Реагила
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РЕАГИЛА (REAGILA®)
Состав:
Капсулы твердые по 1,5 мг
Действующее вещество: карипразин;
1 капсула содержит карипразина 1,5 мг (в виде карипразина гидрохлорида 1,635 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.
Капсулы твердые: диоксид титана, Е 171; желатин; чернила черного цвета для печати: оксид железа черный, Е 172; шеллак; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; гидроксид калия.
Капсулы твердые по 3 мг
Действующее вещество: карипразин;
1 капсула содержит карипразина 3 мг (в виде карипразина гидрохлорида 3,270 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.
Капсулы твердые: диоксид титана, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; оксид железа желтый, Е 172; чернила черного цвета для печати: оксид железа черный, Е 172; шеллак; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; гидроксид калия.
Капсулы твердые по 4,5 мг
Действующее вещество: карипразин;
1 капсула содержит карипразина 4,5 мг (в виде карипразина гидрохлорида 4,905 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.
Капсулы твердые: диоксид титана, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; оксид железа желтый, Е 172; чернила белого цвета для печати: глазурь фармацевтическая (раствор шеллака в этаноле); диоксид титана, Е 171; изопропанол; бутанол; аммиак водный; пропиленгликоль; симетикон.
Капсулы твердые по 6 мг
Действующее вещество: карипразин;
1 капсула содержит карипразина 6 мг (в виде карипразина гидрохлорида 6,540 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.
Капсулы твердые: диоксид титана, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; чернила черного цвета для печати: оксид железа черный, Е 172; шеллак; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; гидроксид калия.
Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства:
Капсулы по 1,5 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Колпачок капсулы — белый непрозрачный, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 1.5» черного цвета. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Капсулы по 3 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Колпачок капсулы — зеленый непрозрачный, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 3» черного цвета. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Капсулы по 4,5 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Колпачок капсулы — зеленый непрозрачный, корпус капсулы — зеленый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 4.5» белого цвета. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Капсулы по 6 мг. Твердые желатиновые капсулы, размер № 3. Колпачок капсулы — фиолетовый непрозрачный, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 6» черного цвета. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Психолептические средства, прочие антипсихотические средства.
Код АТХ N05A X15.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия
Механизм действия карипразина еще не полностью известен. Однако терапевтический эффект карипразина может опосредоваться через комбинацию действия частичного агониста на D3-, D2-дофаминовые (значения Ki соответственно в пределах 0,085–0,3 нМ против 0,49–0,71 нМ) и 5‑HT1A-серотониновые рецепторы (значения Ki в пределах 1,4–2,6 нМ) и действия антагониста на 5‑HT2B-, 5‑HT2A-серотониновые и H1-гистаминовые рецепторы (значения Ki соответственно в пределах 0,58–1,1 нМ, 18,8 нМ и 23,3 нМ). Карипразин имеет низкую аффинность к 5‑HT2C-серотониновым и α1-адренорецепторам (значения Ki соответственно 134 нМ и 155 нМ). Карипразин не обладает значительной аффинностью к холинергическим мускариновым рецепторам (IC50 > 1000 нМ). Два основных активных метаболита — дезметил-карипразин и дидезметил-карипразин — связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro, аналогичный исходному действующему веществу.
Фармакодинамические эффекты
Доклинические исследования in vivo показывают, что карипразин связывается с D3-рецепторами в той же степени, что и с D2-рецепторами, при фармакологически эффективных дозах. У пациентов с шизофренией, получавших терапевтические дозы карипразина в течение 15 дней, наблюдалась зависящая от дозы связь с D3- и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (с преимущественным связыванием в областях с повышенным синтезом D3).
Влияние карипразина на интервал QT оценивалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Данные холтеровского мониторирования ЭКГ были собраны у 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в состоянии равновесия. При использовании субтерапевтических доз (9 мг/сут или 18 мг/сут) удлинения интервала QT не отмечалось. Ни у одного из пациентов, получавших карипразин, не наблюдалось удлинение интервала QT ≥ 60 мс от исходного уровня, и ни у одного пациента не было зафиксировано удлинение интервала QT > 500 мс в ходе исследования.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность при кратковременном применении
Эффективность карипразина в лечении острой шизофрении изучалась в трёх многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях, в которых приняли участие 1 754 пациента в возрасте от 18 до 60 лет. Во всех исследованиях по острой шизофрении первичной конечной точкой была изменение от исходного уровня к 6 неделе по общим показателям шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS), а вторичной конечной точкой — изменение от исходного уровня к 6 неделе по показателям шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для анализа чувствительности использовались фиксированные дозы 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг карипразина и 4,0 мг рисперидона, все дозы карипразина, а также активный контроль показали статистически значимое улучшение как по первичной, так и по вторичной конечным точкам по сравнению с плацебо. В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для анализа чувствительности использовались фиксированные дозы 3,0 мг и 6,0 мг карипразина и 10 мг арипипразола, как дозы карипразина, так и активный контроль показали статистически значимое улучшение по первичной и вторичной конечным точкам по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для анализа чувствительности использовались фиксированные/адаптированные дозы 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг карипразина, обе группы карипразина показали статистически значимое улучшение как по первичной, так и по вторичной конечным точкам по сравнению с плацебо.
