Рефакто аф

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РеФакто АФ (ReFacto® AF)

Состав:

действующее вещество: мороктоког альфа (рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII);

1 флакон содержит 250 МЕ или 500 МЕ, или 1000 МЕ, или 2000 МЕ мороктокога альфа;

1 предварительно заполненный шприц содержит 3000 МЕ мороктокога альфа;

вспомогательные вещества: сахароза, кальция хлорида дигидрат, L-гистидин, полисорбат 80, натрия хлорид.

Растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

форма выпуска – флакон:

лиофилизат белого цвета, практически свободный от чётко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов укупорки флакона;

растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений;

форма выпуска – предварительно заполненный шприц:

в верхней камере – лиофилизат белого цвета, практически свободный от чётко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов укупорки контейнера;

в нижней камере – растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антигеморрагические средства. Фактор свёртывания крови VIII. Код АТХ В02В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

РеФакто АФ содержит рекомбинантный коагуляционный фактор VIII с удалённым В-доменом (мороктоког альфа). Активность препарата в международных единицах (МЕ) определяется с помощью хромогенного анализа в соответствии с Европейской фармакопеей. Удельная активность лекарственного средства РеФакто АФ составляет 7 600–13 800 МЕ/мг белка.

Мороктоког альфа — это гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 170 000 Да, состоящий из 1438 аминокислот, последовательность которых аналогична 90 + 80 кДа форме фактора VIII (то есть с удалённым В-доменом), а посттрансляционные модификации схожи с таковыми в молекуле, полученной из плазмы крови.

Мороктоког альфа производится методом рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайского хомяка. Процесс производства РеФакто АФ был модифицирован таким образом, чтобы исключить возможность попадания экзогенных белков человеческого или животного происхождения на этапах культивирования клеток, очистки или производства готового продукта; одновременно с этим название препарата было изменено с РеФакто на РеФакто АФ.

Функциональные характеристики РеФакто АФ схожи с характеристиками эндогенного фактора VIII. Активность фактора VIII значительно снижена у пациентов с гемофилией А, поэтому им необходима заместительная терапия.

При инфузии препарата пациентам с гемофилией введённый фактор VIII связывается с циркулирующим в крови фактором фон Виллебранда.

Активированный фактор VIII действует как кофактор активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется тромб. Гемофилия А — это связанное с полом наследственное нарушение свёртывания крови, обусловленное пониженным уровнем фактора VIII:С, приводящее к обильным кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или вследствие случайных или хирургических травм. При применении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что позволяет временно скорректировать дефицит этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Клиническая эффективность

Данные, приведённые в таблице 1, получены в ходе исследований применения лекарственного средства РеФакто АФ ранее не леченным пациентам (ПНП) и ранее леченным пациентам (ПЛП) в возрасте < 12 лет.

Таблица 1

Дозировка и эффективность применения у пациентов детского возраста

Показатель	ПЛП < 6 лет	ПЛП от 6 до < 12 лет	ПНП < 6 лет
Дозирование по массе тела (МО/кг) для профилактической инфузииa медиана (мин., макс.)	N = 14 36 МО/кг (28, 51)	N = 13 32 МО/кг (21, 49)	N = 22 46 МО/кг (17, 161)
Общий СРК среди всех субъектов, медиана (мин., макс.)	--	--	N = 23 3,17 (0,0; 39,5)
Общий СРК для субъектов, которые отмечали режим «по необходимости» в начале исследованияc, медиана (мин., макс.)	N = 5 41,47 (1,6; 50,6)	N = 9 25,22 (0,0; 46,6)	--
Общий СРК для субъектов, которые отмечали «профилактический» режим в начале исследованияc, медиана (мин., макс.)	N = 13 1,99 (0,0; 11,2)	N = 9 5,55 (0,0; 13,0)	--
Дозирование по массе тела (МО/кг) при эпизоде кровотечения для лечения кровотечения, медиана (мин., макс.)	N = 13 35 МО/кг (28; 86)	N = 14 33 МО/кг (17; 229)	N = 21 55 МО/кг (11; 221)
% кровотечений, которые были успешно вылечены с помощью ≤ 2 инфузий	98,7 %	98,8 %	96,7 %

a Дозировка и частота применения препарата Рефакто АФ в исследовании определялись врачом на основе местных стандартов терапии.

b Субъекты в исследовании ПНП не были обязаны соблюдать регулярное непрерывное профилактическое лечение; однако, за исключением одного субъекта (которому применяли только лечение «по необходимости»), большинство субъектов получали регулярные профилактические инфузии. Несколько субъектов начинали участие в исследовании с инфузий «по необходимости» и перешли на профилактическое лечение, некоторые субъекты имели лишь спорадические профилактические инфузии.

c Субъекты в исследовании ПЛП на начало исследования указывали режим их терапии фактором VIII («профилактика» или «по необходимости») и не были обязаны соблюдать этот режим как условие участия в исследовании. Дозировка и частота применения препарата Рефакто АФ в исследовании определялись врачом на основе местных стандартов терапии.

