0,85; 95 % ДИ 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо, в основном за счёт снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13 % (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,79–0,95, р=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3 % для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3 % — для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона, в первую очередь, была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов в возрасте 75 лет и старше изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали у статистически значимо большей доли субъектов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4 % в группе эплеренона и 2 % в группе плацебо (p < 0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5 % в группе эплеренона и 1,5 % в группе плацебо (p < 0,001).

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в ходе фармакокинетических исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартной терапии, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA).

В исследовании принимали участие субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤ 30 % или ≤ 35 % при условии QRS более 130 миллисекунд, и которые в течение 6 месяцев, предшествовавших исследованию, были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или у которых уровень натрийуретического пептида типа В (НПБ) в плазме крови составлял не менее 250 пг/мл или уровень N-терминального про-НПБ в плазме крови составлял не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Либо, если расчётная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

Всего рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым было назначено эплеренон или плацебо на фоне базовой терапии диуретиками (85 %), ингибиторами АПФ (78 %), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19 %), β-блокаторами (87 %), антитромботическими препаратами (88 %), средствами для снижения уровня липидов (63 %) и гликозидами наперстянки (27 %). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26 %, а средняя продолжительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов (83,4 %) в предыдущие 6 месяцев до рандомизации были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причём примерно половина из этих субъектов — вследствие сердечной недостаточности. Примерно у 20 % субъектов были установлены имплантированные дефибрилляторы или они находились на кардиальной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальный исход вследствие сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) наблюдалась у 249 субъектов (18,3 %) из группы эплеренона и у 356 субъектов (25,9 %) из группы плацебо (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,54–0,74, р < 0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех предварительно определённых подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5 %) из группы эплеренона и у 213 субъектов (15,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62–0,93, р=0,008). Летальный исход вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 субъектов (10,8 %) из группы эплеренона и у 185 субъектов (13,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,61–0,93, р=0,01).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 субъектов (11,8 %) из группы эплеренона и у 96 субъектов (7,2 %) из группы плацебо (p < 0,001). Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала с достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе эплеренона и 48,4 % в группе плацебо, p < 0,0001).

Дети. Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не изучалось.

В 10-недельном исследовании с участием детей с гипертензией (в возрасте 4–16 лет, n=304), применение эплеренона в дозах 25–100 мг в сутки, приводившее к экспозиции, аналогичной таковой у взрослых, не продемонстрировало эффективного снижения артериального давления. В этом исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей в возрасте 5–17 лет профиль безопасности был схожим с таковым, наблюдавшимся у взрослых. Применение эплеренона детям в возрасте до 4 лет с гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста показало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований любого (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона после приёма дозы 100 мг перорально составляет 69 %.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем пропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней с начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50 % и в основном связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Объём распределения эплеренона в равновесном состоянии оценивается как 42–90 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счёт фермента CYP3A4. В плазме крови человека не выявлено никаких активных метаболитов эплеренона.

Выведение. Менее 5 % дозы эплеренона выводится с мочой и калом в виде неизменённого препарата. После перорального приёма однократной дозы радиоактивно меченого препарата примерно 32 % дозы было выведено из организма с калом и примерно 67 % было выделено с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов. Условный клиренс из плазмы составляет приблизительно 10 л/ч.

Применение в специфических популяциях.

Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax (на 22 %) и AUC (на 45 %) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У субъектов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC — на 26 % ниже (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объём распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объём распределения эплеренона и пиковая экспозиция у детей с большей массой тела будут подобны таковым, что наблюдаются у взрослых с аналогичной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объём распределения примерно на 40 % ниже, и предполагается, что пиковая экспозиция будет выше, чем та, что обычно наблюдается у взрослых. Детям назначали начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; через 2 недели дозу увеличивали до 25 мг 2 раза в сутки, а при клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз максимальные концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, что наблюдались у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения почечной функции и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не выводится с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными у пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функций печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследование фармакокинетики эплеренона, применяемого в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведённый в подгруппе пациентов исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Дополнение к стандартной терапии с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда.
• Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ препарата;

• уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения;

• тяжелая почечная недостаточность (расчётная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²);

• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда–Пью);

• лечение калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

• одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия. Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и препараты калия, из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих диуретиков может также усиливаться действие гипотензивных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателей функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у пожилых пациентов. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий. Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводилось. Однако у пациентов, получающих литий одновременно с ингибиторами АПФ и диуретиками, отмечались случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызывать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса во время лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Острая почечная недостаточность может развиваться у пациентов из группы риска (пожилые люди, пациенты с дегидратацией, пациенты, принимающие диуретики, пациенты с нарушением функции почек) вследствие снижения клубочковой фильтрации (подавление вазодилатирующих простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами). Это влияние, как правило, обратимо. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Перед началом лечения и регулярно во время комбинированной терапии следует провести гидратацию пациента и контролировать функцию почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Триметоприм. Одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек.