Результаты определения первичной конечной точки эффективности приведены в таблице 1 ниже. Результаты определения вторичной конечной точки эффективности (CGI) и дополнительных конечных точек подтверждали первичную конечную точку.
Таблица 1. Изменения от исходного уровня к 6 неделе по общему показателю PANSS в исследованиях обострения шизофрении — группа ITT.
| Исходный уровень |
Изменение |
Разница в лечении по сравнению с плацебо (95 % ДИ) |
P-значение |
||
| Общий показатель PANSS (MMRM) |
|||||
| Исследование RGH-MD-16 (n = 711) |
|||||
| Плацебо |
97,3 ± 9,22 |
|
|
|
|
| Карипразин 1,5 мг/сут |
97,1 ± 9,13 |
|
|
0,0017 |
|
| Карипразин 3 мг/сут |
97,2 ± 8,66 |
|
|
0,0013 |
|
| Карипразин 4,5 мг/сут |
96,7 ± 9,01 |
|
|
< 0,0001 |
|
| Рисперидон 4 мг/сут |
98,1 ± 9,50 |
|
|
< 0,0001* |
|
| Исследование RGH-MD-04 (n = 604) |
|||||
| Плацебо |
96,5 ± 9,1 |
|
|
|
|
| Карипразин 3 мг/сут |
96,1 ± 8,7 |
|
|
0,0044 |
|
| Карипразин 6 мг/сут |
95,7 ± 9,4 |
|
|
< 0,0001 |
|
| Арипипразол 10 мг/сут |
95,6 ± 9,0 |
|
|
0,0008* |
|
| Исследование RGH-MD-05 (n = 439) |
|||||
| Плацебо |
96,6 ± 9,3 |
|
|
|
|
| Карипразин 3–6 мг/сут |
96,3 ± 9,3 |
|
|
0,0029 |
|
| Карипразин 6–9 мг/сут |
96,3 ± 9,0 |
|
|
< 0,0001 |
|
ДИ – доверительный интервал; ITT – анализ по назначенному лечению; среднее значение LS – среднее наименьших квадратов; PANSS – шкала оценки позитивных и негативных синдромов; СП – стандартная ошибка; СВ – стандартное отклонение; MMRM – модель смешанных эффектов для многократных измерений.
* По сравнению с плацебо.
Эффективность при длительном применении
Эффективность карипразина для поддержания антипсихотического эффекта изучалась в длительном клиническом исследовании с возможностью рандомизированной отмены. В общей сложности 751 пациент с острыми симптомами шизофрении получали карипразин в дозе 3–9 мг/сут в течение 20 недель, из которых 337 пациентов получали карипразин в диапазоне доз от 3 до 6 мг/сут. Затем стабилизированные пациенты были рандомизированы по двойному слепому методу для получения фиксированных доз карипразина от 3 до 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в течение 72 недель. Первичным критерием эффективности в исследовании было время до развития рецидива. В конце исследования рецидив симптомов шизофрении наблюдался у 49,0 % пациентов, получавших плацебо, и у 21,6 % пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 против 326 дней на основе 25-го перцентиля) было значительно более длительным в группе, принимавшей карипразин, по сравнению с группой, получавшей плацебо (р = 0,009).
Эффективность при преимущественно негативных симптомах шизофрении
Эффективность карипразина в лечении преимущественно негативных симптомов шизофрении изучалась в 26-недельном многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Карипразин (диапазон доз 3–4 мг, целевая доза 4,5 мг) изучался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с персистирующими преимущественно негативными симптомами шизофрении (n = 461). 86 % пациентов были моложе 55 лет, 54 % из них — мужчины.
Персистирующие преимущественно негативные симптомы определялись как симптомы, сохраняющиеся не менее 6 месяцев и характеризующиеся высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(балл по шкале PANSS для негативных симптомов ≥ 24, балл ≥ 4 по крайней мере в 2 из 3 пунктов PANSS (N1: сглаживание аффекта, N4: отсутствие мотивации, N6: бедность речи) и значение показателя PANSS для позитивных симптомов ≤ 19]. Пациенты с такими вторичными негативными симптомами, как депрессивные симптомы средней и тяжелой степени тяжести и клинически значимый паркинсонизм (экстрапирамидные симптомы [ЕПС]), были исключены.
И пациенты, получавшие карипразин, и пациенты, получавшие рисперидон, продемонстрировали статистически значимое улучшение по изменению от исходного уровня до первичного параметра эффективности — балл по шкале PANSS для негативных симптомов (PANSS-FSNS) (p < 0,001). Однако, начиная с 14-й недели, наблюдалась статистически значимая разница в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (p = 0,002) (таблица 2). И пациенты, получавшие карипразин, и пациенты, получавшие рисперидон, продемонстрировали статистически значимое улучшение по изменению от исходного уровня до вторичного параметра эффективности — общего показателя по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p < 0,001). Однако, начиная с 10-й недели, наблюдалась статистически значимая разница в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (p = 0,001) (таблица 2).
Как различия по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р = 0,005) и по шкале улучшения (р < 0,001), так и частота ответа по PANSS-FSNS (улучшение PANSS FSNS ≥ 30 % на 26-й неделе; р = 0,003) подтвердили выводы по первичным и вторичным параметрам эффективности.