Сокращение: СРК – среднегодовой уровень кровотечений.

Следует отметить, что показатель СРК при применении различных концентратов факторов свёртывания крови и в различных клинических исследованиях не сопоставляется.

Индукция иммунной толерантности.

Собирались данные об индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией А, у которых образовались ингибиторы фактора VIII. В рамках базового клинического исследования Рефакто с участием 25 пациентов, ранее не получавших лечение, были собраны данные по индукции иммунной толерантности (15 с высоким титром, 10 с низким титром). Из 25 этих пациентов у 20 пациентов титр ингибиторов снизился до уровня < 0,6 ЕД (единиц Бетезда), из них у 11 из 15 изначально наблюдался высокий титр (≥ 5 ЕД/мл), а у 9 из 10 – низкий. Аналогичное снижение титров наблюдалось у 5 из 6 пациентов, у которых были низкие титры ингибиторов, но они не получали лечение индукцией иммунной толерантности. Долгосрочное наблюдение за последствиями не проводилось.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства Рефакто, определённые в перекрёстном исследовании Рефакто и концентрата фактора VIII, полученного из плазмы крови, с участием 18 пациентов, ранее получавших лечение (ранее леченые пациенты (ПЛП)), указаны в таблице 2. Исследование количественного содержания проводили с применением хромогенного субстрата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 2

Оценка фармакокинетических параметров Рефакто у ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией А
Параметр	Среднее	СВ	Медиана
AUCt (МО·ч/мл)	19,9	4,9	19,9
t½ (ч)	14,8	5,6	12,7
CL (мл/ч·кг)	2,4	0,75	2,3
среднее время удержания (ч)	20,2	7,4	18,0
восстановление (МО/дл увеличение фактора VIII:C на МО/кг введенного фактора VIII)	2,4	0,38	2,5

Сокращения: AUCt – площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до последней измеренной концентрации; t½ – период полувыведения; CL – клиренс; СВ – стандартное отклонение.

В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась активность Рефакто АФ, Рефакто и фактора VIII в плазме крови пациентов, была установлена биоэквивалентность Рефакто АФ и Рефакто. Отношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определённых методом наименьших квадратов, для Рефакто АФ и Рефакто составляло 100,6 %, 99,5 % и 98,1 % для восстановления, AUCt и AUC∞ (площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до бесконечности) соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для отношения средних геометрических значений фармакокинетических параметров Рефакто АФ и Рефакто находились в пределах диапазона биоэквивалентности (от 80 до 125 %), что свидетельствует о биоэквивалентности Рефакто АФ и Рефакто.

В перекрёстном фармакокинетическом исследовании фармакокинетические параметры Рефакто АФ определяли у 25 пациентов (≥ 12 лет), ранее получавших лечение, в начале исследования и через шесть месяцев многократного применения Рефакто АФ. Отношение средних геометрических значений фармакокинетических параметров, определённых методом наименьших квадратов, через 6 месяцев применения по сравнению с исходными показателями составляло 107 %, 100 % и 104 % для восстановления, AUCt и AUC∞ соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для отношения фармакокинетических параметров через 6 месяцев исследования по сравнению с исходными показателями находились в пределах диапазона эквивалентности (от 80 % до 125 %). Это свидетельствует об отсутствии зависящих от времени изменений в фармакокинетических свойствах Рефакто АФ.

В том же исследовании активность препарата Рефакто АФ, рекомбинантного фактора VIII полной длины (препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы пациентов (30 пациентов, ранее получавших лечение, ≥ 12 лет) с помощью одноэтапного анализа свёртывания крови. Рефакто АФ продемонстрировал фармакокинетическую биоэквивалентность препарату сравнения при применении стандартного подхода к установлению биоэквивалентности.

