Раннова

Украина
Торговое название Раннова
Форма выпуска таблетки, пролонгированного действия
Действующее вещество / Дозировка
ранолазин · 500 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
C01EB18
Регистрационный номер UA/20744/01/01
Производитель Адамед Фарма АО (производство нерасфасованного продукта, первичная и вторичная упаковка, контроль серии, выпуск серий)

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РАННОВА (RANNOVA)

Состав:

действующее вещество: ранолазин;

1 таблетка пролонгированного действия содержит ранолазина 500 мг или 750 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 101, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), натрия гидроксид, гипромеллоза Е50, магния стеарат;

состав пленочного покрытия AquaPolish P белый 014.58С: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 8000, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

  • таблетки по 500 мг: удлиненные, белого или почти белого цвета двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской «500» с одной стороны;
  • таблетки по 750 мг: удлиненные, белого или почти белого цвета двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской «750» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Другие кардиологические средства. Ранолазин.

Код АТХ С01Е В18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Механизм действия ранолазина в значительной степени остаётся неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путём подавления позднего натриевого тока в кардиомиоциты. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счёт снижения позднего натриевого тока уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, уменьшает диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства подавления позднего натриевого тока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, выявленным во время открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлинённого интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых имеется мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения сосудов.

Фармакодинамическое действие.

Влияние на гемодинамику.

Проведённые клинические исследования показали, что у пациентов, принимавших ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными препаратами, наблюдалось минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (< 2 удара/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ).

У пациентов, принимавших ранолазин, наблюдалось удлинение интервала QTс, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (примерно на 6 мс при применении в дозе 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на параметры ЭКГ является результатом подавления быстрого ректификационного калиевого тока, удлиняющего потенциал действия желудочков, а также подавления позднего натриевого тока, укорачивающего потенциал действия желудочков. Популяционный анализ объединённых данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTс относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридеричи) после применения дозы 500 и 750 мг дважды в сутки составляли 1,9 и 4,9 мс соответственно. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.

По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности от всех причин (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоте возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 % против 3,1 %).

В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение ранолазином в рамках семидневного холтеровского мониторирования, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с группой плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %).

Клиническая эффективность и безопасность.

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность ранолазина при его применении как монотерапии при хронической стенокардии, а также при недостаточном клиническом ответе на терапию другими препаратами, предназначенными для лечения стенокардии.

В ходе ключевого исследования CARISA ранолазин добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23 % женщин) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 недель ранолазин по 750 мг дважды в сутки, по 1000 мг дважды в сутки или плацебо. Ранолазин показал эффективность, превышающую эффективность плацебо, в отношении увеличения времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах в качестве дополнительной терапии. Однако не было отмечено различий в продолжительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (на 24 секунды по сравнению с плацебо; p ≤ 0,03).

При применении ранолазина значительно снизилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развилась, и не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращения применения препарата. Улучшение по продолжительности переносимых нагрузок у женщин составило около 33 % от показателя, наблюдавшегося у мужчин, при применении дозы 1000 мг дважды в сутки. Однако как у мужчин, так и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и применения нитроглицерина. С учётом зависимости побочных эффектов от дозы и схожей эффективности при назначении доз 750 и 1000 мг дважды в сутки рекомендованная максимальная доза составляет 750 мг дважды в сутки.

В ходе второго исследования ERICA ранолазин был добавлен к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие ранолазин в начальной дозе 500 мг дважды в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем — в дозе 1000 мг дважды в сутки или плацебо в течение 6 недель дополнительно к одновременной терапии амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении ранолазина было достигнуто достоверное снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина снизилось примерно на 1 единицу в неделю.

В исследовании MARISA — основном исследовании, посвящённом определению оптимальной дозы, — ранолазин применяли как монотерапию. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие ранолазин в дозе 500 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки, 1500 мг дважды в сутки и плацебо: каждый из препаратов в течение 1 недели по перекрёстной схеме. Ранолазин продемонстрировал достоверное преимущество по сравнению с плацебо в отношении увеличения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза–эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трёх дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг дважды в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг дважды в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приёма дозы 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг дважды в сутки была исключена из дальнейшего исследования.

По результатам крупного исследования с жёсткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности от всех причин (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоте возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, препараты для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, принимавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал достоверное влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р < 0,001), по сравнению с плацебо.

В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения препарата для этой группы пациентов сделать невозможно.

В фазе III двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была повышена до 1000 мг дважды в сутки. В первичной составной конечной точке (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, без реваскуляризации) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2 %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), соотношение рисков 0,95, 95 % ДИ 0,82–1,10, p = 0,48. Риск смертности от всех причин, летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации вследствие сердечной недостаточности был схожим во всех группах; однако серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно); кроме этого, наблюдался значительный рост смертности от всех причин у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

Фармакокинетика.