Таблица 2. Сводка результатов исследования RGH-188-005
| Параметр эффективности |
Карипразин Среднее значение LS |
Рисперидон Среднее значение LS |
Расчетный показатель разницы в методах лечения |
95 % ДИ |
p-значение |
| PANSS-FSNS на исходном уровне |
27,8 |
27,5 |
- |
- |
- |
| PANSS-FSNS на 26-й неделе |
18,5 |
19,6 |
- |
- |
- |
| Изменение PANSS-FSNS от исходных значений к 26-й неделе |
|
|
1,5 |
|
0,002 |
| Общий показатель PSP на исходном уровне |
48,8 |
48,2 |
- |
- |
- |
| Общий показатель PSP на 26-й неделе |
64,0 |
59,7 |
- |
- |
- |
| Изменение общего показателя PSP от исходных значений к 26-й неделе |
14,3 |
9,7 |
4,6 |
2,7; 6,6 |
< 0,001 |
| Среднее значение LS – среднее наименьших квадратов. |
|||||
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) отложило необходимость представления результатов исследования применения карипразина для лечения шизофрении в различных группах педиатрической популяции. По вопросу применения препарата детям см. раздел «Дети».
Фармакокинетика
Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита с действием, схожим на карипразин, — дезметил-карипразин (DCAR) и дидезметил-карипразин (DDCAR). Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина + DCAR и DDCAR) достигает 50 % от экспозиции в равновесном состоянии примерно через 1 неделю после применения суточной дозы, а 90 % от равновесного состояния достигается через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR примерно в два-три раза выше экспозиции карипразина, а экспозиция DCAR составляет приблизительно 30 % от экспозиции карипразина.
Всасывание
Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. Карипразин хорошо всасывается после перорального приема. После многократного применения максимальная концентрация карипразина и его основных активных метаболитов в плазме крови обычно достигается примерно через 3–8 часов после приема.
Прием одной дозы карипразина 1,5 мг вместе с продуктами с высоким содержанием жира (от 900 до 1 000 калорий) не оказывал существенного влияния на показатели Cmax или AUC карипразина (значение AUC0–∞ повышалось на 12 %, значение Cmax снижалось на 5 % при приеме препарата после еды по сравнению с приемом натощак). Пища также оказывала минимальное влияние на метаболиты DCAR и DDCAR.
Карипразин можно применять независимо от приема пищи.
Распределение
На основании популяционного анализа фармакокинетики кажущийся объем распределения (О/Р) составлял 916 л для карипразина, 475 л для DCAR и 1 568 л для DDCAR, что указывает на значительное распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин и его основные активные метаболиты активно связываются (карепразин — на 96–97 %, DCAR — на 94–97 %, DDCAR — на 92–97 %) с белками плазмы.
Биотрансформация
Метаболизм карипразина включает деметилирование (DCAR и DDCAR), гидроксилирование (гидроксид карипразина, HCAR) и комбинацию деметилирования и гидроксилирования (гидрокси-дезметил-карипразин, HDCAR, и гидрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). Далее метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR подвергаются биотрансформации в соответствующие сульфатные и глюкуронидные конъюгаты. Дополнительный метаболит — кислота десдихлорофенил-пиперазин-карипразина (DDCPPCAR) — образуется в процессе дезалкилирования и последующего окисления карипразина.
Карипразин метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 до DCAR и HCAR. Далее DCAR метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 до DDCAR и HDCAR. Затем DDCAR метаболизируется с помощью CYP3A4 до HDDCAR.
Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами для Р-гликопротеина (P-gp), органического анионного транспортера 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.
Выведение
Выведение карипразина и его основных активных метаболитов происходит преимущественно путем метаболизма в печени. После применения 12,5 мг/сут карипразина у пациентов с шизофренией 20,8 % дозы было выведено с мочой в виде карипразина и его метаболитов.
Неизмененный карипразин выводится в количестве 1,2 % дозы с мочой и 3,7 % дозы с калом.
Средний конечный период полувыведения (1–3 дня для карипразина и DCAR и 13–19 дней для DDCAR) не прогнозируется во времени для достижения равновесного состояния или снижения концентрации в плазме после прекращения лечения. Для лечения пациентов, принимающих карипразин, эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный (функциональный) период полувыведения составляет ~ 2 дня для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и ~1 неделю для общего карипразина. Концентрация общего карипразина в плазме крови будет постепенно снижаться после прекращения или прерывания применения. Концентрация общего карипразина в плазме снижается на 50 % примерно через 1 неделю, а снижение концентрации общего карипразина более чем на 90 % происходит примерно через 3 недели.
Линейность
После повторного применения концентрация карипразина и его двух основных активных метаболитов — дезметил-карипразина (DCAR) и дидезметил-карипразина (DDCAR) — в плазме повышается пропорционально в диапазоне терапевтической дозы от 1,5 мг до 6 мг.
Отдельные группы пациентов
Нарушения функции почек
Популяционное фармакокинетическое моделирование проводилось с использованием данных от пациентов, включенных в клиническое исследование по лечению шизофрении карипразином, с различными показателями функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 90 мл/мин) и нарушения функции почек легкой (CrCl 60–89 мл/мин) и средней степени тяжести (CrCl 30–59 мл/мин). Между клиренсом карипразина в плазме и клиренсом креатинина не было выявлено существенных взаимосвязей.
Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжелыми (CrCl < 30 мл/мин) нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушения функции печени
Исследование в двух частях (однократная доза карипразина 1 мг [часть А] и карипразин в суточной дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) проводилось с участием пациентов с различными степенями нарушений функции печени (классы А и В по Чайлду — Пью). После применения однократной дозы карипразина 1 мг или приема 0,5 мг карипразина в течение 14 дней пациенты с нарушениями функции печени легкой или средней степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени имели приблизительно на 25 % более высокую концентрацию карипразина (Cmax и AUC) и приблизительно на 45 % более низкую концентрацию основных активных метаболитов — дезметил-карипразина и дидезметил-карипразина.
После многократного приема карипразина концентрация общего активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC и Cmax) по сравнению с соответствующим показателем у пациентов с нормальной функцией печени снизилась на 21–22 % и 13–15 % соответственно у пациентов с нарушением функции печени (НФП) легкой или средней степени тяжести, если учитывались связанные + несвязанные концентрации, тогда как для несвязанного общего компонента было рассчитано снижение на 12–13 % и повышение на 20–25 % соответственно у пациентов с НФП легкой и средней степени тяжести.
Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжелыми (класс С по Чайлду — Пью) нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Возраст, пол и раса
В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики (AUC и Cmax карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы пациентов. При анализе изучались данные по 2 844 пациентам различных рас, из которых 536 пациентов были в возрасте от 50 до 65 лет, 933 лица были женщинами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные по пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены.
Курение
Поскольку карипразин не является субстратом для CYP1A2, не ожидается влияние курения на фармакокинетику карипразина.
Потенциальное влияние карипразина на другие препараты
Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не были ингибиторами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органического катионного транспортного белка 2 (OCT2) и органических анионных транспортных белков 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. DCAR и DDCAR не были ингибиторами транспортного белка P-gp, хотя карипразин был ингибитором P-gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Данные доклинических исследований безопасности
Карипразин вызывал двустороннюю катаракту и вторичные изменения сетчатки (отслоение и костоподобную дегенерацию сетчатки) у собак. Общая экспозиция (AUC) карипразина, достигнутая при применении максимальной дозы, не приводящей к развитию явных нежелательных эффектов (NOAEL) со стороны органов зрения, в 4,2 раза превышала клиническую AUC при максимальной рекомендованной дозе для человека (МРДЛ) 6 мг в сутки. Увеличение частоты дегенерации/атрофии сетчатки наблюдалось у альбиносных крыс в 2-летнем исследовании на фоне клинически значимой экспозиции препарата.
Фосфолипидоз наблюдался в легких крыс, собак и мышей (с воспалением или без него) и в коре надпочечников собак на фоне клинически значимых экспозиций препарата. Воспаление легких наблюдалось у собак, получавших карипразин в течение 1 года, при этом NOAEL и соответствующие показатели AUC превышали таковые при применении МРДЛ в 2,7 (самцы) и 1,7 (самки) раза. В конце 2-месячного периода без приема препарата при экспозиции, которая в 4,2 раза превышает клиническую экспозицию при МРДЛ, воспаление не наблюдалось; однако воспаление сохранялось при более высоких дозах.
Гипертрофия коры надпочечников наблюдалась при концентрации препарата, которая в 4,1 раза превышает таковую при применении МРДЛ, у крыс (только у самок) и при клинически значимых общих концентрациях карипразина в плазме у мышей. У собак наблюдалась обратимая гипертрофия/гиперплазия и вакуолизация/везикуляция коры надпочечников, NOAEL в 4,2 раза превышала таковую при МРДЛ.
У самок крыс отмечалось снижение фертильности и индекса оплодотворения при клинически значимых экспозициях, пересчитанных на мг/м2 площади поверхности тела. Влияния на фертильность самцов при экспозициях, превышающих клиническую экспозицию при МРДЛ в 4,3 раза, не наблюдалось.
Введение карипразина крысам в период органогенеза вызывало пороки развития, снижение выживаемости потомства и задержку развития при экспозициях препарата, меньших, чем экспозиция у человека при МРДЛ 6 мг в сутки. У кроликов карипразин оказывал токсическое действие на материнский организм, но не представлял опасности для плода при экспозициях, в 5,8 раза превышающих клиническую экспозицию при МРДЛ.
Клинически значимые экспозиции карипразина, вводимого беременным самкам крыс в период органогенеза, на протяжении всей беременности и периода грудного вскармливания, снижали постнатальную выживаемость, массу тела при рождении и массу тела после отлучения от груди потомства первого поколения. Кроме того, при отсутствии токсического действия на материнский организм наблюдалась бледность, снижение температуры тела и задержка развития у плода (недоразвитие почечных сосочков и снижение слухового рефлекса у самцов). Фертильность потомства первого поколения не изменилась, однако у крыс второго поколения отмечались аналогичные клинические признаки и снижение массы тела.
Карипразин и его метаболиты проникали в молоко крыс в период грудного вскармливания.
Клинические характеристики.
Показания.
Для лечения шизофрении у взрослых пациентов.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Совместное применение с сильным ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Совместное применение с сильным или умеренным индуктором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Потенциальное влияние других препаратов на карипразин
Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов — дезметилкарипразина (DCAR) и дидезметилкарипразина (DDCAR) — преимущественно опосредуется CYP3A4, с минимальным участием CYP2D6.