У пациентов, ранее не получавших лечение, фармакокинетические параметры Рефакто оценивали с помощью метода хромогенного анализа. У этих пациентов (n = 59; медиана возраста 10 ± 8,3 месяца) среднее восстановление на неделе «0» составляло 1,5 ± 0,6 МЕ/дл на МЕ/кг (в диапазоне 0,2–2,8 МЕ/дл на МЕ/кг), что ниже величин, полученных для пациентов, ранее получавших лечение, на неделе «0» со средним значением восстановления 2,4 ± 0,4 МЕ/дл на МЕ/кг (в диапазоне 1,1–3,8 МЕ/дл на МЕ/кг). У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее восстановление оставалось стабильным в течение 2-летнего периода (5 визитов в течение указанного времени) и находилось в пределах 1,5–1,8 МЕ/дл на МЕ/кг. Исследование с использованием популяционной фармакокинетической модели, включавшей данные 44 пациентов, ранее не получавших лечение, показало, что средний прогнозируемый период полувыведения составляет 8,0 ± 2,2 часа.

В исследовании применения препарата Рефакто АФ с участием 19 ПНП уровень восстановления у 17 детей в возрасте от 28 дней до 2 лет составлял 1,32 ± 0,65 МЕ/дл на МЕ/кг, а у 2 детей в возрасте от 2 до < 6 лет – 1,7 и 1,8 МЕ/дл на МЕ/кг. За исключением случаев, когда были выявлены ингибиторы, средний уровень восстановления оставался стабильным во времени (6 визитов в течение 2-летнего периода), а отдельные значения варьировались от 0 (при наличии ингибитора) до 2,7 МЕ/дл на МЕ/кг. В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры Рефакто АФ, наблюдавшиеся после применения дозы 50 МЕ/кг в исследовании, проведённом с участием 37 ранее леченых детей.

Таблица 3

Средние значения ± СО фармакокинетических параметров фактора VIII после применения одной дозы 50 МЕ/кг у детей (ПЛП)
Параметр	Количество субъектов	Среднее значениеa ± СО
Восстановление, МЕ/дл на МЕ/кг В возрасте до 6 лет В возрасте от 6 до 12 лет	17 19	1,7 ± 0,4 2,1 ± 0,8
Cmax, МЕ/млb	19	0,9 (45)
AUCinf, МЕ∙ч/млb	14	9,9 (41)
t½, чb	14	9,1 ± 1,9
CL, мл/ч/кгb	14	4,4 (30)
Vss, мл/кгb	14	56,4 (15)
a Среднее геометрическое значение (геометрический КВ%) для всех случаев, кроме среднего арифметического значения ± СО для инкрементального восстановления и t½. b Только пациенты в возрасте от 6 до 12 лет. Сокращения: Cmax – максимальное зарегистрированное значение концентрации в плазме; КВ – коэффициент вариации; AUCinf – площадь под кривой «концентрация в плазме – время» от 0 до бесконечности; t½ – период полувыведения; CL – клиренс; СО – стандартное отклонение; Vss – объем распределения в равновесном состоянии.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённый дефицит фактора свёртывания крови VIII).

РеФакто АФ предназначен для применения взрослым и детям любого возраста, включая младенцев.

РеФакто АФ не содержит фактор Виллебранда и поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций.

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

О взаимодействии рекомбинантного фактора свёртывания крови человека VIII с другими препаратами сообщений не поступало.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер партии введенного препарата. С этой целью пациенты могут прикрепить одну из отрывных самоклеящихся этикеток с флакона или предварительно заполненного шприца в свой дневник, чтобы задокументировать серийный номер, или использовать ее для сообщения о любых побочных эффектах.

Гиперчувствительность

РеФакто АФ может вызвать развитие аллергической реакции гиперчувствительности. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. Пациентам следует сообщить, что при появлении симптомов гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ощущение сжатия в груди, одышку со свистом, артериальную гипотензию и анафилаксию.

В случае развития шока следует проводить стандартное медицинское лечение шокового состояния.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII является известным осложнением, возникающим при лечении пациентов с гемофилией А. Обычно это иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII. Их присутствие в плазме определяют модифицированным количественным методом и выражают в единицах Бетесда (ЕВ) на 1 мл. Риск образования ингибиторов коррелирует со степенью тяжести заболевания, а также с экспозицией фактора VIII, причем он наиболее высок в течение первых 50 дней применения препарата, но сохраняется на протяжении всей жизни, хотя встречается редко.

Клиническая значимость образования ингибиторов будет зависеть от их титра, причем ингибиторы с низким титром представляют меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы с высоким титром.

Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих лечение рекомбинантными факторами свертывания крови VIII, на предмет образования ингибиторов с помощью соответствующего клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или если кровотечение не останавливается при применении соответствующей дозы препарата, следует провести анализы для определения наличия ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной, и следует рассмотреть возможность применения других препаратов. Лечение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения гемофилии и случаев образования ингибиторов фактора VIII.

Сообщение о недостаточной эффективности

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении РеФакто сообщалось о случаях недостаточной эффективности препарата, преимущественно у пациентов, применяющих препарат в целях профилактики. Отсутствие эффективности описывалось как кровоизлияния в целевые суставы, кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациентом начала нового кровотечения. При назначении РеФакто АФ важно индивидуально подбирать дозировку и отслеживать уровень фактора у каждого пациента для обеспечения адекватного терапевтического ответа (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые осложнения

У пациентов с наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений заместительная терапия фактором VIII может привести к повышению кардиоваскулярных рисков.

Осложнения, связанные с катетером

В случае необходимости использования устройства для центрального венозного доступа следует учитывать риск осложнений, связанных с его применением, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз катетера (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

После растворения порошка 1 флакон или предварительно заполненный шприц содержит 1,27 ммоль (или 29 мг) натрия, что эквивалентно 1,5 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы натрия для взрослого человека — 2 г. В зависимости от массы тела пациента и дозировки РеФакто АФ пациенты могут использовать несколько флаконов или предварительно заполненных шприцов. Эту информацию следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводились, поэтому данные о его влиянии на фертильность отсутствуют. Поскольку гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период беременности и кормления грудью только при острой необходимости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

РеФакто АФ не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии А.

Контроль лечения.

Для определения необходимой дозы в течение курса лечения и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследование уровня фактора VIII. У разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что проявляется в различных уровнях восстановления и различных периодах полувыведения. Доза, рассчитанная по массе тела пациента, может требовать коррекции у больных с избыточной или недостаточной массой тела. В частности, при значительных хирургических вмешательствах тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора VIII в плазме) является обязательным.

Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения препаратом Рефакто АФ рекомендуется применять хромогенный метод анализа. Если для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов используется in vitro активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), рассчитанное с помощью одноэтапного анализа коагуляционной активности, на результаты активности фактора VIII могут влиять как типы реагентов, так и стандарты образцов, использованные при количественном определении. Также могут наблюдаться существенные различия между результатами количественного определения, полученными с использованием хромогенного метода анализа и определения АЧТВ с помощью одноэтапного анализа коагуляционной активности. Обычно результаты, полученные с помощью одноэтапного анализа коагуляционной активности, на 20–50 % ниже результатов количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода анализа. Для коррекции этого расхождения можно использовать лабораторный стандарт Рефакто АФ (см. раздел «Фармакокинетика»). Это особенно важно, когда используются другие лаборатории и/или реагенты.

Дозирование.

Дозирование и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Применяемые дозы необходимо корректировать в соответствии с клиническим ответом пациента. При наличии ингибиторов может потребоваться применение более высоких доз препарата или назначение соответствующего специфического лечения.

Количество единиц фактора VIII, применяемых, указывают в МЕ, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови указывается в процентах (по отношению к его содержанию в нормальной человеческой плазме) или в международных единицах (по отношению к международному стандарту фактора VIII в плазме). 1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Активность другого препарата мороктоког альфа (Ксинта), зарегистрированного за пределами Украины, определяется с помощью производственного стандарта активности, который был откалиброван по международному стандарту ВОЗ с использованием одноэтапного анализа коагуляционной активности. Из-за различий между методами, используемыми для определения активности препаратов Ксинта и Рефакто АФ, 1 МЕ препарата Ксинта (откалиброванного с помощью одноэтапного анализа) приблизительно эквивалентно 1,38 МЕ препарата Рефакто АФ (откалиброванного с помощью хромогенного анализа). Если пациенту, который обычно получает лечение препаратом Ксинта, назначают Рефакто АФ, врач может рассмотреть возможность коррекции дозы в зависимости от показателей восстановления уровня фактора VIII.

Пациентам с гемофилией А следует рекомендовать иметь при себе достаточное количество препарата фактора VIII в соответствии с действующей схемой лечения на случай, если лечение понадобится во время путешествия. Пациентам следует посоветовать проконсультироваться с врачом заранее перед поездкой.

Лечение по необходимости.