После перорального применения ранолазина максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови, как правило, наблюдается через 2–6 часов. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 суток.

Всасывание.

Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50 % с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие ранолазина усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Сmax составляла в среднем приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения препарата по 500 мг дважды в сутки. Приём пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение.

Приблизительно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином и слабо — с альбумином. Средний объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет приблизительно 180 л.

Выведение.

Ранолазин выводится главным образом метаболическим путём. Менее 5 % дозы выделяется с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [14C] ранолазина у здоровых добровольцев 73 % радиоактивности определялось в моче и 25 % — в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при её повышении. Период полувыведения составляет приблизительно 2–3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет приблизительно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции.

Биотрансформация.

Ранолазин подвергается быстрому и масштабному метаболизму. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг [14C]-ранолазина приблизительно 13 % радиоактивности обнаруживалось в плазме крови.

Большое количество метаболитов было выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются наиболее важными. Исследования, проведённые in vitro с использованием микросом печени человека, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составила 25 %.

Особые группы пациентов.

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых лиц.

Влияние пола.

Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста.

Только возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина вследствие возрастного снижения функции почек.

Масса тела.

У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина приблизительно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

ХСН классов NYHA III–IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность.

Проведённые исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у обследуемых лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3–1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетику ранолазина оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести. Данные о применении ранолазина пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких пациентов было более выражено увеличение интервала QT.

Дети.

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (< 18 лет) не изучались.

Доклинические данные по безопасности.

Побочные реакции при применении ранолазина, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но выявленные у животных при концентрациях, подобных тем, что в клинических исследованиях, были следующими: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, приблизительно в 3 раза превышающей таковую при рекомендованной максимальной клинической дозе.

Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не отмечено никакого влияния на ось гипоталамус–гипофиз–надпочечники.

В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сут (150 мг/м²/сут) у мышей и 150 мг/кг/сут (900 мг/м²/сут) у крыс не наблюдалось никакого достоверного повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимально рекомендованной дозы для человека, равной 2 г/м², и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.

У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, вызывавшее повышение показателя AUC соответственно в 3,6 и 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.

Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме крови самки, подобном ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у самки, в 2 раза превышающем ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки в 7,5 раз превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось снижение массы плода и ослабление процесса оссификации. Когда экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальной летальности потомства не было зафиксировано, тогда как при трёхкратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная летальность и одновременно было доказано проникновение ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорождённого потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных тем, что у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение стабильной стенокардии.

Противопоказания.

  • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата, указанным в разделе «Состав».
  • Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
  • Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени тяжести (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
  • Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин.

Ингибиторы CYP3A4 или P-gp.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. При повышении его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например, тошнота, головокружение). При лечении ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также сильным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180–360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Пациентам, которые принимают дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательное и осторожное подбор дозы препарата РАННОВА. Возможно, потребуется снижение дозы препарата РАННОВА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Пациентам, которые принимают ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы препарата РАННОВА. Возможно, потребуется снижение дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индукторы CYP3A4.

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесные концентрации ранолазина примерно на 95 %. Не следует начинать лечение препаратом РАННОВА во время применения индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2D6.

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Сильный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг один раз в сутки повышает средние равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг дважды в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг дважды в сутки одновременное применение сильного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62 %.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства.

Ранолазин является ингибитором P-gp со средней и высокой активностью и слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Также может увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.

При назначении препарата РАННОВА может потребоваться коррекция дозы некоторых особенно чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку РАННОВА может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг дважды в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона, флекаинида; в меньшей степени — трициклических антидепрессантов и нейролептиков), в результате чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

Потенциал в отношении подавления CYP2B6 не оценивался. При применении РАННОВА одновременно с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин.

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с ранолазином, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата РАННОВА.

Симвастатин.

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг дважды в сутки повышает концентрацию в плазме крови лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. У пациентов, принимающих препарат РАННОВА в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Аторвастатин.

Прием ранолазина по 1000 мг дважды в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг один раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35 %. При приеме препарата РАННОВА может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.

При приеме лекарственного средства РАННОВА может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус.

Применение ранолазина у пациентов, получавших такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению его концентраций в плазме крови. При назначении препарата РАННОВА пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендуется при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые транспортером органических катионов-2 (OCT2). При применении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг дважды в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг дважды в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут изменяться аналогичным образом.

Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина пациентам, у которых возможно усиление его действия, при следующих состояниях:

  • одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
  • одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
  • печеночная недостаточность легкой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»);
  • почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);
  • пожилые пациенты (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);
  • пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»);
  • ХСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

У пациентов, имеющих несколько вышеуказанных факторов, возможно дополнительное усиление действия. Возможны побочные реакции, зависящие от дозы. При применении лекарственного средства РАННОВА у пациентов с сочетанием нескольких вышеуказанных факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует уменьшить или прекратить лечение.

Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящего к увеличению частоты побочных реакций у вышеуказанных групп, повышается у пациентов со сниженной активностью CYP2D6 (пациенты со сниженным метаболизмом) по сравнению с больными с высокой активностью CYP2D6 (пациенты с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для пациентов со сниженным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Пациентам, у которых определен (например, с помощью генотипирования) или известен ускоренный статус метаболизма CYP2D6, РАННОВА можно применять с осторожностью в случае наличия у пациента комбинации нескольких вышеуказанных факторов риска.

Удлинение интервала QT.

Блокирование IKr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных во время исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации лекарственного средства в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно соответствует увеличению от 2 до 7 мс в диапазоне показателей концентрации ранолазина в плазме крови при назначении его в дозе от 500 до 1000 мг дважды в сутки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство РАННОВА не следует применять пациентам, которые получают лечение индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фениотин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

Почечная функция снижается с возрастом, и поэтому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Натрий.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении ранолазина у беременных ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство РАННОВА не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин проникает в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Лекарственное средство РАННОВА не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили вредного влияния лекарственного средства на фертильность (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния ранолазина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. РАННОВА может вызывать головокружение, нечеткость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может негативно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства РАННОВА составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели при необходимости доза может быть увеличена до 750 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая максимальная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у пациента наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например, головокружение, тошнота, рвота), дозу лекарственного средства РАННОВА можно снизить (титрование). Лечение следует прекратить, если побочные реакции не исчезают после снижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp.

Пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин), рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). РАННОВА противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). РАННОВА противопоказана пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). У пожилых пациентов действие ранолазина может усиливаться из-за возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Низкая масса тела.

Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

Подбор дозы должен проводиться с осторожностью у пациентов с ХСН умеренной или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения.

ТАБЛЕТКИ РАННОВА с пролонгированным высвобождением следует глотать целиком, не измельчая, не разламывая и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Применение лекарственного средства РАННОВА детям (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

При изучении переносимости повышенных доз ранолазина, применяемого перорально пациентам с стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, помимо этих побочных явлений, отмечались диплопия, сонливость и потеря сознания. При передозировке необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентом; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку около 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, полное выведение при гемодиализе маловероятно.

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях преднамеренной передозировки ранолазином, применяемым отдельно или в комбинации с другими препаратами, которые имели летальный исход.

Побочные реакции.

Побочные реакции у пациентов, получающих ранолазин, как правило, имеют легкую или умеренную степень выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях получены в рамках клинических исследований фазы III, в которые было включено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию ранолазином.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, по системам органов, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нечасто: тревожность, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, нарушение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Частота неизвестна: миоклония.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения, нарушения зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: приливы, гипотензия.

Редко: периферическое похолодание, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпистаксис).

Редко: ощущение сдавливания в горле.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запоры, рвота, тошнота.

Нечасто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в желудке.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения.

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение скорректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных явлений в целом схож с профилем, полученным в ходе исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось о возникновении острой почечной недостаточности с частотой менее 1 % у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценка пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердила, что эти состояния не были связаны с клинически значимым увеличением частоты возникновения побочных явлений.

Повышение частоты возникновения побочных явлений наблюдалось у пациентов, принимавших ранолазин в ходе исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина два раза в сутки или плацебо в течение 70 недель. В ходе этого исследования чаще сообщали о застойной сердечной недостаточности в группе, принимавшей ранолазин (2,2 % по сравнению с 1,0 % в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки возникали чаще у пациентов, принимавших 1000 мг ранолазина дважды в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,0 % по сравнению с 0,2 % соответственно); однако частота возникновения инсульта не отличалась в этих терапевтических группах (1,7 % в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5 % в группе плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.

В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожи с теми, что наблюдались в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (< 75 лет) при применении ранолазина (плацебо-скорректированная частота) чаще возникали такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %).

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении лекарственного средства чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %).

Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечавшихся у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с аналогичными реакциями у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у пациентов с низкой массой тела плацебо-скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %).

Лабораторные показатели.

У здоровых добровольцев и у пациентов, принимавших ранолазин, отмечалось незначительное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови, не имеющее клинической значимости. Это явление не было связано с развитием почечной недостаточности. Исследования функции почек у здоровых добровольцев показали снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соответствует ингибированию канальцевой секреции креатинина в почках.

Сообщения о возможных побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СТАДА Арцнаймиттель АГ/STADA Arzneimittel AG;

Адамед Фарма С.А./Adamed Pharma S.A.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад Фильбель, Германия/Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany;

ул. Маршалка Йозефа Пилсудского 5, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Poland.