Рековель

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РЕКОВЕЛЬ (REKOVELLE)

Состав:

действующее вещество: фоллитропин дельта;

1 мл раствора для инъекций содержит 33,3 мкг фоллитропина дельта;

1 предварительно наполненный шприц-ручка содержит:

12 мкг фоллитропина дельта в 0,36 мл раствора для инъекций или

36 мкг фоллитропина дельта в 1,08 мл раствора для инъекций или

72 мкг фоллитропина дельта в 2,16 мл раствора для инъекций;

вспомогательные вещества: фенол; полисорбат 20; L-метионин; натрия сульфат, декагидрат; натрия гидрофосфат, додекагидрат; кислота фосфорная концентрированная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный и практически свободный от видимых частиц раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гонадотропные и другие стимуляторы овуляции. Гонадотропные гормоны. Фоллитропин дельта. Код АТХ G03G A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фолитропин дельта является рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) человека, производимым в линии клеток человека PER.C6 по технологии рекомбинантной ДНК. Последовательности аминокислот двух субъединиц ФСГ в фолитропине дельта идентичны последовательностям эндогенного ФСГ человека. Поскольку фолитропин дельта производится в линии клеток человека PER.C6, профиль гликозилирования отличается от такового у фолитропина альфа и фолитропина бета.

Механизм действия

Наиболее важным эффектом, достигаемым при парентеральном введении ФСГ, является развитие множественных зрелых фолликулов.

Фармакодинамические эффекты

После ежедневного введения равных по МЕ доз препарата Рековель и фолитропина альфа, как определено в биологическом анализе в условиях in vivo на крысах (анализ по Стилману – Поли (Steelman-Pohley)), более выраженная реакция яичников (по уровням эстрадиола, ингибина В и объёму фолликулов) наблюдалась после введения препарата Рековель, чем фолитропина альфа. Поскольку биологический анализ на крысах может не в полной мере отражать потенцию действия ФСГ, входящего в состав препарата Рековель, у людей, препарат Рековель дозируется в мкг, а не в МЕ. Данные клинического исследования свидетельствуют, что суточная доза препарата Рековель 10,0 мкг (95 % ДИ 9,2; 10,8) у большинства пациенток обеспечивает реакцию яичников, сопоставимую с такой при применении 150 МЕ/сут фолитропина альфа.

Количество пригодных для забора ооцитов увеличивается с дозой препарата Рековель и сывороточной концентрацией антимюллерова гормона (АМГ). И наоборот, увеличение массы тела приводит к уменьшению количества пригодных для забора ооцитов (клинически значимо только при дозах препарата Рековель менее 12 мкг). Эффективный режим дозирования препарата Рековель приведён в разделе «Способ применения и дозы».

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование ESTHER-1 было рандомизированным, слепым для исследователя, контролируемым исследованием с участием 1 326 пациенток, которым выполнялось оплодотворение in vitro (экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО))/интрацитоплазматические инъекции сперматозоидов (ИКСИ). В этом исследовании индивидуальный режим дозирования препарата Рековель с определением суточной дозы для каждой пациентки и фиксацией дозы на весь период стимуляции без коррекции (см. раздел «Способ применения и дозы») сравнивали с фолитропином альфа с дозированием по массе тела, начальная доза 11 мкг (150 МЕ) в течение первых пяти дней с последующей коррекцией с 6-го дня стимуляции в зависимости от развития фолликулов по протоколу антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Возраст пациенток составлял до 40 лет включительно, пациентки имели регулярные менструальные циклы, считавшиеся овуляторными. Пересадка одной бластоцисты на 5-й день была обязательной, за исключением пациенток в возрасте 38–40 лет, которым выполнялась пересадка двух бластоцист при отсутствии бластоцисты надлежащего качества. Двумя сопутствующими конечными точками были частота наступления живой беременности и частота имплантации, определявшиеся как наличие по меньшей мере одного внутриутробного жизнеспособного плода через 10–11 недель после пересадки, а также количество внутриутробных жизнеспособных плодов через 10–11 недель после пересадки, делённое на количество пересаженных бластоцист, соответственно.

Исследование продемонстрировало, что препарат Рековель имел по меньшей мере такую же эффективность, как фолитропин альфа, по частоте наступления живой беременности и по частоте имплантации (см. табл. 1).

Таблица 1. Частота наступления живой беременности и частота имплантации в исследовании ESTHER-1

Показатель	Рековель, индивидуальный режим дозирования (N = 665)	Фолитропин альфа (N = 661)	Разница [95 % ДИ]
Частота беременности, сохранившейся	30,7 %	31,6 %	-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]
Частота имплантации, сохранившейся	35,2 %	35,8 %	-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]

Популяция: все рандомизированные пациентки, получавшие лечение.

Влияние режима дозирования лекарственного средства Рековель по уровню АМГ также оценивалось во вторичных конечных точках, таких как реакция яичников и управление риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

В общей популяции исследования среднее количество пригодных для забора ооцитов составляло 10,0 ± 5,6 при применении лекарственного средства Рековель (N = 636) по индивидуальной схеме дозирования и 10,4 ± 6,5 при применении фоллитропина альфа (N = 643) в начальной дозе 150 МЕ с последующей коррекцией дозы.