Расчет необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимая доза рассчитывается по формуле:

необходимое количество единиц (МЕ) =

масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора VIII (%, или МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл),

где 0,5 МЕ/кг на МЕ/дл — обратная величина восстановления, которая обычно наблюдается после инфузии фактора VIII.

Дозу назначенного препарата и частоту применения всегда следует определять индивидуально с учетом клинической эффективности препарата.

В случае возникновения геморрагических проявлений активность фактора VIII в плазме крови не должна падать ниже уровней (в % или в МЕ/дл), указанных в таблице 4. Эту таблицу можно использовать как руководство по дозированию фактора VIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.

Таблица 4

Тяжесть кровотечения/ тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора VIII (% от нормального, или МЕ/дл плазмы)	Частота введения (часы)/ длительность терапии (дни)
Кровотечение
Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в полости рта	20–40	Введение повторять каждые 12–24 часа не менее 1 дня до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или признаки заживления
Гемартрозы и мышечные кровотечения средней степени тяжести или гематомы	30–60	Введение повторять каждые 12–24 часа в течение 3–4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей
Кровотечения, угрожающие жизни	60–100	Введение повторять каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы для жизни
Хирургические вмешательства
Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба	30–60	Введение повторять каждые 24 часа, не менее 1 дня, до заживления
Значительные хирургические вмешательства	80–100 (до и после хирургического вмешательства)	Введение повторять каждые 8–24 часа до адекватного заживления раны, затем продолжать терапию не менее 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне 30–60 % (МЕ/дл)

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений пациентам с тяжелой гемофилией А обычно применяют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела каждые 2–3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, может возникнуть необходимость увеличения дозы или частоты введения препарата.

Дети

При лечении препарата РеФакто АФ детей младшего возраста (в возрасте до 6 лет) может возникнуть необходимость в применении более высоких доз по сравнению с теми, которые применяются взрослым пациентам и детям старшего возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты в возрасте от 65 лет не участвовали в клинических исследованиях. В целом дозу для пожилых пациентов следует подбирать индивидуально.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью в ходе клинических исследований не изучалась.

Способ применения.

Внутривенное применение.

РеФакто АФ вводят путем внутривенной инфузии в течение нескольких минут после растворения в соответствующем растворителе. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. Лицам, которые вводят препарат, но не являются медицинскими работниками, рекомендуется пройти соответствующее обучение.

Форма выпуска – флакон

Лиофилизированный порошок растворяют в соответствующем растворителе (раствор натрия хлорида 0,9 %), который прилагается в предварительно наполненном шприце, с использованием стерильного адаптера. После добавления растворителя флакон следует осторожно поворачивать до полного растворения порошка.

Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже.

После растворения полученный раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Раствор следует утилизировать, если наблюдаются включения посторонних частиц или изменение цвета.

Форма выпуска – предварительно наполненный шприц:

Лиофилизированный порошок в верхней камере предварительно наполненного шприца необходимо растворить с помощью растворителя (раствор натрия хлорида, 9 мг/мл (0,9 %)), который находится в нижней камере. Следует осторожно переворачивать предварительно наполненный шприц, пока не растворится весь порошок. Более подробная информация о приготовлении и применении раствора приведена ниже.

После восстановления раствор будет прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Раствор необходимо утилизировать, если наблюдаются видимые механические включения или изменение цвета.

Препарат РеФакто АФ после растворения содержит полисорбат 80, который способен ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Эту особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата, включая время хранения в ПВХ-контейнере после приготовления раствора. Важно точно соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Условия хранения».

Неиспользованные остатки препарата или материалы, использованные для растворения и введения препарата, должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Форма выпуска – флакон

Приготовление раствора:

1. Доведите температуру лиофилизата и растворителя в предварительно наполненном шприце до комнатной температуры.
2. Снимите пластиковую flip-top крышку с флакона РеФакто АФ, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки.

1. Протрите верхнюю часть флакона тампоном со спиртом, прилагаемым к упаковке, или используйте другой антисептический раствор и дайте высохнуть. После очистки не прикасайтесь руками к резиновой пробке и не допускайте, чтобы она касалась каких-либо поверхностей.
2. Отогните защитное покрытие прозрачной пластиковой упаковки адаптера до флакона. Не извлекайте адаптер из упаковки.
3. Поставьте флакон на ровную поверхность. Удерживая упаковку с адаптером, наденьте адаптер на флакон. Сильно нажмите, чтобы адаптер с щелчком занял свое место на верхней части флакона, а игла адаптера прошла сквозь пробку флакона.