Ингибиторы CYP3A4
Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, вызывает повышение концентрации общего карипразина (карепразина и его активных метаболитов) в плазме в 2 раза при кратковременном (4 дня) совместном применении, если учитывать как несвязанные, так и связанные компоненты.
Из-за длительного периода полувыведения активных компонентов карипразина можно ожидать дальнейшего повышения концентрации общего карипразина в плазме при более продолжительном комбинированном применении. Поэтому комбинированное применение карипразина со сильными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телициклином, вориконазол) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Эритромицин (500 мг дважды в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, вызывал в среднем 1,4-кратное (диапазон 1,03–2,32 раза) увеличение экспозиции общего карипразина в плазме крови после 3 недель одновременного применения. Таким образом, в период одновременного применения карипразина с умеренным ингибитором CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом) рекомендуется контролировать индивидуальную реакцию и переносимость, а при необходимости — дозу карипразина следует (временно) уменьшить с учетом потенциального увеличения экспозиции. Из-за длительного периода полувыведения карипразина и его активных метаболитов начало, прекращение лечения умеренным ингибитором CYP3A4 или изменение дозы не полностью отразятся на уровнях препарата в плазме крови в течение первых нескольких недель. В течение нескольких недель после начала или прекращения совместного приема препаратов или после каждого изменения дозы карипразина следует контролировать пациентов на наличие побочных реакций и ответ на лечение.
Следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Индукторы CYP3A4
Совместное применение карипразина со сильными или умеренными индукторами CYP3A4 может привести к значительному снижению воздействия общего карипразина, поэтому комбинированное применение карипразина со сильными или умеренными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы CYP2D6
Пути метаболизма, опосредованные CYP2D6, играют незначительную роль в метаболизме карипразина; основной путь — через CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на метаболизм карипразина.
Потенциальное влияние карипразина на другие препараты
Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)
Карипразин является ингибитором P-gp in vitro при теоретически максимальной кишечной концентрации. Клинические последствия этого эффекта еще полностью не изучены, однако при применении субстратов P-gp с узким терапевтическим индексом, таких как дабигатран и дигоксин, может потребоваться усиленный мониторинг и коррекция дозы.
Гормональные контрацептивы
В исследовании лекарственного взаимодействия 28-дневное лечение карипразином в дозе 6 мг в сутки не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).
Фармакодинамические взаимодействия
С учетом первичного влияния на центральную нервную систему препарат Реагила следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.
Особенности применения.
Суицидальные мысли и поведение
Суицидальность (суицидальные мысли, попытки самоубийства и самоубийства) является характерным явлением при психических заболеваниях и в целом наблюдается сразу после начала или изменения антипсихотической терапии. Лечение антипсихотиками должно сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами из группы высокого риска.
Акастизия, возбуждение
Акастизия и возбуждение — это побочные эффекты антипсихотиков, возникающие достаточно часто. Акастизия — это двигательное расстройство, характеризующееся ощущением внутреннего беспокойства и непреодолимой потребностью постоянно находиться в движении, а также такими действиями, как раскачивание при стоянии или сидении, поднятие ноги, как при маршировке на месте, перекрещивание и разгибание ног при сидении. Поскольку карипразин может вызывать акастизию и возбуждение, его следует применять с осторожностью у пациентов, склонных к акастизии или уже проявляющих её симптомы. Акастизия развивается на ранних этапах лечения. Поэтому важно проводить тщательный мониторинг на начальном этапе терапии. Профилактика включает медленное увеличение дозы; терапевтические меры включают незначительное снижение дозы карипразина или применение препаратов для лечения экстрапирамидных симптомов. Доза может корректироваться в зависимости от индивидуальной переносимости и ответа организма (см. раздел «Побочные реакции»).
Поздняя дискинезия
Поздняя дискинезия — это синдром, проявляющийся ритмичными непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или лица, и может развиваться у пациентов, получающих антипсихотики. Если у пациента, получающего карипразин, появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть необходимость прекращения применения этого препарата.
Болезнь Паркинсона
Если антипсихотические средства назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, возможно обострение основного заболевания и ухудшение течения болезни Паркинсона. Поэтому при назначении карипразина пациентам с болезнью Паркинсона врачи должны оценивать соотношение пользы и риска.
Симптомы со стороны глаз/ катаракта
В доклинических исследованиях карипразина у собак отмечалось помутнение хрусталика/катаракта (см. разделы «Побочные реакции» и «Данные доклинических исследований безопасности»). Причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой, наблюдавшимися в ходе исследований у людей, и применением карипразина не установлена. Однако пациентам, у которых могут развиться симптомы, потенциально связанные с катарактой, следует рекомендовать пройти офтальмологическое обследование, после чего необходимо повторно оценить вопрос о продолжении лечения.
Злокачественный нейролептический синдром
Потенциально летальный комплекс симптомов, известный как злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), может наблюдаться при лечении антипсихотиками. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке, изменённое психическое состояние и признаки нарушения вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, потливость и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на ЗНС, или появляется высокая температура неизвестного происхождения без дополнительных клинических проявлений ЗНС, применение карипразина следует немедленно прекратить.
Судороги и конвульсии
Карипразин следует с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых имеются судороги или патологические состояния, потенциально снижающие порог судорожной готовности.
Пациенты пожилого возраста с деменцией
Эффективность карипразина у пожилых пациентов с деменцией не изучалась, поэтому препарат не рекомендуется применять этим пациентам из-за повышенного риска общей летальности.