У пациенток с уровнем АМГ ≥ 15 пмоль/л реакция яичников при применении лекарственного средства Рековель (N = 355) и фоллитропина альфа (N = 353) была следующей: среднее количество пригодных для забора ооцитов — 11,6 ± 5,9 и 13,3 ± 6,9, доля пациенток с ≥ 20 ооцитами — 10,1 % (36/355) и 15,6 % (55/353) соответственно.

У овуляторных пациенток с поликистозными яичниками, проходивших цикл лечения антагонистами ГнРГ (GnRH), частота возникновения раннего СГЯ средней или тяжелой степени и/или превентивных вмешательств из-за раннего развития СГЯ составляла 7,7 % при применении лекарственного средства Рековель и 26,7 % при применении фоллитропина альфа.

В контролируемом исследовании, оценивавшем ответ яичников при индивидуальном дозировании препарата Рековель у пациенток с АМГ ≤ 35 пмоль/л, среднее количество ооцитов составляло 11,1 ± 5,9 в цикле с агонистами ГнРГ (GnRH) (N = 202) по сравнению с 9,6 ± 5,5 в цикле с антагонистами ГнРГ (GnRH) (N = 204), а средняя продолжительность стимуляции лекарственным средством Рековель составляла 10,4 ± 1,9 дня в цикле с агонистами ГнРГ (GnRH) по сравнению с 8,8 ± 1,8 дня в цикле с антагонистами ГнРГ (GnRH).

Безопасность/иммуногенность

Антитела к ФСГ определялись до лечения и после лечения у пациенток, получавших до трёх повторных циклов терапии лекарственным средством Рековель (665 пациенток в цикле 1 и 252 пациентки в цикле 2 в исследовании ESTHER-1 и 95 пациенток в цикле 3 в исследовании ESTHER-2). Частота появления антител к ФСГ после терапии лекарственным средством Рековель составляла 1,1 % в цикле 1, 0,8 % — в цикле 2 и 1,1 % — в цикле 3. Эти показатели частоты были сопоставимы с показателем частоты антител к ФСГ, определявшимся до начала терапии лекарственным средством Рековель в цикле 1 и составлявшим 1,4 %, а также сопоставимы с показателями частоты появления антител к ФСГ после лечения фоллитропином альфа. У всех пациенток с антителами к ФСГ титры были ниже порога чувствительности или очень низкими и не обладали нейтрализующей способностью. Повторная терапия лекарственным средством Рековель у пациенток с наличными или индуцированными лечением антителами к ФСГ не повышала титр антител, не была связана со сниженной овариальной реакцией и не вызывала иммуноопосредованных побочных явлений.

Отсутствует опыт применения лекарственного средства Рековель в клинических исследованиях по протоколу длительного введения агониста ГнРГ.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль фоллитропина дельта изучался у здоровых женщин и у пациенток, которым проводили контролируемую стимуляцию яичников в рамках ЭКО/цикла ИКСИ. После повторяющихся ежедневных подкожных инъекций лекарственного средства Рековель равновесное состояние достигается в течение 6–7 дней с концентрацией, превышающей концентрацию после введения первой дозы в 3 раза. Циркулирующие уровни фоллитропина дельта обратно пропорциональны массе тела, что обосновывает индивидуальное дозирование по массе тела. Фоллитропин дельта характеризуется более выраженным терапевтическим действием, чем фоллитропин альфа.

Всасывание

При ежедневном подкожном введении лекарственного средства Рековель максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 10 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 64 %.

Распределение

Видимый объём распределения после подкожного введения составляет около 25 л, а объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения — 9 л. В пределах диапазона терапевтических доз экспозиция фоллитропина дельта возрастает пропорционально дозе.

Выведение

После подкожного и внутривенного введения видимый клиренс фоллитропина дельта составляет 0,6 л/ч и 0,3 л/ч соответственно. Терминальный период полувыведения после однократного и многократного подкожного введения составляет 40 часов и 28 часов соответственно. Видимый клиренс фоллитропина дельта низкий — 0,6 л/ч после многократных подкожных введений, что обеспечивает выраженный терапевтический эффект. Фоллитропин дельта прогнозируемо выводится из организма подобно другим фоллитропинам, то есть преимущественно почками. В неизменённом виде с мочой выводится около 9 % фоллитропина дельта.

Клинические характеристики.

Показания.

Контролируемая стимуляция яичников для развития множественных фолликулов у женщин в рамках применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или цикл интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «Состав»;
• опухоли гипоталамуса или гипофиза;
• увеличение яичников или киста, не связанные с синдромом поликистозных яичников;
• гинекологические кровотечения неизвестной этиологии (см. раздел «Особенности применения»);
• карцинома яичников, матки или молочных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Случаи, исключающие достижение цели лечения препаратом Рековель:

• первичная недостаточность яичников;
• врождённые пороки половых органов, несовместимые с беременностью;
• фиброзные опухоли матки, несовместимые с беременностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Рековель с другими лекарственными средствами не проводились. При десянсибилизации гипофиза, вызванной агонистом ГнРГ (GnRH), для достижения адекватного фолликулярного ответа может потребоваться более продолжительная стимуляция и, соответственно, более высокая общая доза препарата Рековель. О клинически значимых взаимодействиях с другими лекарственными средствами в ходе терапии препаратом Рековель сообщений не поступало, такие взаимодействия не ожидается.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко указывать название и серийный номер применяемого лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Лекарственное средство Рековель содержит действующее вещество с мощным гонадотропным действием, которое может вызывать побочные реакции от легкой до тяжелой степени, поэтому это лекарственное средство должны назначать только врачи, хорошо осведомленные о проблемах бесплодия и методах его лечения.