1. Снимите упаковку с адаптера и утилизируйте её.

1. Присоедините шток поршня к шприцу с растворителем: вставьте шток в отверстие в стопоре шприца, сильно нажимайте и вращайте шток, пока он не войдёт надёжно в стопор.
2. Отломите пластиковый колпачок-насадку с индикатором первого открытия со шприца с растворителем, нарушив целостность перфорации на колпачке. Это делают, раскачивая колпачок до тех пор, пока перфорация не будет сломана. Не прикасайтесь к внутренней поверхности колпачка или наконечнику шприца. Может возникнуть необходимость надеть колпачок обратно (если приготовленный РеФакто АФ не будет использован немедленно), поэтому отложите его, поставив отверстием вверх.

1. Поставьте флакон на ровную поверхность. Присоедините шприц с растворителем к адаптеру флакона, вставляя наконечник шприца в отверстие адаптера, сильно нажимая и вращая шприц по часовой стрелке до получения надёжного соединения.

1. Медленно нажмите на шток поршня, чтобы ввести весь растворитель во флакон РеФакто АФ.

1. Оставив шприц присоединённым к адаптеру, осторожно вращайте флакон до полного растворения порошка.

1. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным.

Если используется более одного флакона препарата РеФакто АФ на инфузию, каждый флакон следует готовить в соответствии с предыдущими инструкциями. Затем шприц для растворителя следует удалить, оставив адаптер к флакону на месте, а для отбора раствора из каждого флакона можно использовать один большой шприц с замком Люэра.

1. Убедившись, что поршень остаётся полностью введённым в цилиндр шприца, переверните флакон. Медленно наберите весь раствор через адаптер флакона в шприц.

1. Отсоедините шприц от адаптера флакона, осторожно оттягивая и вращая шприц против часовой стрелки. Утилизируйте флакон с присоединённым адаптером.

Если раствор не будет использован немедленно, колпачок шприца следует аккуратно вернуть на место. Не прикасайтесь к наконечнику шприца или внутренней поверхности колпачка.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления. До применения приготовленный раствор можно хранить при температуре не выше 25 °С.

Применение (внутривенная инфузия)

РеФакто АФ следует вводить, используя прилагаемый инфузионный набор, и предварительно наполненный растворителем шприц, прилагаемый к упаковке, или один стерильный одноразовый пластиковый шприц с замком Люэра.

1. Присоедините шприц к креплению Люэра катетера инфузионного набора.
2. Наложите жгут и подготовьте место инъекции, тщательно протерев кожу тампоном со спиртом, прилагаемым к комплекту.

1. Введите иглу катетера инфузионного набора в вену и снимите жгут. Удалите воздух из катетера инфузионного набора, оттягивая шприц. Приготовленный препарат следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменять рекомендованную скорость инфузии, чтобы процедура была более комфортной для пациента.

Форма выпуска – предварительно наполненный шприц

Приготовление раствора:

1. Доведите предварительно наполненный шприц до комнатной температуры.
2. Достаньте набор к предварительно наполненному шприцу РеФакто АФ и положите на чистую поверхность, убедившись, что у вас есть все необходимые компоненты.
3. Держите шток поршня, как показано на схеме ниже. Плотно вкрутите шток поршня в отверстие в опоре для пальцев предварительно наполненного шприца РеФакто АФ, нажимая и вращая по часовой стрелке, пока не почувствуете сопротивление (примерно 2 оборота).

В течение всего процесса приготовления раствора необходимо держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ вертикально (белый порошок должен быть над прозрачным раствором), чтобы избежать возможной утечки.

1. Удерживая предварительно наполненный шприц в вертикальном положении, отломите белый защитный колпачок с индикатором первого открытия, отгибая его справа налево (или мягкими колебательными движениями), чтобы сломать перфорацию колпачка и увидеть серый резиновый колпачок наконечника предварительно наполненного шприца РеФакто АФ.

1. Достаньте из упаковки синий защитный вентилируемый стерильный колпачок.

Постоянно удерживая предварительно наполненный шприц РеФакто АФ вертикально, удалите серый резиновый колпачок и замените его защитным синим вентилируемым колпачком. Этот защитный колпачок имеет небольшие отверстия, позволяющие выходить воздуху, что предотвращает избыточное давление. Не прикасайтесь к открытому концу шприца или защитному синему колпачку.