Риск развития нарушений мозгового кровообращения (НМК)
В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у группы пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные антипсихотики, было отмечено, что риск развития НМК увеличивается примерно в три раза. Механизм повышения риска неизвестен. Повышенный риск НМК нельзя исключать при применении других антипсихотиков или для других групп пациентов. Карипразин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Изменения артериального давления
Карипразин может вызывать как ортостатическую гипотензию, так и гипертензию (см. раздел «Побочные реакции»). Карипразин следует с осторожностью применять пациентам, в анамнезе которых имеются заболевания сердечно-сосудистой системы и которые склонны к изменениям артериального давления. Необходимо контролировать артериальное давление.
Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ)
У пациентов, принимающих антипсихотики, может развиваться удлинение интервала QT.
В клиническом исследовании, проведённом для оценки удлинения интервала QT, при приёме карипразина не было отмечено удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приёме карипразина (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому карипразин следует с осторожностью применять пациентам, в анамнезе которых имеются сердечно-сосудистые заболевания или удлинение интервала QT в семейном анамнезе, а также пациентам, получающим препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Фармакодинамика»).
Венозная тромбоэмболия (ВТЕ)
Сообщалось о случаях развития ВТЕ при применении антипсихотических средств. Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотики, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска ВТЕ следует выявлять до и во время лечения карипразином, а также проводить их профилактику.
Гипергликемия и сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейный анамнез диабета), начинающих лечение атипичными антипсихотиками, следует контролировать уровни глюкозы в сыворотке. В ходе клинических исследований карипразина сообщалось о побочных реакциях, связанных с уровнями глюкозы (см. раздел «Фармакодинамика»).
Изменения массы тела
При приёме карипразина наблюдалось значительное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела (см. раздел «Побочные реакции»).
Одновременное лечение умеренными ингибиторами CYP3A4
Одновременное применение карипразина с умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению общей экспозиции карипразина. Рекомендуется мониторинг индивидуальной реакции и переносимости, и при необходимости дозу карипразина следует (временно) уменьшить с учётом потенциального увеличения экспозиции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вспомогательные вещества
Реагила, капсулы твёрдые по 3 мг, 4,5 мг и 6 мг, содержит краситель специальный красный АС (Е 129), который может вызывать аллергические реакции.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/ женщины, использующие контрацепцию
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время приёма препарата Реагила. Пациентки репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и по крайней мере в течение 10 недель после приёма последней дозы препарата Реагила.
Беременность
Данные о применении карипразина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).
Применение препарата Реагила не рекомендуется во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. После прекращения лечения карипразином из-за медленного выведения активных компонентов методы контрацепции следует применять по крайней мере в течение 10 недель.
Новорождённые, подвергшиеся воздействию антипсихотиков (включая карипразин) во время третьего триместра беременности, находятся в группе риска развития таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут быть различной степени тяжести и продолжительности. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушениях приёма пищи. Эти осложнения различались по тяжести; в то время как в некоторых случаях симптомы исчезали самостоятельно, в других случаях новорождённые нуждались в лечении в отделении интенсивной терапии и длительной госпитализации. Поэтому за новорождёнными необходимо тщательно наблюдать.
Кормление грудью
На данный момент неизвестно, выделяется ли карипразин и его основные метаболиты с молоком человека. Карипразин и его метаболиты выделяются с молоком крыс во время лактации (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Нельзя исключить влияние на новорождённых/младенцев. Во время лечения карипразином необходимо прекратить кормление грудью.
Фертильность
Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности и показателей оплодотворения у самок (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при работе с опасными механизмами, включая автотранспорт, до тех пор, пока они не будут полностью уверены, что препарат Реагила не оказывает на них негативного влияния.
Способ применения и дозы.
Дозировка
Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. При необходимости дозу можно постепенно повышать по 1,5 мг до максимальной дозы 6 мг/сут. Поддерживают наименьшую эффективную дозу в соответствии с клинической оценкой врача. Из-за длительного периода полувыведения карипразина и его активных метаболитов изменения в дозировке не будут полностью отражаться в плазме в течение нескольких недель. За пациентом необходимо наблюдать на предмет появления побочных реакций и ответа на лечение в течение нескольких недель после начала приёма карипразина и после каждой смены дозировки (см. раздел «Фармакокинетика»).
Переход с других антипсихотиков на карипразин
При переходе с других антипсихотиков на карипразин следует учитывать постепенное перекрёстное титрование с постепенным прекращением предыдущей терапии в процессе начала приёма карипразина.
Переход с карипразина на другой антипсихотик
При переходе с карипразина на другой антипсихотик постепенного перекрёстного титрования не требуется, поэтому приём нового антипсихотика можно начинать с его минимальной дозы в процессе прекращения применения карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме снизится на 50 % примерно в течение 1 недели (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пропуск приёма таблеток
При пропуске приёма таблетки пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку. Однако если до следующего приёма уже почти осталось время, пропущенную таблетку принимать не следует, а нужно принять следующую дозу по обычному графику. Не рекомендуется принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы.