Терапия гонадотропинами требует значительных временных затрат со стороны врачей и других медицинских работников, а также наличия соответствующих средств контроля. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Рековель предусматривают регулярный контроль овариальной реакции с использованием только ультразвукового исследования или в сочетании с определением уровней эстрадиола в сыворотке крови. Дозу лекарственного средства Рековель подбирают индивидуально каждой пациентке для достижения реакции яичников с благоприятным профилем безопасность/эффективность. Возможны межиндивидуальные колебания ответа на введение ФСГ — от слабой реакции у одних пациенток до чрезмерной у других.

Перед началом лечения бесплодной пары следует обследовать для выявления существующих и возможных противопоказаний к беременности. В частности, пациентов следует обследовать на гипотиреоз и гиперпролактинемию и при необходимости назначить соответствующее специфическое лечение.

Для подбора дозы лекарственного средства Рековель рекомендуется использовать результаты определения АМГ с помощью иммуноанализа ELECSYS AMH Plus от Roche, ACCESS AMH Advanced от Beckman Coulter и LUMIPULSE G AMH от Fujirebio, поскольку на сегодняшний день отсутствуют стандартизированные методы определения АМГ.

У пациенток, которым проводится стимуляция роста фолликулов, возможно увеличение яичников и существует риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Строгое соблюдение дозы и режима введения лекарственного средства Рековель, а также тщательный контроль терапии снизят частоту возникновения таких явлений.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

Определенное увеличение размеров яичников является ожидаемым следствием контролируемой стимуляции яичников. Это явление наиболее распространено у пациенток с синдромом поликистозных яичников и обычно проходит без специфического лечения. В отличие от неосложненного увеличения яичников, СГЯ — это состояние, которое может проявляться с нарастанием степени тяжести. Он включает значительное увеличение яичников, высокие уровни половых стероидных гормонов в сыворотке крови и повышенную сосудистую проницаемость, что может приводить к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и редко — в перикардиальной полостях.

Особо важным для снижения риска СГЯ является тщательный и частый контроль развития фолликулов. При тяжелых формах СГЯ могут наблюдаться такие симптомы: боль, дискомфорт и ощущение распирания в брюшной полости, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия, а также симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании могут выявляться гиповолемия, гемоконцентрация, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс или острый респираторный дистресс-синдром. Очень редко тяжелый СГЯ может осложняться перекрутом яичников или тромбоэмболическими осложнениями, такими как эмболия легочной артерии, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Если хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) не применяется для стимуляции окончательного созревания фолликулов, чрезмерная реакция яичников на лечение гонадотропинами редко прогрессирует до СГЯ. Кроме того, синдром может протекать более тяжело и длительно при наступлении беременности. Поэтому при наличии признаков гиперстимуляции яичников целесообразно отложить введение ХГЧ и рекомендовать пациентке воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции в течение как минимум 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение периода от 24 часов до нескольких дней) и становиться серьезным медицинским состоянием. Ранний СГЯ может развиться в течение 9 дней после стимуляции окончательного созревания фолликула. Поздний СГЯ может развиться как следствие гормональных изменений во время беременности через 10 и более дней после стимуляции окончательного созревания фолликула. В связи с риском развития СГЯ за состоянием пациенток следует наблюдать в течение как минимум двух недель после введения ХГЧ.

Тромбоэмболические явления

У женщин с недавним или существующим тромбоэмболическим заболеванием или у женщин с общепринятыми факторами риска тромбоэмболических явлений, такими как индивидуальный или семейный анамнез, тяжелое ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²) или тромбофилия, может быть повышен риск венозных и артериальных тромбоэмболических явлений во время или после лечения гонадотропинами. Лечение гонадотропинами может привести к дальнейшему увеличению риска обострения или возникновения вышеуказанных явлений. У таких женщин следует оценивать пользу применения гонадотропина по сравнению с рисками. Однако следует отметить, что сама беременность, а также СГЯ также увеличивают риск развития тромбоэмболических явлений.

Перекрут яичников

При проведении циклов ЭКО сообщалось о случаях перекрута яичников. Это может быть связано с другими факторами риска, такими как СГЯ, беременность, предшествующее хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, перекрут яичников в анамнезе, предыдущие или существующие кисты яичников или поликистозные яичники. Повреждение яичника вследствие ухудшения кровообращения можно минимизировать благодаря ранней диагностике и немедленному устранению перекрута.

Многоплодная беременность

Многоплодная беременность несет повышенный риск неблагоприятных последствий для матери и в перинатальный период. У пациенток, которым проводятся процедуры ЭКО, риск многоплодной беременности связан в первую очередь с количеством пересаженных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки, однако беременность двумя плодами в редких случаях может развиться после пересадки одного эмбриона. Перед началом лечения пациенток следует информировать о потенциальном риске многоплодной беременности.