1. Осторожно и медленно продвигайте шток поршня, нажимая до тех пор, пока два поршня внутри предварительно наполненного шприца не встретятся и весь растворитель не перейдёт в верхнюю камеру, содержащую порошок РеФакто АФ.

Примечание: Чтобы предотвратить утечку жидкости из наконечника шприца, не нажимайте на шток поршня с чрезмерным усилием.

1. Удерживая шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, осторожно вращайте его до растворения порошка.

Визуально проверьте раствор на наличие посторонних частиц или изменение цвета. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим и бесцветным. Если раствор в предварительно наполненном шприце содержит посторонние частицы или изменил цвет, не используйте его.

1. Продолжая держать предварительно наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршня, пока большая часть, но не всё, воздуха не будет удалено из (верхней) камеры.

РеФакто АФ следует вводить в течение 3 часов после приготовления раствора или удаления серого резинового колпачка с предварительно наполненного шприца.

Если вы не будете немедленно использовать раствор РеФакто АФ, следует хранить шприц в вертикальном положении с защитным синим колпачком на предварительно наполненном шприце, пока вы не будете готовы проводить инфузию. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре в течение 3 часов. Если вы не использовали его в течение 3 часов, раствор следует утилизировать.

Применение (внутривенная инфузия)

РеФакто АФ следует вводить, используя прилагаемый инфузионный набор.

1. Снимите защитный синий колпачок и надёжно присоедините инфузионный набор к предварительно наполненному шприцу РеФакто АФ.

1. Наложите жгут и подготовьте место для инъекции, тщательно протерев кожу спиртовым тампоном, прилагаемым к комплекту.

1. Снимите защитный колпачок иглы и введите иглу катетера инфузионного набора в вену. Снимите жгут. Приготовленный раствор препарата РеФакто АФ следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменять рекомендованную скорость инфузии, чтобы процедура была более комфортной для вас. Не пытайтесь самостоятельно, без соответствующей подготовки, проводить инфузию.

Приготовленный раствор РеФакто АФ нельзя вводить через один и тот же инфузионный набор или контейнер с другими лекарственными средствами.

1. После инфузии РеФакто АФ удалите инфузионный набор и утилизируйте его. Количество препарата, оставшегося в инфузионном наборе, не влияет на лечение. Дополнительная информация по применению нескольких шприцев РеФакто АФ с 10 см³ или более крупными шприцами типа Люэра Лок (шприцы 10 см³ или более крупные шприцы типа Люэра Лок не входят в комплект упаковки)
2. Приготовьте раствор во всех шприцах РеФакто АФ в соответствии с инструкциями по приготовлению раствора, приведёнными выше.

Удерживая наполненный шприц РеФакто АФ в вертикальном положении, медленно продвигайте шток поршня, пока большая часть, но не всё, воздуха не будет удалена из шприца.

1. Распакуйте соединение для шприцев типа Люэра Лок (не входит в комплект упаковки).
2. Подключите стерильный 10 см³ или более крупный шприц типа Люэра Лок к одному отверстию (порту) соединения для шприцев, а шприц РеФакто АФ — к другому открытому порту с противоположной стороны.

1. Удерживая шприц РеФакто АФ сверху, медленно нажимайте на шток поршня, пока содержимое не перейдёт в пустой 10 см³ или более крупный шприц типа Люэра Лок.

1. Удалите пустой предварительно наполненный шприц РеФакто АФ и повторите процедуры 3 и 4 с другими дополнительными шприцами с приготовленным раствором.
2. Снимите соединение для шприцев с 10 см³ или более крупного шприца типа Люэра Лок и прикрепите инфузионный набор, как описано выше в инструкции по введению.

Следует утилизировать неиспользованный раствор, пустой флакон(-ы), использованные иглы и шприцы в соответствующем контейнере для утилизации медицинских отходов, поскольку эти материалы могут нанести вред другим, если не будут утилизированы надлежащим образом.

Дети.

РеФакто АФ можно применять детям любого возраста, включая младенцев, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

О симптомах передозировки при применении препаратов рекомбинантного фактора VIII не сообщалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Гиперчувствительность и аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, приливы, генерализованную крапивницу, головную боль, крапивницу, артериальную гипотензию, летаргию, тошноту, возбуждение, тахикардию, ощущение сдавления в груди, шум в ушах, рвоту, свистящее дыхание) при применении Рефакто АФ возникают редко и в некоторых случаях могут прогрессировать до тяжелой формы анафилаксии, включая шок (см. раздел «Особенности применения»).