Альфа-1-блокаторы (например, празозин, альфузозин). При комбинировании альфа-1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или возникновения ортостатической гипотензии. При одновременном применении альфа-1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид. При одновременном применении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия.

Эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4, а также субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном возрастает на 16 % (90 % ДИ: 4–30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4 (то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих препаратов и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении эплеренона и препаратов, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможны выраженные фармакокинетические взаимодействия. Под влиянием сильного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивается на 441 % (см. раздел «Противопоказания»). Противопоказано одновременное применение эплеренона и сильных ингибиторов CYP3A4, например, кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводит к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187 %. Соответственно, при одновременном назначении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя (сильный индуктор CYP3A4) приводит к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может привести к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. С учётом результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов выраженных взаимодействий не ожидается.

Особенности применения.

Гиперкалиемия. При лечении эплереноном, в соответствии с его механизмом действия, возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровень калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска развития гиперкалиемии, таких как пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») и пациенты с сахарным диабетом. После начала лечения эплереноном не рекомендуется применять калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Имеются данные, что дополнительное применение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсирует повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться.

Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (включая диабетическую микроальбуминурию) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой небольшой группе пациентов наблюдалась повышенная частота возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Child-Pugh) повышение уровня калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л не наблюдается. Такие пациенты нуждаются в контроле уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому эплеренон противопоказан к применению этим пациентам (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий, циклоспорин, такролимус не следует назначать во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фертильность. Информация о влиянии на фертильность человека отсутствует.

Лактоза. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями (непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Нет достаточных данных по применению эплеренона у беременных женщин. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Назначать эплеренон беременным следует с осторожностью.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. Вместе с тем данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, подвергшегося воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не изучался, следует принять клиническое решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата в зависимости от важности препарата для матери.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Исследований влияния эплеренона на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, однако при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы.

Препарат выпускается в дозировках 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 50 мг.

Эплеренон можно принимать как во время еды, так и независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже). Лечение эплереноном обычно начинают через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения, а также через месяц после начала терапии или изменения дозы. При необходимости — периодически определять уровень калия в сыворотке крови в дальнейшем на протяжении всего курса лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения.

После временного прекращения применения эплеренонa из-за повышения уровня калия до ≥ 6 ммоль/л возобновление терапии возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия до уровня ниже 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности при нарушении функции печени лёгкой и умеренной степени. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек.

Пациенты с лёгкими нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения») и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью.

Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не изучалось.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжёлыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не выводится из организма при помощи диализа.

Нарушение функции печени.

Пациенты с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы, однако в связи с повышением уровня системной экспозиции эплеренона у данной категории пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированное применение.

При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Нет данных об использовании эплеренона у детей, поэтому применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Эплеренон эффективно связывается с активированным углём. При развитии артериальной гипотензии следует начать поддерживающую терапию. При развитии гиперкалиемии следует начать лечение в соответствии со стандартами.

Побочные реакции.

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было показано, что общая частота развития побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона и возникали при лечении эплереноном чаще, чем при применении плацебо, или серьезные побочные реакции, возникавшие при лечении эплереноном чаще, чем при применении плацебо, или те, что были описаны во время постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и по абсолютной частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: нечасто: инфекция, пиелонефрит, фарингит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны метаболизма и пищеварения: часто — гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия; нечасто — гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, синкопе, головная боль; нечасто — гипоестезия.

Со стороны сердца: часто — левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий; нечасто — тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: часто — гипотензия; нечасто — тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто — метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; нечасто — гипергидроз, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто — мышечные спазмы, боль в спине; нечасто — боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — гинекомастия.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата: нечасто — астения, недомогание.

Лабораторные исследования: часто — повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина; нечасто — снижение количества рецепторов фактора роста эпидермиса, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет было зарегистрировано численно большее количество случаев инсульта. В то же время статистически значимой разницы в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) выявлено не было. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥ 75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности. 3 года с даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.