Прерывание беременности

У пациенток, которым проводится контролируемая стимуляция яичников в рамках ЭКО, частота случаев прерывания беременности вследствие выкидня или аборта выше, чем после естественного оплодотворения.

Внематочная беременность

У женщин с заболеваниями маточных труб в анамнезе существует риск внематочной беременности независимо от того, наступила она вследствие спонтанного оплодотворения или в результате лечения бесплодия. Сообщалось, что после проведения ЭКО распространенность внематочной беременности выше, чем в общей популяции.

Новообразования репродуктивной системы

Зарегистрированы случаи как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы у женщин, которым применялись несколько режимов лечения бесплодия. Еще не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами риск развития таких опухолей у бесплодных женщин.

Врожденные пороки

Распространенность врожденных пороков после проведения ЭКО может быть несколько выше, чем после спонтанного оплодотворения. Считается, что это является следствием различий в характеристиках родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременности.

Другие медицинские состояния

Медицинские состояния, являющиеся противопоказанием для беременности, также следует оценивать до начала лечения лекарственным средством Рековель.

Нарушения функции почек и печени

Применение лекарственного средства Рековель у пациенток с умеренными/тяжелыми нарушениями функции почек или печени не изучалось.

Содержание натрия

Лекарственное средство Рековель содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, то есть фактически является безнатриевым.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Рековель не показан во время беременности. После клинического применения гонадотропинов для контролируемой стимуляции яичников о тератогенном риске не сообщалось. Данные о случайном применении лекарственного средства Рековель у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность лекарственного средства Рековель в дозах, превышающих рекомендованную максимальную дозу для человека. Значимость этих данных для клинического применения лекарственного средства Рековель ограничена.

Лактация

Рековель не показан во время лактации.

Репродуктивная функция

Рековель показан при бесплодии (см. раздел «Показания»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Рековель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применение препарата следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений репродуктивной функции.

Дозирование

Дозировка лекарственного средства Рековель является индивидуальной для каждой пациентки и направлена на достижение ответа яичников с благоприятным профилем безопасность/эффективность, то есть на получение достаточного количества ооцитов, пригодных для пункции, и снижение риска осложнений для предотвращения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Препарат Рековель дозируется в микрограммах (мкг) (см. раздел «Фармакодинамика»). Режим дозирования специфичен для лекарственного средства Рековель, и доза в микрограммах (мкг) не может быть эквивалентно применена к другим гонадотропинам.

Для первого цикла лечения индивидуальную суточную дозу следует определять на основании уровня АМГ в сыворотке крови и массы тела пациентки. Дозу следует рассчитывать на основе недавно определённого уровня АМГ (т.е. в течение последних 12 месяцев) с использованием следующих диагностических тестов: иммуноанализа ELECSYS AMH Plus от Roche (тест, использовавшийся в клинических исследованиях) или альтернативно ACCESS AMH Advanced от Beckman Coulter, или LUMIPULSE G AMH от Fujirebio (см. раздел «Особенности применения»). Индивидуальную суточную дозу следует применять на протяжении всего периода стимуляции. У женщин с уровнем АМГ < 15 пмоль/л суточная доза составляет 12 мкг независимо от массы тела. У женщин с уровнем АМГ ≥ 15 пмоль/л суточная доза снижается с 0,19 до 0,10 мкг/кг по мере повышения концентрации АМГ (см. табл. 2). Дозу следует округлять до значения, кратного 0,33 мкг, чтобы она соответствовала шкале дозирования на шприц-ручке. Максимальная суточная доза для первого цикла лечения составляет 12 мкг.

Для расчета дозы лекарственного средства Рековель массу тела следует измерять непосредственно перед началом стимуляции. При измерении массы тела пациентка должна снять обувь и верхнюю одежду.

Таблица 2. Режим дозирования

Уровень АМГ (пмоль/л)	< 15	15–16	17	18	19–20	21–22	23–24	25–27	28–32	33–39	≥ 40
Фиксированная суточная доза лекарственного средства Рековель	12	0,19	0,18	0,17	0,16	0,15	0,14	0,13	0,12	0,11	0,10
	мкг	мкг/кг

Примечания: мкг – микрограммы.

Концентрация АМГ выражается в пмоль/л и должна быть округлена до ближайшего целого числа. Если концентрация АМГ выражена в нг/мл, перед определением дозировки это значение следует перевести в пмоль/л путем умножения на 7,14 (нг/мл × 7,14 = пмоль/л).

Время начала терапии лекарственным средством Рековель зависит от типа протокола:

• в протоколе с использованием антагониста гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) лечение следует начинать на 2-й или 3-й день после начала менструального кровотечения;
• в протоколе, предусматривающем подавление регуляции с помощью агониста ГнРГ, лечение следует начинать примерно через 2 недели после начала терапии агонистом.

Лечение должно продолжаться до достижения соответствующего развития фолликулов (≥ 3 фолликулов ≥ 17 мм), что в среднем происходит на 9-й или 10-й день лечения (диапазон 5–20 дней). Однократная доза 250 мкг рекомбинантного ХГЛ или 5 000 МЕ ХГЛ назначается для стимуляции окончательного созревания фолликулов. Следует прекратить лечение лекарственным средством Рековель и не проводить стимуляцию окончательного созревания фолликулов с помощью ХГЛ пациенткам с чрезмерным развитием фолликулов (≥ 25 фолликулов ≥ 12 мм).