Рефакто АФ может содержать следовые количества белка хомяка. Очень редко наблюдалось образование антител к белку хомяка, однако клинических осложнений не отмечалось. В исследовании Рефакто у 20 из 113 (18 %) ранее лечившихся пациентов (ПЛП) отмечалось повышение титра антител к белку яичников китайского хомяка без видимого клинического эффекта.

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) может происходить у пациентов с гемофилией А, получающих лечение фактором VIII, включая Рефакто АФ. Образование ингибиторов может проявляться недостаточным клиническим ответом. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Перечень побочных реакций

Информация, приведенная ниже, соответствует системно-органной классификации согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA). Побочные реакции классифицированы в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях Рефакто или Рефакто АФ. Частота указана с учетом всех спонтанных побочных реакций, возникших во время применения препарата в ходе всех клинических исследований с участием 715 пациентов.

В каждой группе побочные эффекты перечислены в порядке убывания их тяжести.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

очень часто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее не получавших лечение)*;

нечасто: ингибирование фактора VIII (у пациентов, ранее получавших лечение)*.

Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания: часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль;

часто: головокружение;

нечасто: периферическая нейропатия, сонливость, дисгевзия.

Со стороны сердца: нечасто: стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто: кровотечение/гематома;

нечасто: гипотензия, тромбофлебит, гиперемия лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель;

нечасто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея, тошнота, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто: крапивница, зуд, сыпь;

нечасто: гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: артралгия;

часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: повышение температуры тела;

часто: озноб, осложнения со стороны постоянного венозного катетера;

нечасто: астения, боль, воспаление и другие реакции в месте введения.

Лабораторные анализы:

часто: положительный тест на антитела; положительный тест на антитела к фактору VIII;

нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина крови, креатинфосфокиназы крови.

* Частота указана на основе исследований всех факторов VIII, включавших пациентов с тяжелой гемофилией А. ПЛП — ранее лечившиеся пациенты; ПНП — ранее не лечившиеся пациенты.

Дети

Сообщалось об одном случае развития кисты у 11-летнего пациента и одном случае помутнения сознания у 13-летнего пациента; развитие этих состояний может быть связано с лечением препаратом Рефакто АФ.

Безопасность применения Рефакто АФ оценивали в исследованиях с участием взрослых, детей и подростков, ранее получавших лечение (n = 18, возраст 12–16 лет в исследовании и n = 49, возраст 7–16 лет в дополнительном исследовании), и выявлена тенденция к увеличению частоты нежелательных явлений у детей в возрасте 7–16 лет по сравнению со взрослыми.

Дополнительные данные о безопасности были получены в исследованиях с участием пациентов, ранее получавших (n = 18, возраст до 6 лет и n = 19, возраст 6–12 лет) или не получавших (n = 23, возраст до 6 лет) лечение. Полученные данные свидетельствуют о сходстве профиля безопасности с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно предоставлять информацию о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности.

Форма выпуска — флакон: для порошка — 3 года, для растворителя — 5 лет.

Форма выпуска — предварительно заполненный шприц: 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать, чтобы избежать повреждения предварительно заполненного шприца.

Препарат в пределах срока годности может храниться при температуре не выше 25 °С в течение 3 месяцев. Препарат нельзя возвращать в холодильник, если он хранился при комнатной температуре.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления раствора (и/или снятия серого колпачка с наконечника для формы выпуска предварительно заполненный шприц) при условии хранения при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости этого препарата не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы.

Для введения раствора необходимо использовать инфузионный набор, входящий в комплект, поскольку фактор свертывания крови VIII может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

Упаковка.

Форма выпуска — флакон:

1 флакон с лиофилизатом, 1 предварительно заполненный шприц с растворителем, 1 адаптер для флакона, 1 система для инфузии, 2 спиртовых тампона, 1 пластырь и 1 марлевая салфетка в картонной коробке.

Форма выпуска — предварительно заполненный шприц:

1 предварительно заполненный шприц с лиофилизатом в верхней камере и растворителем по 4 мл в нижней камере, 1 поршень, 1 система для инфузии, 2 спиртовых тампона, 1 пластырь, 1 марлевая салфетка и 1 колпачок в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Вайет Фарма С.А. / Wyeth Farma S.A.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Аутовия дель Норте А1, Км 23, десвио Алгете, Км. 1, Сан Себастьяна де лос Рейес, 28700 Мадрид, Испания / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.