Особые группы пациентов
Нарушения функции почек
Пациенты с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (СКФ) ≥ 30 мл/мин и < 89 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы. Безопасность и эффективность применения карипразина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) не изучались. Приём карипразина пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушения функции печени
Пациенты с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (5–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) не нуждаются в коррекции дозы. Безопасность и эффективность применения карипразина у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (10–15 баллов по шкале Чайлда — Пью) не изучались. Приём карипразина пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пожилые пациенты
Доступных данных по лечению карипразином пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) недостаточно для выявления различий их ответа на лечение по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Подбор дозы для пожилых пациентов должен быть более осторожным.
Способ применения
Лекарственное средство Реагила принимать перорально 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от приёма пищи.
При применении карипразина следует избегать употребления алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения карипразина у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.
Передозировка.
Симптомы
Сообщалось о случае случайной острой передозировки (48 мг/сут) у одного пациента. У этого пациента наблюдались ортостаз и седативный эффект. Состояние пациента полностью восстановилось в тот же день.
Лечение при передозировке
Лечение при передозировке должно быть поддерживающим, включая поддержание проходимости дыхательных путей, насыщение кислородом и вентиляцию, а также симптоматическую терапию. Немедленно следует начать наблюдение за сердечно-сосудистой системой, включая электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. При возникновении тяжёлых экстрапирамидных симптомов следует применять антихолинергические препараты. Поскольку карипразин сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным для лечения передозировки. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до тех пор, пока состояние пациента не восстановится.
Карипразин не имеет специфического антидота.
Побочные реакции.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении карипразина в диапазоне доз (1,5–6 мг), были акатизия (19 %) и паркинсонизм (17,5 %). Большинство реакций имели легкую или среднюю степень тяжести.
Табличный перечень побочных реакций
Побочные лекарственные реакции (ПЛР) на основании объединенных данных исследований лечения шизофрении карипразином представлены по системам органов и с использованием соответствующего термина в таблице 3.
Побочные реакции распределены по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке снижения их серьезности.
Таблица 3. Побочные реакции, возникающие у пациентов с шизофренией
| Системы органов по MedDRA |
Очень частые (≥ 1/10) |
Частые (от ≥ 1/100 до < 1/10) |
Нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100) |
Единичные (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000) |
Частота неизвестна |
| Кровь и лимфатическая система |
Анемия Эозинофилия |
Нейтропения |
|||
| Иммунная система |
Повышенная чувствительность |
||||
| Эндокринная система |
Снижение уровня тиреотропного гормона в крови |
Гипотиреоз |
|||
| Обмен веществ и питание |
Дислипидемия Увеличение массы тела Снижение аппетита Повышение аппетита |
Аномальный уровень натрия в крови Сахарный диабет Повышенный уровень глюкозы в крови |
|||
| Психика |
Нарушения сна1 Тревожность |
Суицидальное поведение Делирий Депрессия Сниженное либидо Повышенное либидо Эректильная дисфункция |
|||
| Нервная система |
Акитазия2 Паркинсонизм3 |
Седативный эффект Головокружение Дистония4 Другие экстрапирамидные и двигательные расстройства5 |
Поздняя дискинезия Дискинезия6 Дизестезия Заторможенность |
Судороги/ Конвульсии Амнезия Афазия |
Злокачественный нейролептический синдром |
| Органы зрения |
Расплывчатость зрения |
Повышенное внутриглазное давление Нарушение аккомодации Снижение остроты зрения Раздражение глаза |
Катаракта Фотофобия |
||
| Органы слуха и равновесия |
Вертиго |
||||
| Сердце |
Тахиаритмия |
Нарушение сердечной проводимости Брадиаритмия Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Патологический зубец Т на электрокардиограмме |
|||
| Сосуды |
Артериальная гипертензия |
Артериальная гипотензия |
|||
| Органы дыхания, грудной клетки и средостения |
Икота |
||||
| Желудочно-кишечный тракт |
Рвота Тошнота Запор |
Гастроэзофагеальный рефлюксный синдром |
Дисфагия |
||
| Печень и желчевыводящие пути |
Повышенный уровень печеночных ферментов |
Повышенный уровень билирубина в крови |
Токсический гепатит |
||
| Кожа и подкожные ткани |
Зуд Сыпь |
||||
| Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань |
Повышенный уровень креатининфосфокиназы в крови |
Рабдомиолиз |
|||
| Почки и мочевыводящие пути |
Дизурия Поллакиурия |
||||
| Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния |
Неонатальный абстинентный синдром (см. раздел «Применение в период беременности или лактации») |
||||
| Общие нарушения |
Утомление |
Жажда |
1 Нарушения сна: бессонница, аномальные сновидения, кошмары, нарушения циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, пробуждение ночью, ночные страхи, нарушения сна, сомнамбулизм, нарушение пробуждения.
2 Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, возбуждение.
3 Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, симптом «зубчатого колеса», экстрапирамидные нарушения, нарушение походки, гипокинезия, скованность в суставах, тремор, маскоподобное лицо, мышечная ригидность, скелетно-мышечная скованность, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.
4 Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.
5 Другие экстрапирамидные и двигательные нарушения: нарушение равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, нарушение походки, аномальный надбровный рефлекс, гипорефлексия, нарушения движений, синдром беспокойных ног, гиперсаливация, нарушения движений языка.
6 Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, гримасы, спазм взгляда, протрузия языка.