Для последующих циклов лечения суточную дозу лекарственного средства Рековель следует оставлять без изменений или корректировать в зависимости от реакции яичников пациентки в предыдущем цикле. Если в предыдущем цикле была достигнута соответствующая реакция яичников без развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), следует применять ту же суточную дозу. При недостаточной реакции яичников в предыдущем цикле суточную дозу следующего цикла следует увеличить на 25 % или 50 % в зависимости от степени наблюдаемой реакции. При чрезмерной реакции яичников в предыдущем цикле суточную дозу в следующем цикле следует уменьшить на 20 % или 33 % в зависимости от степени наблюдаемой реакции. Пациенткам, у которых развился СГЯ или существовал риск его развития в предыдущем цикле, суточную дозу в следующем цикле следует уменьшить на 33 % по сравнению с дозой, при которой наблюдался СГЯ или риск его возникновения. Максимальная суточная доза составляет 24 мкг.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Безопасность, эффективность и фармакокинетику лекарственного средства Рековель у пациентов с нарушением функции почек или печени в клинических исследованиях специально не изучали. Ограниченные данные не указывают на необходимость применения иного режима дозирования лекарственного средства Рековель для этой популяции пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентки с синдромом поликистозных яичников при ановуляторных расстройствах

Применение лекарственного средства женщинам с ановуляцией и синдромом поликистозных яичников не изучалось. Клинические исследования проводились с участием пациенток с овуляцией и синдромом поликистозных яичников (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентки с АМГ > 35 пмоль/л

Пациентки с потенциально высокой реакцией (уровень АМГ > 35 пмоль/л) не изучались по протоколу, предусматривающему подавление регуляции с помощью агониста ГнРГ.

Пациенты пожилого возраста

Соответствующие показания к применению лекарственного средства Рековель у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Способ применения

Рековель предназначен для подкожного введения, преимущественно в область передней брюшной стенки. Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением медицинского работника. Пациентки должны быть обучены правильному использованию шприц-ручки Рековель и выполнению инъекций. Самостоятельное введение лекарственного средства могут проводить только хорошо мотивированные, должным образом обученные пациентки, которые при необходимости имеют возможность проконсультироваться с врачом.

ИНСТРУКЦИЯ

по использованию предварительно заполненной шприц-ручки Рековель

Прежде чем вы будете выполнять первую инъекцию, медицинский работник должен показать вам, как правильно подготовить и вводить лекарственное средство Рековель.

Не пытайтесь самостоятельно выполнять инъекцию, пока медицинский работник не покажет вам, как это правильно сделать.

Перед использованием предварительно заполненной шприц-ручки Рековель и каждый раз перед началом использования новой шприц-ручки полностью прочитайте данную инструкцию. Она может содержать новую информацию. Тщательно соблюдайте эту инструкцию, даже если ранее вы уже использовали подобную шприц-ручку. Неправильное использование этой шприц-ручки может привести к введению неправильной дозы лекарственного средства.

Обратитесь к медицинскому работнику, если у вас есть какие-либо вопросы относительно выполнения инъекции лекарственного средства Рековель.

Предварительно заполненная шприц-ручка Рековель — это одноразовая шприц-ручка с отмеренной дозой, которая может использоваться для введения более 1 дозы лекарственного средства Рековель. Эта шприц-ручка выпускается с 3 различными дозировками:

• 12 мкг/0,36 мл;
• 36 мкг/1,08 мл;
• 72 мкг/2,16 мл.

Устройство предварительно заполненной шприц-ручки Рековель

Важная информация

• Предварительно заполненная шприц-ручка Рековель и иглы предназначены для использования только одним человеком, их нельзя передавать другим людям.
• Эту шприц-ручку следует использовать только по медицинским показаниям и строго соблюдать указания, предоставленные медицинским работником.
• Если у вас полная или частичная потеря зрения и вы не можете прочитать шкалу дозы на шприц-ручке, не используйте эту шприц-ручку без посторонней помощи. Введение возможно с помощью человека, который хорошо видит и обучен применению этой шприц-ручки.
• Если у вас есть вопросы, прежде чем вводить Рековель, обратитесь к медицинскому работнику.

Информация о предварительно заполненной шприц-ручке Рековель

На этой шприц-ручке можно отмерить дозу от 0,33 мкг до 20 мкг лекарственного средства Рековель с делениями для увеличения на 0,33 мкг. См. «Примеры отмеривания дозы».

• Шкала дозы этой шприц-ручки пронумерована от 0 до 20 мкг.
• Каждое число разделено двумя делениями. Каждое деление соответствует увеличению отмериваемой дозы на 0,33 мкг.
• При вращении регулятора дозы будет слышен щелчок и ощущаться сопротивление при каждом увеличении дозы, что позволяет отмерить правильную дозу.

Очистка

• При необходимости внешняя поверхность шприц-ручки может быть очищена тканью, смоченной водой.
• Нельзя помещать эту шприц-ручку в воду или любую другую жидкость.

Хранение

• Эту шприц-ручку следует всегда хранить с надетым колпачком шприц-ручки и отсоединенной иглой.
• Не применять эту шприц-ручку после истечения срока годности («Годен до»), указанного на этикетке шприц-ручки.
• Не хранить шприц-ручку в условиях воздействия экстремальных температур, прямых солнечных лучей или при очень низких температурах, например, в автомобиле или морозильной камере.
• Хранить шприц-ручку в месте, недоступном для детей и любой особы, не обученной пользоваться этой шприц-ручкой.

Перед применением:

• Хранить шприц-ручку в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.
• Хранение шприц-ручки не в холодильнике (при температуре от 2 до 25 °C) может продолжаться до 3 месяцев, включая период применения. Утилизировать шприц-ручку через 3 месяца, если она не была использована.

После первого применения (период применения):

• Эту шприц-ручку можно хранить в течение периода до 28 дней при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Материалы, необходимые для инъекции лекарственного средства Рековель

Перед применением (шаг 1)

Шаг 1:

• Вымыть руки.
• Осмотреть шприц-ручку, убедиться, что она не повреждена. Не использовать шприц-ручку, если она повреждена.
• Осмотреть шприц-ручку (картридж), убедиться, что лекарственное средство прозрачное и не содержит частиц. Не использовать шприц-ручку, если лекарственное средство в картридже содержит частицы или непрозрачное.
• Убедиться, что у вас соответствующая шприц-ручка с соответствующей дозировкой.
• Проверить дату окончания срока годности на этикетке шприц-ручки.

Подсоединение иглы (шаги со 2-го по 6-й)

Важно:

• Всегда использовать новую иглу для каждой инъекции.
• Использовать только одноразовые иглы, поставляемые со шприц-ручкой.

Шаг 2:

• Снять колпачок шприц-ручки.

Шаг 3:

• Снять защитную фольгу с иглы.

Шаг 4:

• Подсоединить иглу.
• Признаком надежного подсоединения иглы является щелчок.
• Также можно навинтить иглу. Ощущение легкого сопротивления свидетельствует о том, что игла надежно подсоединена.

Шаг 5:

• Снять внешний колпачок иглы.
• Не выбрасывать внешний колпачок. Он понадобится для утилизации иглы после инъекции лекарственного средства.

Шаг 6:

• Снять внутренний колпачок иглы и выбросить его.

Первичное заполнение (шаги с 7-го по 9-й)

• Перед первым применением шприц-ручки необходимо удалить пузырьки воздуха из картриджа (выполнить первичное заполнение), что необходимо для получения правильной дозы лекарственного средства.
• Первичное заполнение выполняется только перед первым использованием шприц-ручки.
• Выполнять шаги с 7-го по 9-й, даже если пузырьков воздуха не видно.
• Если шприц-ручка уже применялась, следует перейти к шагу 10.

Шаг 7:

• Вращать регулятор дозы по часовой стрелке, пока указатель дозы не укажет на символ «капля».
• Если отмерена неправильная доза для первичного заполнения, её можно скорректировать без потери лекарственного средства, вращая регулятор дозы в любом направлении, пока указатель дозы не укажет на символ «капля».

Шаг 8:

• Держать шприц-ручку иглой вверх.
• Постучать пальцем по держателю картриджа, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх, в верхнюю часть картриджа.

Шаг 9:

• Продолжая держать шприц-ручку иглой вверх (не в сторону лица), полностью нажать кнопку введения дозы, пока указатель дозы не укажет на число «0».
• Убедиться, что капля жидкости появилась на конце иглы.
• Если капля (капли) не появилась, повторить шаги с 7-го по 9-й (первичное заполнение), пока капля не появится.
• Если после 5 попыток капля не появилась, снять иглу (см. шаг 13), подсоединить новую иглу (см. шаги с 3-го по 6-й) и повторить первичное заполнение (см. шаги с 7-го по 9-й).
• Если капля по-прежнему не появилась после использования новой иглы, использовать новую шприц-ручку.

Отмеривание дозы (шаг 10)

См. табл. 3. Примеры отмеривания дозы.

Шаг 10:

• Вращать регулятор дозы по часовой стрелке, пока указатель дозы не укажет на назначенную дозу в окне отображения дозы.
• Дозу можно скорректировать в сторону увеличения или уменьшения без потери лекарственного средства, вращая регулятор дозы в любом направлении, пока указатель дозы не укажет на правильную дозу.
• Не нажимать на кнопку введения дозы во время отмеривания дозы, чтобы избежать потери лекарственного средства.

Введение разделённой дозы:

• Может потребоваться более одной шприц-ручки для введения назначенной дозы.
• Если не удаётся отмерить полную дозу, это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточно лекарственного средства. Необходимо вводить разделённую дозу или утилизировать текущую шприц-ручку и использовать новую, чтобы выполнить инъекцию.

См. ниже раздел «Введение разделённой дозы лекарственного средства Рековель» для примеров расчёта и записи разделённой дозы.

Введение дозы (шаги с 11-го по 12-й)

Важно:

• Не использовать шприц-ручку, если лекарственное средство содержит частицы или непрозрачное.
• Перед выполнением инъекции ознакомьтесь с шагами 11 и 12.
• Этот лекарственный препарат следует вводить путём инъекции только под кожу (подкожно) в область живота.
• Смена места введения при каждой инъекции снизит риск реакций со стороны кожи, таких как покраснение и раздражение.
• Не выполнять инъекцию в область, которая болит (чувствительна), с синяком, покраснением, уплотнением, шрамом или растяжением.