Описание некоторых побочных реакций
Помутнение хрусталика/катаракта
Развитие катаракты наблюдалось при доклинических исследованиях карипразина (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Поэтому за формированием катаракты наблюдали с помощью осмотра щелевой лампой, а пациенты с уже существующей катарактой были исключены из исследования. В ходе клинических исследований действия карипразина у пациентов с шизофренией сообщалось о нескольких случаях катаракты, характеризующейся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0,4 %). Некоторые из этих пациентов имели факторы риска. Наиболее часто сообщалось о таком побочном эффекте со стороны органов зрения, как нечеткость зрения (плацебо: 1/683, 0,1 %; карипразин: 22/2048, 1,1 %).
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
В краткосрочных исследованиях частота возникновения ЭПС составляла 27 %, 11,5 %, 30,7 % и 15,1 % у пациентов, получавших соответственно карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол. Акатизия наблюдалась у 13,6 %, 5,1 %, 9,3 % и 9,9 % пациентов, получавших соответственно карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол. Паркинсонизм наблюдался у 13,6 %, 5,7 %, 22,1 % и 5,3 % пациентов, получавших соответственно карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол. Дистония наблюдалась у 1,8 %, 0,2 %, 3,6 % и 0,7 % пациентов, получавших соответственно карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол.
В плацебо-контролируемой части исследования длительной поддержки эффекта частота ЭПС составляла 13,7 % в группе, принимавшей карипразин, по сравнению с 3,0 % в группе, получавшей плацебо. Акатизия наблюдалась у 3,9 % пациентов, получавших карипразин, против 2,0 % в группе, принимавшей плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 7,8 % и 1,0 % в группах, принимавших соответственно карипразин и плацебо.
В исследовании по негативным симптомам о ЭПС сообщалось у 14,3 % в группе, принимавшей карипразин, и у 11,7 % в группе, получавшей рисперидон. Акатизия наблюдалась у 10,0 % пациентов, получавших карипразин, и у 5,2 % в группе, принимавшей рисперидон. Паркинсонизм наблюдался у 5,2 % и 7,4 % в группах, принимавших соответственно карипразин и рисперидон. Большинство случаев ЭПС имели лёгкую или среднюю степень тяжести и контролировались обычными лекарственными средствами для лечения ЭПС. Уровень прекращения лечения из-за случаев ЭПС, связанных с ПЛР, был низким.
Венозная тромбоэмболия (ВТЕ)
Случаи ВТЕ, включая лёгочную эмболию и тромбоз глубоких вен, наблюдались при приёме антипсихотиков. Частота неизвестна.
Повышенный уровень печеночных трансаминаз
При лечении антипсихотиками часто наблюдается повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)). В клинических исследованиях карипразина повышение уровня АЛТ, АСТ возникало у 2,2 %, 1,6 % и 0,4 % пациентов, получавших соответственно карипразин, рисперидон и плацебо. Ни у одного из пациентов, получавших карипразин, не было поражений печени.
Изменения массы тела пациентов
В краткосрочных исследованиях отмечалось несколько большее, чем в среднем, увеличение массы тела пациентов в группе, получавшей карипразин, по сравнению с группой, принимавшей плацебо: 1 кг и 0,3 кг соответственно. В долгосрочных исследованиях поддержания эффекта не наблюдалось клинически значимой разницы в изменении массы тела от исходного уровня до конца лечения (1,1 кг при применении карипразина и 0,9 кг — плацебо). На открытой стадии исследования в течение 20 недель лечения карипразином у 9,0 % пациентов развилось потенциально клинически значимое (ПКЗ) увеличение массы тела (определяемое как увеличение на ≥ 7 %), а на двойной слепой стадии через 20 недель после открытого лечения карипразином ПКЗ увеличение массы тела имели 9,8 % пациентов, продолжавших лечение карипразином, против 7,1 % пациентов, которые были рандомизированы для приёма плацебо. В исследовании негативных симптомов среднее изменение массы тела составляло –0,3 кг в группе приёма карипразина и +0,6 кг в группе приёма рисперидона, а ПКЗ увеличение массы тела наблюдалось у 6 % пациентов из группы, принимавшей карипразин, и у 7,4 % пациентов, получавших рисперидон.
Удлинение интервала QT
В клиническом исследовании для оценки удлинения интервала QT при приёме карипразина не было отмечено никакого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В других клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приёме карипразина. В течение длительного открытого периода лечения у 3 пациентов (0,4 %) наблюдался интервал QT, скорректированный по формуле Базетта, > 500 мс, и у одного из них был интервал QT с коррекцией по Фридеричиа > 500 мс. Удлинение на > 60 мс интервала QT, скорректированного по формуле Базетта, от исходного уровня наблюдалось у 7 пациентов (1 %), а с коррекцией по Фридеричиа — у 2 пациентов (0,3 %). В долгосрочном исследовании для поддержания эффекта в течение открытой стадии удлинение интервала QT, скорректированного по формуле Базетта, на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 12 пациентов (1,6 %), а с коррекцией по Фридеричиа — у 4 пациентов (0,5 %). В течение двойной слепой фазы лечения удлинение интервала QT, скорректированного по формуле Базетта, на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 3 пациентов (3,1 %), получавших карипразин, и у 2 пациентов (2 %), принимавших плацебо.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности.
5 лет.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.
Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 1,5 мг или по 3 мг: по 7 капсул в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной упаковке.
По 4,5 мг или по 6 мг: по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной упаковке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
H-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.