Шаги 11 и 12:

• Протереть кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой для очищения. Не прикасаться к этой области, пока не будет выполнена инъекция.
• Держать шприц-ручку так, чтобы во время инъекции было видно окно отображения дозы.
• Зажать кожу и ввести иглу под кожу под прямым углом, как обучил медицинский работник. Не прикасаться к кнопке введения дозы.
• После введения иглы поместить большой палец на кнопку введения дозы.
• Полностью нажать кнопку введения дозы и удерживать.
• Удерживать кнопку введения дозы нажатой и после того, как указатель дозы укажет на «0», подождать 5 секунд (медленно посчитать до 5), чтобы убедиться, что введена вся доза.
• После удерживания кнопки введения дозы нажатой в течение 5 секунд отпустить её. Затем медленно извлечь иглу из места инъекции, вытягивая её из кожи под прямым углом.
• Если в месте инъекции появляется кровь, слегка прижать к месту инъекции марлевую салфетку или ватный тампон.

Примечание:

• Не наклонять шприц-ручку во время инъекции и извлечения из кожи.
• Наклон шприц-ручки может привести к изгибу или отламыванию иглы.
• Если сломанная игла остаётся в теле, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Утилизация иглы (шаг 13)

Шаг 13:

• Осторожно надеть на иглу внешний колпачок иглы, сильно нажимая на него (A).
• Отвинчивать иглу против часовой стрелки для её отсоединения от шприц-ручки (B+C).
• Осторожно утилизовать использованную иглу (D).
• См. ниже раздел «Утилизация».

Примечание:

• После каждого использования следует всегда утилизировать иглу. Эти иглы предназначены только для одноразового использования.
• Не хранить шприц-ручку с подсоединённой иглой.

Надевание колпачка шприц-ручки (шаг 14)

Шаг 14:

• Тщательно надеть на шприц-ручку колпачок шприц-ручки для защиты между инъекциями.

Примечание:

• Колпачок на шприц-ручку нельзя надевать поверх иглы.
• Если вводится разделённая доза, пустую шприц-ручку следует утилизировать.
• Если используется новая шприц-ручка для введения всей назначенной дозы вместо того, чтобы вводить разделённую дозу, следует утилизировать шприц-ручку, в которой недостаточно лекарственного средства для полной дозы.
• Если шприц-ручка не используется, на неё нужно надеть колпачок шприц-ручки.

Утилизация

Иглы:

Немедленно после использования поместить иглу в устойчивый к прокалыванию контейнер, например, в контейнер для использованных острых предметов. Не выбрасывать (не утилизировать) контейнер с использованными острыми предметами с бытовыми отходами.

При отсутствии контейнера для использованных острых предметов возможно использование бытового контейнера, который:

• изготовлен из прочного пластика;
• может быть плотно закрыт устойчивой к прокалыванию крышкой без возможности попадания острых предметов наружу;
• имеет стабильное вертикальное положение во время эксплуатации;
• является герметичным;
• является надлежащим образом маркированным как опасные отходы в контейнере.

Когда контейнер для использованных острых предметов будет почти полным, необходимо утилизировать его в соответствии с местными требованиями.

Предварительно заполненные шприц-ручки Рековель:

• утилизировать использованные шприц-ручки в соответствии с местными требованиями.

Примеры отмеривания дозы

Примеры отмеривания дозы с использованием предварительно заполненной шприц-ручки Рековель

В таблице ниже (табл. 3) приведены примеры назначенных доз, способ их отмеривания и внешний вид окна отображения назначенных доз.

Таблица 3. Примеры отмеривания дозы

Примеры назначенной дозы (в микрограммах)	Отмеривание дозы на шприц-ручке	Окно отображения назначенной дозы
0,33	0 и 1 деление (отмерить до 0 плюс 1 щелчок)
0,66 (доза для первоначального заполнения)	0 и 2 деления (отмерить до 0 плюс 2 щелчка)
2,33	2 и 1 деление (отмерить до 2 плюс 1 щелчок)
11,00	11 (отмерить до 11)
12,33	12 и 1 деление (отмерить до 12 плюс 1 щелчок)
18,66	18 и 2 деления (отмерить до 18 плюс 2 щелчка)
20,00	20 (отмерить до 20)

Введение разделённой дозы лекарственного средства Рековель

Если не удаётся набрать всю назначенную дозу, это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточно лекарственного средства. Необходимо ввести часть назначенной дозы, используя текущую шприц-ручку, и оставшуюся часть назначенной дозы — с помощью новой шприц-ручки (введение разделённой дозы). Также можно выбросить (утилизировать) текущую шприц-ручку и использовать новую шприц-ручку, чтобы ввести всю назначенную дозу в одной инъекции. Если принято решение вводить разделённую дозу, следует соблюдать эти инструкции и записать введённую дозу лекарственного средства в дневник разделения доз (см. табл. 4).

• В столбце А приведены примеры назначенной дозы. Необходимо вписать свою назначенную дозу в столбец А.
• В столбце В приведены примеры дозы, оставшейся в шприц-ручке (соответствует дозе, которую можно набрать).
• Необходимо вписать в столбец В дозу, оставшуюся в шприц-ручке. Выполнить инъекцию дозы, оставшейся в шприц-ручке.
• Подготовить новую шприц-ручку и провести первоначальное заполнение (шаги с 1-го по 9-й).
• Рассчитать и вписать в столбец С оставшуюся для введения дозу, вычтя из числа в столбце А число в столбце В. При необходимости использовать калькулятор для проверки расчёта.
• При необходимости см. «Примеры отмеривания дозы».
• Дозы следует округлять до ближайшего значения, которое можно отмерить: X,00, X,33 или X,66 мкг. Например, если число в столбце С составляет 5,34, оставшаяся доза округляется до 5,33. Если число в столбце С составляет 9,67, оставшаяся доза округляется до 9,66.
• Если есть вопросы по расчёту разделения дозы, следует обратиться к медицинскому работнику.
• Ввести оставшуюся дозу (число в столбце С), используя новую шприц-ручку, чтобы завершить введение назначенной дозы.

Таблица 4. Дневник разделения дозы

A Назначенная доза	B Доза, остающаяся в инъекционном устройстве (доза, на которую указывает индикатор дозы в окне отображения дозы)	C = A минус B Доза, вводимая новым инъекционным устройством (доза, на которую указывает индикатор дозы в окне отображения дозы)
11,33	4,00 (4)	7,33 (7 и 1 деление (отмерить 7 плюс 1 щелчок))
12,66	12,33 (12 и 1 деление (12 плюс 1 щелчок))	0,33 (0 и 1 деление (отмерить 0 плюс 1 щелчок))
11,00	3,00 (3)	8,00 (8 (отмерить 8))
12,00	6,66 (6 и 2 деления (6 плюс 2 щелчка))	Округлить 5,34 до 5,33 (5 и 1 деление (отмерить 5 плюс 1 щелчок))
18,33	8,66 (8 и 2 деления (8 плюс 2 щелчка))	Округлить 9,67 до 9,66 (9 и 2 деления (отмерить 9 плюс 2 щелчка))

Дети.

Соответствующие показания к применению лекарственного средства Рековель у детей отсутствуют.

Передозировка.

Эффекты передозировки неизвестны, однако существует риск развития СГЯ (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Во время лечения лекарственным средством Рековель чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как СГЯ, головная боль, тазовая боль, тошнота, утомляемость. Частота этих побочных реакций может снижаться при повторных циклах лечения, как это наблюдалось в клинических исследованиях.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В таблице ниже (табл. 5) приведены побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований у пациенток, получавших терапию лекарственным средством Рековель по режиму дозирования на основе алгоритма.

В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции в основных клинических исследованиях

Класс системы органов	Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100)
Нарушения со стороны психики		Перемены настроения
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Сонливость Головокружение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Диарея Рвота Запор Дискомфорт в животеа
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	СГЯ Тазовая больб	Вагинальное кровотечение Дискомфорт в молочных железахв
Общие нарушения и состояние в месте введения	Утомляемость

а Дискомфорт в животе включает боль/вздутие живота.

б Тазовая боль включает дискомфорт в области таза и боль в придатках матки.

в Дискомфорт в молочных железах включает боль в молочных железах, нагрубание молочных желез, чувствительность молочных желез и/или боль в сосках.

Описание отдельных побочных реакций

СГЯ является неотъемлемым риском при стимуляции яичников. Известные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с СГЯ, включают боль, дискомфорт и ощущение растяжения в брюшной полости, тошноту, рвоту и диарею. Перекрут яичников и тромбоэмболические явления являются редкими осложнениями стимуляции яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Образование антител к ФСГ является потенциальным риском терапии гонадотропинами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Срок годности после первого применения: 28 дней при условии хранения при температуре не выше 25 °C.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °C). Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

До первого применения хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Лекарственное средство можно вынуть из холодильника и, не охлаждая повторно, хранить при температуре не выше 25 °C до 3 месяцев, включая период после первого применения.

После этого лекарственное средство необходимо утилизировать.

Упаковка.

12 мкг/0,36 мл раствора для инъекций

Стеклянный многодозовый картридж объемом 3 мл (стекло типа I) с поршнем из бромбутиловой резины и обжимной алюминиевой крышкой с прокладкой из резины, помещенный в шприц-ручку. По 1 шприц-ручке в комплекте с 3 стерильными иглами для инъекций (из нержавеющей стали) в картонной коробке.

36 мкг/1,08 мл раствора для инъекций

Стеклянный многодозовый картридж объемом 3 мл (стекло типа I) с поршнем из бромбутиловой резины и обжимной алюминиевой крышкой с прокладкой из резины, помещенный в шприц-ручку. По 1 шприц-ручке в комплекте с 9 стерильными иглами для инъекций (из нержавеющей стали) в картонной коробке.

72 мкг/2,16 мл раствора для инъекций

Стеклянный многодозовый картридж объемом 3 мл (стекло типа I) с поршнем из бромбутиловой резины и обжимной алюминиевой крышкой с прокладкой из резины, помещенный в шприц-ручку. По 1 шприц-ручке в комплекте с 15 стерильными иглами для инъекций (из нержавеющей стали) в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ферринг ГмбХ

(ответственный за выпуск серии, контроль качества (химический и точность дозирования)).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Витланд 11, 24109 Киль, Германия.